卡托普利对扩张型心肌病降钙素基因相关肽及淋巴细胞钙离子的影响
作者：李浪 朱树雄 王慧敏 李醒三 陶新智 尹瑞兴 朱立光
单位：李浪(广东省心血管研究所博士研究生 广州，510100)；朱树雄 王慧敏 李醒三 陶新智 尹瑞兴 (广西医科大学心血管研究所 南宁，530021)
关键词：心肌病，充血性；卡托普利；钙离子；降钙素基因相关肽
临床心血管病杂志000513 摘要 目的：探讨卡托普利对扩张型心肌病(DCM)患者血浆降钙素基因相关肽(CGRP)及淋巴细胞Ca2+的影响。方法：采用放射免疫法和原子吸收光谱法分别测定卡托普利治疗DCM患者前后的血浆CGRP水平及淋巴细胞Ca2+浓度。结果：DCM患者血浆CGRP水平及淋巴细胞Ca2+浓度明显高于对照组(均P<0.001)，淋巴细胞Ca2+浓度与射血分数呈负相关(r=-0.51，P<0.05)，与血浆CGRP水平呈正相关(r=0.58，P<0.001)，卡托普利组治疗后血浆CGRP水平及淋巴细胞Ca2+浓度明显降低，与治疗前比较，均P<0.001；而常规治疗组治疗前后心功能、血浆CGRP水平及淋巴细胞Ca2+浓度无明显变化。结论：心肌细胞Ca2+超负荷是DCM心功能损害的重要原因，抑制心肌细胞Ca2+超负荷可能是卡托普利治疗DCM重要机制之一。
, http://www.100md.com
Effect of captopril on the plasma calcitonin gene-related peptide and intralymphocytic calcium in patients with dilated cardiomyopathy
LI Lang ZHU Shu-xiong WANG Hui-min LI Xing-san
TAO Xin-zhi YIN Rui-xing ZHU Li-guang
(Institute of Cardiovascular Disease,Guangxi Medical University,Nanning 530021)
Abstract Objective：To study the effect of captopril on the plasma calcitonin gene-related peptide (CGRP) and intralymphocytic calcium in patients with dilated cardiomyopathy (DCM).Method：The plasma CGRP and intralymphocytic calcium were measured in 30 DCM patients and 30 controls.Result：The plasma CGRP and intralymphocytic calcium levels in DCM patients were significantly higher than that in normal subjects.The level of intralymphocytic calcium was negatively related with left ventricular ejection fraction (r=-0.51,P<0.05) and postively related with the plasma CGRP (r=0.58,P<0.001).The levels of plasma CGRP and intralymphocytic calcium of DCM patients were significantly decreased after captopril treatment,but the above parameters were not changed in placebo group.Conclusion：These results suggest that calcium overload in myocardium is an important cause of cardiac dysfunction in DCM patients.Captorpril can decrease the level of intracellular calcium in DCM patients.
