胆囊胆固醇结石成因研究进展
作者：姚礼庆 周平红
单位：上海医科大学中山医院 200032
关键词：胆囊结石；胆固醇
中国现代医学杂志000513 分类号 R657.4+2
迄今为止，胆囊胆固醇结石的发病率仍然保持相当高的比例，以往关于胆囊胆固醇结石发病机制的研究，已从Admirand和Small基于热力学的简单生理化学解释转移到多种因素综合作用的结果，如胆汁组成的改变，肝脏分泌过饱和胆汁，胆固醇凝脂泡及胆固醇单水结晶形成，促成核因子和抗成核因子作用的失衡等[1]。近年来对上述病理因素作了很多研究，本文就胆囊粘膜的吸收和分泌功能以及遗传因素在胆囊胆固醇结石形成中的作用作一综述。
胆囊是由粘膜、平滑肌、纤维结缔组织和外层浆膜组成的囊状器官。它具有储存和浓缩胆汁的功能，胆囊粘膜上皮能吸收胆汁中的某些成分，也能分泌多种物质到胆汁中。胆囊排出胆汁到小肠，协助肠内多种物质的消化吸收。当致石基因产生致石性胆汁导致胆囊吸收和分泌改变，胆囊运动障碍时，胆汁粘度流变特性改变，最终导致胆囊胆固醇结石的形成。
, 百拇医药
1 胆囊粘膜吸收功能
胆囊通过粘膜吸收胆汁中的电解质和水实现其浓缩功能。1961年，Diamond通过大量基础性研究基本阐明了其重吸收机制。进一步研究发现上皮细胞基底外端Na+/K+ ATP酶产生电化学势能，使Na+被动扩散到细胞内侧。水因渗透压改变而被重吸收到胆囊壁[1]。其中Na+是通过Na+/H+交换实现的，此外还有Cl+/HCO3-离子交换。
胆囊上皮可重吸收胆固醇和脂肪酸等胆汁中有机成分，但不吸收胆汁酸和磷脂。胆囊粘膜吸收大量胆固醇使细胞流动性降低，细胞膜硬化。Ammon提出磷脂与胆汁酸比值是影响胆囊吸收作用的关键性因素。Conter认为胆囊结石形成早期磷脂与胆汁酸比值升高，促进粘膜水电解质吸收，胆汁浓缩，产生直接促核作用[3]。
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胆囊的吸收作用是通过粘膜上皮进行的，靠近粘膜的胆汁水分先被吸收，其浓度高于胆囊中心处的胆汁。另外胆汁中的粘液(富含粘蛋白等糖蛋白)的浓度也在靠近粘膜处最高，具有促成核作用。以上这些改变使胆汁中的脂类物质最易沉积在粘膜的凹陷内，最终导致结石的形成。所以胆囊吸收过程的加快从多方面导致结石的形成。
2 胆囊粘膜分泌功能
在胆囊结石形成过程中胆囊粘膜分泌蛋白占有重要作用。粘蛋白是胆囊上皮细胞分泌多种促成核因子中最主要的一种。组织化学染色发现胆囊结石病人胆囊上皮细胞内含有丰富的高尔基复合体和粗面内质网，含糖蛋白分泌颗粒增多，溶酶体含量降低，揭示细胞内溶解颗粒的作用受到抑制，导致粘蛋白积聚增多。粘蛋白不仅促使结晶形成生长，而且为结晶提供结构蛋白[4]。
胆汁的酸化是胆囊粘膜泌H+的结果，其实泌H+是Na+/H+交换的结果。胆汁的浓缩总是伴随胆汁的酸化。Shiffman发现胆汁的酸化能提高钙在胆汁中的溶解度，故与胆囊结石的形成也有一定的关系。
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胆汁免疫球蛋白有多种来源。在生理情况下血清IgA可由肝脏分泌入胆道，人类由于缺乏分泌成分而不能有效转运IgA，胆道局部分泌的IgA为主要来源[5]。最新研究发现胆囊是IgA及IgM的重要来源。胆囊是全身粘膜免疫反应的一个组成部分，其它部位粘膜的免疫反应可对胆囊吸收和排空功能产生影响。Upadhya等发现胆汁IgG浓度升高与胆固醇饱和指数(CSI)有关。Sanabria证实在胆固醇超饱和情况下胆汁酸浓度升高可使胆囊壁产生浆细胞浸润，并使胆囊粘膜分泌IgG[6]。免疫球蛋白能结合磷脂，使囊泡聚集，或者作为磷脂转运蛋白使囊泡内的胆固醇富集，二者均促使结晶形成[7]。免疫球蛋白还可能作为针对抗成核因子或成核因子的自身抗体影响它们的活性，从而参与结石的形成。