, 百拇医药
Key words Cardiomyopathy,congestive Captopril Calcium Calcitonin gene-related peptide
血管紧张素转换酶抑制剂已应用于扩张型心肌病(DCM)充血性心力衰竭的治疗。众所周知，其主要作用机制为抑制循环和组织的血管紧张素转换酶活性，减少血管紧张素Ⅱ的生成〔1〕。近年研究表明，血管紧张素Ⅱ与受体结合后，可导致细胞游离钙浓度增加〔2〕。本研究旨在了解卡托普利除众所周知的作用机制外，是否影响DCM心肌细胞Ca2+浓度。
1 对象与方法
1.1 对象
DCM组：选择1994年6月～1995年12月在我院住院DCM患者30例，均符合1980年WHO/ISFC心肌病诊断标准，随机分入各试验组：卡托普利组20例，男15例，女5例，平均年龄(42.6±14.2)岁，病程(3.5±4.0)年；常规治疗组10例，男7例，女3例，平均年龄(43.2±14.8)岁，病程(3.4±3.7)年，两组基本情况相似。心功能按NYHA分级标准，Ⅱ级7例，Ⅲ级13例，Ⅳ级10例。肝、肾功能不全，收缩压<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，合并内分泌系统疾病者除外，血清电解质均在正常范围。对照组30例，男21例，女9例，年龄(41.0±10.0)岁，均系我院健康医护人员。
, 百拇医药
1.2 方法
常规治疗组：地高辛0.125～0.25 mg/d及硝酸酯制剂，利尿剂据病情间断使用。卡托普利组：除同常规治疗组治疗外，另加卡托普利(中美上海施贵宝公司产品)12.5～50 mg/d，疗程1个月。
受试者均采清晨空腹卧位周围静脉血。治疗前后分别测定肝、肾功能、血清电解质等临床指标及血浆降钙素基因相关肽(CGRP)、淋巴细胞Ca2+浓度。
CGRP测定采用放射免疫法，CGRP药盒由解放军总医院东亚免疫技术研究所提供。淋巴细胞游离钙浓度用原子吸收光谱法(日产日立Z-6000/7000型偏振塞曼原子吸收分光光度计)测定。射血分数由美国ACUSON128XP10A.R.T超声心动图仪采用标准方法测得。
1.3 统计学处理
, 百拇医药 数据用
±s表示，组间比较用t检验，用直线回归相关分析指标间关系。
2 结果
DCM组治疗前、后肝、肾功能，血清电解质均无显著性差异(P>0.05)。
两组血浆CGRP水平及淋巴细胞Ca2+浓度比较见表1。
表1 两组血浆CGRP水平及淋巴细胞Ca2+浓度比较±s 组别
CGRP/(ng。L-1)
淋巴细胞Ca2+浓度/fmol
, 百拇医药
治疗前
治疗后
治疗前
治疗后
DCM组
165.81±46.101)
-
0.563±0.2391)
-
卡托普利
171.22±45.05
112.46±22.653)
, 百拇医药
0.529±0.231
0.260±0.1843)
常规治疗
153.66±30.53
145.53±33.942)
0.483±0.247
0.478±0.2432)
对照组
85.99±18.93
-
0.217±0.121
, http://www.100md.com
-
与对照组比较，1)P<0.001；与治疗前比较，2)P>0.05，3)P<0.001 DCM患者淋巴细胞Ca2+浓度与射血分数呈负相关(r=-0.51，P<0.05)；与血浆CGRP水平呈正相关(r=0.58，P<0.001)。
卡托普利治疗前后心功能有明显改善(P<0.001)；常规治疗组治疗前后无明显变化(P>0.05)。
3 讨论
淋巴细胞离子代谢较红细胞等其他血细胞更与组织脏器接近，淋巴细胞离子变化可反映心肌细胞离子代谢状况〔3〕。因此，本研究以淋巴细胞为心肌细胞“研究窗口”。
心肌细胞钙超负荷是新近提出的DCM发病新机制。研究表明，心肌细胞Ca2+代谢异常所致的钙超负荷是心肌细胞肥大与心力衰竭时心功能受损的主要机制〔4〕。本研究发现DCM患者淋巴细胞Ca2+浓度显著高于对照组，且与射血分数呈负相关。提示DCM心肌细胞Ca2+超负荷，且其严重程度与DCM心功能损害程度关系密切。DCM心肌细胞Ca2+超负荷发生机制尚未完全明了。1983年，Rosenfeld等〔5〕发现一种心血管活性多肽-CGRP，CGRP神经纤维及其特异受体广泛分布于心血管系统〔6〕。动物实验证明，CGRP还可抑制心肌细胞缺氧损伤时的Ca2+超负荷，发挥类似Ca2+拮抗剂作用〔7，8〕。DCM患者血浆CGRP水平显著升高，并与淋巴细胞游离钙浓度呈正相关，说明CGRP水平升高是DCM心肌细胞钙超负荷时重要的体内代偿与防御机制。
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新近研究表明〔2〕，血管紧张素Ⅱ与受体结合后，可激活三磷酸肌醇和甘油二酯，刺激细胞内钙释放，并激活电压依赖性钙通道所致的钙内流，导致细胞内钙超负荷。本研究发现，DCM患者经卡托普利治疗后，淋巴细胞内Ca2+浓度显著降低，体内发挥代偿作用的CGRP水平也随之降低，心功能明显改善，而常规治疗组心功能、CGRP水平及淋巴细胞Ca2+浓度无明显改变。提示卡托普利抑制血管紧张素Ⅱ介导的钙内流和钙释放可能是卡托普利治疗DCM、保护心功能的重要机制之一。此外，卡托普利与CGRP关系尚不明，卡托普利在抑制心肌细胞钙超负荷过程中是否激发体内代偿机制CGRP的参与，值得深入研究。
本研究提示，卡托普利治疗DCM除众所周知的机制外，它还可以抑制DCM心肌细胞钙负荷，保护心功能。这有助于我们深入理解和解释卡托普利的临床疗效及其多样性。
广西省卫生厅科研基金资助(No 9502)
, 百拇医药
参考文献
1，Ondetti M A,Rnbin B,Cushman D W.Design of specific inhibitors of angiotensin converting enzyme:New class of orally active antihypertensive agents.Science,1977,196:441～444
2，Schelling P,Fishcher H,Garten D.Angiotensin and cell growth:A link to cardiovascular hypertrophy.J Hypertens,1991,9:3～7
3，Colucci W S,Alexander R W,Williams G H,et al.Decreased lymphocyte beta-adrenergic receptor-density in patients with heart failure and tolerance to the beta-
, http://www.100md.com
adrenergic agonist pirbuterol.N Engl J Med,1981,305:185～190
4，Perreault C L,Williams C P,Morgan S P.Cytoplasmic calcium modulation and systolic versus diastolic dysfunction in myocardial hypertrophy and failure.Circulation,1993,87(Suppl Ⅶ):Ⅶ31～37
5，Rosenfeld M G,Mermod J J,Amara S G,et al.Production of a novel neuropeptide encoded by the calcitonin gene via tissue specific RNA processing.Nature,1983,304:129～135
6，汤健，唐朝枢.心肺内分泌学.北京：北京科学技术出版社，1991.201～203
7，Zhang J F,Liu J J,Liu X Z,et al.The effect of calcitonin gene-related peptide on arrhythmia caused by adenosine diphosphate and desacetyldigilanide-c in rats.Int J Cardiol,1991,33:43～46
(收稿 1999-08-09), 百拇医药
单位：李浪(广东省心血管研究所博士研究生 广州，510100)；朱树雄 王慧敏 李醒三 陶新智 尹瑞兴 (广西医科大学心血管研究所 南宁，530021)
关键词：心肌病，充血性；卡托普利；钙离子；降钙素基因相关肽
临床心血管病杂志000513 摘要 目的：探讨卡托普利对扩张型心肌病(DCM)患者血浆降钙素基因相关肽(CGRP)及淋巴细胞Ca2+的影响。方法：采用放射免疫法和原子吸收光谱法分别测定卡托普利治疗DCM患者前后的血浆CGRP水平及淋巴细胞Ca2+浓度。结果：DCM患者血浆CGRP水平及淋巴细胞Ca2+浓度明显高于对照组(均P<0.001)，淋巴细胞Ca2+浓度与射血分数呈负相关(r=-0.51，P<0.05)，与血浆CGRP水平呈正相关(r=0.58，P<0.001)，卡托普利组治疗后血浆CGRP水平及淋巴细胞Ca2+浓度明显降低，与治疗前比较，均P<0.001；而常规治疗组治疗前后心功能、血浆CGRP水平及淋巴细胞Ca2+浓度无明显变化。结论：心肌细胞Ca2+超负荷是DCM心功能损害的重要原因，抑制心肌细胞Ca2+超负荷可能是卡托普利治疗DCM重要机制之一。
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Effect of captopril on the plasma calcitonin gene-related peptide and intralymphocytic calcium in patients with dilated cardiomyopathy
LI Lang ZHU Shu-xiong WANG Hui-min LI Xing-san
TAO Xin-zhi YIN Rui-xing ZHU Li-guang
(Institute of Cardiovascular Disease,Guangxi Medical University,Nanning 530021)
Abstract Objective：To study the effect of captopril on the plasma calcitonin gene-related peptide (CGRP) and intralymphocytic calcium in patients with dilated cardiomyopathy (DCM).Method：The plasma CGRP and intralymphocytic calcium were measured in 30 DCM patients and 30 controls.Result：The plasma CGRP and intralymphocytic calcium levels in DCM patients were significantly higher than that in normal subjects.The level of intralymphocytic calcium was negatively related with left ventricular ejection fraction (r=-0.51,P<0.05) and postively related with the plasma CGRP (r=0.58,P<0.001).The levels of plasma CGRP and intralymphocytic calcium of DCM patients were significantly decreased after captopril treatment,but the above parameters were not changed in placebo group.Conclusion：These results suggest that calcium overload in myocardium is an important cause of cardiac dysfunction in DCM patients.Captorpril can decrease the level of intracellular calcium in DCM patients.