Chapman用0.34%胆固醇致石饲料喂养草原犬鼠发现胆囊粘膜合成前列腺素E及F2α增多，同时伴胆囊阻力增加，胆囊排空减慢。成石动物胆囊粘膜合成分泌前列腺素明显增多时，粘膜分泌粘蛋白也异常增多[8]。Kuver发现前列腺素E通过增加细胞内cAMP浓度从而增加粘蛋白分泌。这些改变揭示前列腺素参与结石形成。
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3 胆囊动力的改变
生理条件下进食可引起胆囊排空，其中脂肪(尤其是多价不饱和脂肪)引起胆囊收缩最强，而蛋白质和糖类较弱。迷走神经和胆囊收缩素(CCK)调节和控制胆囊运动。用阿托品阻断胆碱能神经或切断迷走神经，胆囊空腹体积增大说明胆碱能神经主要维持空腹内胆囊张力。胆囊平滑肌上分布CCK受体，CCK受体为钙离子依赖性，当CCK与受体结合后胆囊收缩。除了CCK外，还有许多胃肠激素参与调节胆囊运动，如生长抑素、神经降压素、胃泌素释放素和P物质等。
Fridhandler观察到42%土泼鼠在胆囊结石形成前胆囊的收缩功能就发生改变，在结石形成后收缩减弱者达65%，而其空肠平滑肌的收缩一直没有改变[9]。胆囊收缩功能的减弱与胆囊对CCK及乙酰胆碱的最大反应不相关，说明在成石过程中胆囊收缩的减弱是结石形成的因素而不是结果。胆固醇结石动物模型实验研究发现，胆汁中过饱和胆固醇的存在与胆囊收缩功能的减弱是胆囊结石形成的两大要素，二者互相影响和促进。胆囊收缩功能在结石形成前，导致含过量胆固醇的胆汁在胆囊内滞留，沉积在其表面，刺激粘膜分泌过量糖蛋白，而糖蛋白有助于胆固醇结晶的堆积、浓聚和成核，同时它又抑制胆囊平滑肌的收缩，促进胆汁淤积，如此反复循环最终导致胆囊结石的形成[10]。
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减弱胆囊收缩功能的因素很多。接收TPN及腹部胃肠道手术禁食病人，由于其肠道不能接受食物的刺激，内源性CCK分泌减少，引起胆囊收缩减弱和致石胆汁淤滞。迷走神经损伤(如胃大部分切除)病人胆囊容积明显增大，收缩功能减弱，胆囊结石发生率明显加大。孕激素可引起胆囊收缩异常，表现在妊娠后期孕妇的胆囊体积增大，排空明显减少，约30%孕妇出现胆汁淤积，5%发生胆结石。
近年来随着生长抑素(善得定)的广泛应用，人们发现长期应用能导致胆囊结石的发生，一年内发生率约22%～67%。Abrendt在动物模型中发现短期应用生长抑素能引起胆囊排空障碍，胆囊胆汁中总胆红素、胆盐、磷脂及H+浓度均明显升高。生长抑素可拮抗CCK的作用，抑制CCK的释放，降低胆囊对CCK的敏感性，导致胆囊收缩异常和胆汁淤积。
4 胆汁粘液和流变特性的改变
人体胆汁中含有多种蛋白，多糖类和胆色素多聚物，属悬浮液[11]。胆固醇结石的胆汁不仅蛋白总量明显高于正常胆汁，而且所含白蛋白、转铁蛋白、酸性糖蛋白和IgG等均高于正常胆汁。大量动物实验和临床研究证实结石形成前和结石形成期，胆囊胆汁糖蛋白含量均明显高于正常对照组。胆囊结石的胆汁粘度高于正常胆汁，并与糖蛋白含量有关，胆囊炎胆汁的粘度与糖蛋白、胆固醇、胆红素、卵磷脂和胆酸的综合因素影响呈正相关，并以胆红素的影响最大。
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流体在层流状态下，摩擦阻力由粘性摩擦而产生，即受粘度影响。在胆囊排空时，胆汁流经胆囊管为层流状态，胆囊管长L，直径d，胆汁平均流速V，根据层流状态下阻力系数与雷诺系数的关系，可得胆汁流经胆囊管的摩擦阻力为△P即△P=64×V×L×d2(L平均长度3cm，d平均值0.2cm)。可见，胆囊要保持一定的胆汁排空速度V时，当胆汁粘度η增加，摩擦阻力也随着增加，胆囊将不得不加强收缩力以克服增高的阻力，以便维持正常的胆囊排空速度。然而在胆囊受损时，胆囊收缩能力有限，所以当胆汁粘度增高，摩擦阻力增加超过胆囊最大收缩排空能力时，胆囊不能维持正常排空速度，胆囊阻力增加超过胆囊最大收缩排空能力时，胆囊不能维持正常排空速度，胆囊排空减弱，胆汁淤积。胆汁流经胆囊管有时不一定是层流，也可能是是紊流。如此，摩擦阻力除由流体内部状态造成外，还要考虑流体与管壁，胆汁与胆囊管壁之间的粘性摩擦。