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Key words Cardiomyopathy,congestive Captopril Calcium Calcitonin gene-related peptide
血管紧张素转换酶抑制剂已应用于扩张型心肌病(DCM)充血性心力衰竭的治疗。众所周知，其主要作用机制为抑制循环和组织的血管紧张素转换酶活性，减少血管紧张素Ⅱ的生成〔1〕。近年研究表明，血管紧张素Ⅱ与受体结合后，可导致细胞游离钙浓度增加〔2〕。本研究旨在了解卡托普利除众所周知的作用机制外，是否影响DCM心肌细胞Ca2+浓度。
1 对象与方法
1.1 对象
DCM组：选择1994年6月～1995年12月在我院住院DCM患者30例，均符合1980年WHO/ISFC心肌病诊断标准，随机分入各试验组：卡托普利组20例，男15例，女5例，平均年龄(42.6±14.2)岁，病程(3.5±4.0)年；常规治疗组10例，男7例，女3例，平均年龄(43.2±14.8)岁，病程(3.4±3.7)年，两组基本情况相似。心功能按NYHA分级标准，Ⅱ级7例，Ⅲ级13例，Ⅳ级10例。肝、肾功能不全，收缩压<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，合并内分泌系统疾病者除外，血清电解质均在正常范围。对照组30例，男21例，女9例，年龄(41.0±10.0)岁，均系我院健康医护人员。
, 百拇医药
1.2 方法
常规治疗组：地高辛0.125～0.25 mg/d及硝酸酯制剂，利尿剂据病情间断使用。卡托普利组：除同常规治疗组治疗外，另加卡托普利(中美上海施贵宝公司产品)12.5～50 mg/d，疗程1个月。
受试者均采清晨空腹卧位周围静脉血。治疗前后分别测定肝、肾功能、血清电解质等临床指标及血浆降钙素基因相关肽(CGRP)、淋巴细胞Ca2+浓度。
CGRP测定采用放射免疫法，CGRP药盒由解放军总医院东亚免疫技术研究所提供。淋巴细胞游离钙浓度用原子吸收光谱法(日产日立Z-6000/7000型偏振塞曼原子吸收分光光度计)测定。射血分数由美国ACUSON128XP10A.R.T超声心动图仪采用标准方法测得。
1.3 统计学处理
, 百拇医药 数据用
±s表示，组间比较用t检验，用直线回归相关分析指标间关系。2 结果
DCM组治疗前、后肝、肾功能，血清电解质均无显著性差异(P>0.05)。
两组血浆CGRP水平及淋巴细胞Ca2+浓度比较见表1。
表1 两组血浆CGRP水平及淋巴细胞Ca2+浓度比较
±s 组别CGRP/(ng。L-1)
淋巴细胞Ca2+浓度/fmol
, 百拇医药
治疗前
治疗后
治疗前
治疗后
DCM组
165.81±46.101)
-
0.563±0.2391)
-
卡托普利
171.22±45.05
112.46±22.653)
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0.529±0.231
0.260±0.1843)
常规治疗
153.66±30.53
145.53±33.942)
0.483±0.247
0.478±0.2432)
对照组
85.99±18.93
-
0.217±0.121
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与对照组比较，1)P<0.001；与治疗前比较，2)P>0.05，3)P<0.001 DCM患者淋巴细胞Ca2+浓度与射血分数呈负相关(r=-0.51，P<0.05)；与血浆CGRP水平呈正相关(r=0.58，P<0.001)。
卡托普利治疗前后心功能有明显改善(P<0.001)；常规治疗组治疗前后无明显变化(P>0.05)。
3 讨论
淋巴细胞离子代谢较红细胞等其他血细胞更与组织脏器接近，淋巴细胞离子变化可反映心肌细胞离子代谢状况〔3〕。因此，本研究以淋巴细胞为心肌细胞“研究窗口”。
心肌细胞钙超负荷是新近提出的DCM发病新机制。研究表明，心肌细胞Ca2+代谢异常所致的钙超负荷是心肌细胞肥大与心力衰竭时心功能受损的主要机制〔4〕。本研究发现DCM患者淋巴细胞Ca2+浓度显著高于对照组，且与射血分数呈负相关。提示DCM心肌细胞Ca2+超负荷，且其严重程度与DCM心功能损害程度关系密切。DCM心肌细胞Ca2+超负荷发生机制尚未完全明了。1983年，Rosenfeld等〔5〕发现一种心血管活性多肽-CGRP，CGRP神经纤维及其特异受体广泛分布于心血管系统〔6〕。动物实验证明，CGRP还可抑制心肌细胞缺氧损伤时的Ca2+超负荷，发挥类似Ca2+拮抗剂作用〔7，8〕。DCM患者血浆CGRP水平显著升高，并与淋巴细胞游离钙浓度呈正相关，说明CGRP水平升高是DCM心肌细胞钙超负荷时重要的体内代偿与防御机制。
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新近研究表明〔2〕，血管紧张素Ⅱ与受体结合后，可激活三磷酸肌醇和甘油二酯，刺激细胞内钙释放，并激活电压依赖性钙通道所致的钙内流，导致细胞内钙超负荷。本研究发现，DCM患者经卡托普利治疗后，淋巴细胞内Ca2+浓度显著降低，体内发挥代偿作用的CGRP水平也随之降低，心功能明显改善，而常规治疗组心功能、CGRP水平及淋巴细胞Ca2+浓度无明显改变。提示卡托普利抑制血管紧张素Ⅱ介导的钙内流和钙释放可能是卡托普利治疗DCM、保护心功能的重要机制之一。此外，卡托普利与CGRP关系尚不明，卡托普利在抑制心肌细胞钙超负荷过程中是否激发体内代偿机制CGRP的参与，值得深入研究。
本研究提示，卡托普利治疗DCM除众所周知的机制外，它还可以抑制DCM心肌细胞钙负荷，保护心功能。这有助于我们深入理解和解释卡托普利的临床疗效及其多样性。
广西省卫生厅科研基金资助(No 9502)
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参考文献
1，Ondetti M A,Rnbin B,Cushman D W.Design of specific inhibitors of angiotensin converting enzyme:New class of orally active antihypertensive agents.Science,1977,196:441～444
2，Schelling P,Fishcher H,Garten D.Angiotensin and cell growth:A link to cardiovascular hypertrophy.J Hypertens,1991,9:3～7
3，Colucci W S,Alexander R W,Williams G H,et al.Decreased lymphocyte beta-adrenergic receptor-density in patients with heart failure and tolerance to the beta-
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adrenergic agonist pirbuterol.N Engl J Med,1981,305:185～190
4，Perreault C L,Williams C P,Morgan S P.Cytoplasmic calcium modulation and systolic versus diastolic dysfunction in myocardial hypertrophy and failure.Circulation,1993,87(Suppl Ⅶ):Ⅶ31～37
5，Rosenfeld M G,Mermod J J,Amara S G,et al.Production of a novel neuropeptide encoded by the calcitonin gene via tissue specific RNA processing.Nature,1983,304:129～135
6，汤健，唐朝枢.心肺内分泌学.北京：北京科学技术出版社，1991.201～203
7，Zhang J F,Liu J J,Liu X Z,et al.The effect of calcitonin gene-related peptide on arrhythmia caused by adenosine diphosphate and desacetyldigilanide-c in rats.Int J Cardiol,1991,33:43～46
(收稿 1999-08-09), 百拇医药