从胆汁流变特性的角度，可探测胆汁淤积在胆囊结石发病学上的意义。胆囊空障碍，胆汁淤积，胆汁粘度增高，有利于糖蛋白分子间的拟网状结构作用，对胆红素、胆固醇和卵磷脂等小分子束缚网络，以及对微泡的限制和直接作用，从而促使胆囊醇结晶的形成，形成胆囊胆固醇结石。
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5 遗传基因在胆固醇结石形成中的作用
流行病学研究发现Pima印第安人胆囊结石发生率高，部分西方国家人群存在高胆固醇结石的发生率，单卵双生者胆汁胆固醇饱和度往往相似[12]，家庭内女性胆石病人胆汁胆固醇饱和度与其姊妹接近，胆石病人第一代子孙的胆石发生率高于正常的5倍。这些现象强烈提示胆石病具有遗传特征。
由于胆道造影和超声检查的广泛应用，人们发现不同人群中存在不同的胆石发生率。Juan Francisco Miquel等采用病史分析，腹部超声检查结合血型、血脂、血糖、线粒体DNA测定发现致石基因广泛分布于智利土著人中[13]。北美人口流行病学资料表明这些胆石患者中存在致石基因。致石基因调节胆固醇在肝细胞中的运输导致胆固醇过度分泌到胆汁中，引起胆汁胆固醇过饱和，胆固醇结晶形成，最终形成结石。
由于胆固醇结石的形成与大量体外环境因素和体内遗传因素复杂的相互作用有关，目前认识和确定致石基因的最终作用较为困难。考虑到脂类代谢与胆固醇结石形成有关，人们开始从与脂类代谢有关的基因中寻找致石基因。目前研究集中于载脂蛋白F、B、AI和胆固醇酯转移蛋白的异常表达上。其中2项研究表明胆固醇结石形成与特异载脂蛋白E的多态性有关。小鼠实验模型和仓鼠品系差别同样支持特异基因与胆固醇结石形成有关。小鼠模型的研究初步证实，Lith 1基因是影响该动物近交种系形成胆固醇结石差异的主要因素[14，15]。
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参 考 文 献
1 Holzbach RT.Nucleation and growth of cholesterol crystals.Gastroenterol Clin North Am,1991;20:67
2 Wood J.Gallbladder water and electrolyte transport and its reulation.Gut,1983;24:579
3 Conter RL.Gallbladder absorption increases during early choleesterol gallstone formation.Am J of Surg,1986;151(1):184
4 Afdhal NH.Bouine gallbladder mucin accelerates cholesterol monohydrate crystal growth in model bile.Gasteroenterology,1993;104:1515
, http://www.100md.com
5 Sahlin .Quantitative ultrastrutural studies of gallbladder epithelium in gallstone free subjects and patients with gallstones.Gut,1990;31:100
6 Sanabria JB.Effect of Deoxycholate on immunoglobulin G concentration in bile:studies in humans and pigs.Hepatology,1995;21:215
7 Lipsett PA.Human gallstones contain pronucleating nonmucin glycoproteins that are immuneglobulins.Ann Surg,1994;219:25
8 Chapman WC.Alterations in biliary motility correlate with increased gallblader prostaglandin synthesis in early cholelithiasis in Prairie dog.Dig Dis Sci,1989;34(9):1420
, 百拇医药
9 Fridhandler TM.Defective gallbladder contractility in the ground squirrel and Prairie dog during the early stages of cholesterol gallstone formation.Gasteroenterology,1985;85(4):830
10 Ahrendt SA.Why does somatostation cause gallstone.Am J Surg,1991;161(1):177
11 吴云鹏.胆道流变学.重庆：重庆出版社，1993：133～288
12 Sarin SK.High familial prevalence of gallstones in the first-degree relatives of gallstone patients.Hepatology,1995;22:138
, http://www.100md.com
13 Juan Francisco Miquel.Cholesterol saturation.not proteins or cholecystitis,is critical for crystal formation in human gallbladder bile.Gastroenterology,1998;115:1016
14 Bertomeau A.Apolipoprotein E polymorphism and gallstones.Gasterornterolgogy,1996;111:1603
15 Khanuja B.Lith 1,a major gene affecting cholesterol gallstone among inbred strains of mice.Proc Natl Acad USA,1995;92:7729, 百拇医药
单位：上海医科大学中山医院 200032
关键词：胆囊结石；胆固醇
中国现代医学杂志000513 分类号 R657.4+2
迄今为止，胆囊胆固醇结石的发病率仍然保持相当高的比例，以往关于胆囊胆固醇结石发病机制的研究，已从Admirand和Small基于热力学的简单生理化学解释转移到多种因素综合作用的结果，如胆汁组成的改变，肝脏分泌过饱和胆汁，胆固醇凝脂泡及胆固醇单水结晶形成，促成核因子和抗成核因子作用的失衡等[1]。近年来对上述病理因素作了很多研究，本文就胆囊粘膜的吸收和分泌功能以及遗传因素在胆囊胆固醇结石形成中的作用作一综述。
胆囊是由粘膜、平滑肌、纤维结缔组织和外层浆膜组成的囊状器官。它具有储存和浓缩胆汁的功能，胆囊粘膜上皮能吸收胆汁中的某些成分，也能分泌多种物质到胆汁中。胆囊排出胆汁到小肠，协助肠内多种物质的消化吸收。当致石基因产生致石性胆汁导致胆囊吸收和分泌改变，胆囊运动障碍时，胆汁粘度流变特性改变，最终导致胆囊胆固醇结石的形成。
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1 胆囊粘膜吸收功能
胆囊通过粘膜吸收胆汁中的电解质和水实现其浓缩功能。1961年，Diamond通过大量基础性研究基本阐明了其重吸收机制。进一步研究发现上皮细胞基底外端Na+/K+ ATP酶产生电化学势能，使Na+被动扩散到细胞内侧。水因渗透压改变而被重吸收到胆囊壁[1]。其中Na+是通过Na+/H+交换实现的，此外还有Cl+/HCO3-离子交换。
胆囊上皮可重吸收胆固醇和脂肪酸等胆汁中有机成分，但不吸收胆汁酸和磷脂。胆囊粘膜吸收大量胆固醇使细胞流动性降低，细胞膜硬化。Ammon提出磷脂与胆汁酸比值是影响胆囊吸收作用的关键性因素。Conter认为胆囊结石形成早期磷脂与胆汁酸比值升高，促进粘膜水电解质吸收，胆汁浓缩，产生直接促核作用[3]。
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胆囊的吸收作用是通过粘膜上皮进行的，靠近粘膜的胆汁水分先被吸收，其浓度高于胆囊中心处的胆汁。另外胆汁中的粘液(富含粘蛋白等糖蛋白)的浓度也在靠近粘膜处最高，具有促成核作用。以上这些改变使胆汁中的脂类物质最易沉积在粘膜的凹陷内，最终导致结石的形成。所以胆囊吸收过程的加快从多方面导致结石的形成。
2 胆囊粘膜分泌功能
在胆囊结石形成过程中胆囊粘膜分泌蛋白占有重要作用。粘蛋白是胆囊上皮细胞分泌多种促成核因子中最主要的一种。组织化学染色发现胆囊结石病人胆囊上皮细胞内含有丰富的高尔基复合体和粗面内质网，含糖蛋白分泌颗粒增多，溶酶体含量降低，揭示细胞内溶解颗粒的作用受到抑制，导致粘蛋白积聚增多。粘蛋白不仅促使结晶形成生长，而且为结晶提供结构蛋白[4]。
胆汁的酸化是胆囊粘膜泌H+的结果，其实泌H+是Na+/H+交换的结果。胆汁的浓缩总是伴随胆汁的酸化。Shiffman发现胆汁的酸化能提高钙在胆汁中的溶解度，故与胆囊结石的形成也有一定的关系。
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胆汁免疫球蛋白有多种来源。在生理情况下血清IgA可由肝脏分泌入胆道，人类由于缺乏分泌成分而不能有效转运IgA，胆道局部分泌的IgA为主要来源[5]。最新研究发现胆囊是IgA及IgM的重要来源。胆囊是全身粘膜免疫反应的一个组成部分，其它部位粘膜的免疫反应可对胆囊吸收和排空功能产生影响。Upadhya等发现胆汁IgG浓度升高与胆固醇饱和指数(CSI)有关。Sanabria证实在胆固醇超饱和情况下胆汁酸浓度升高可使胆囊壁产生浆细胞浸润，并使胆囊粘膜分泌IgG[6]。免疫球蛋白能结合磷脂，使囊泡聚集，或者作为磷脂转运蛋白使囊泡内的胆固醇富集，二者均促使结晶形成[7]。免疫球蛋白还可能作为针对抗成核因子或成核因子的自身抗体影响它们的活性，从而参与结石的形成。
Chapman用0.34%胆固醇致石饲料喂养草原犬鼠发现胆囊粘膜合成前列腺素E及F2α增多，同时伴胆囊阻力增加，胆囊排空减慢。成石动物胆囊粘膜合成分泌前列腺素明显增多时，粘膜分泌粘蛋白也异常增多[8]。Kuver发现前列腺素E通过增加细胞内cAMP浓度从而增加粘蛋白分泌。这些改变揭示前列腺素参与结石形成。
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3 胆囊动力的改变
生理条件下进食可引起胆囊排空，其中脂肪(尤其是多价不饱和脂肪)引起胆囊收缩最强，而蛋白质和糖类较弱。迷走神经和胆囊收缩素(CCK)调节和控制胆囊运动。用阿托品阻断胆碱能神经或切断迷走神经，胆囊空腹体积增大说明胆碱能神经主要维持空腹内胆囊张力。胆囊平滑肌上分布CCK受体，CCK受体为钙离子依赖性，当CCK与受体结合后胆囊收缩。除了CCK外，还有许多胃肠激素参与调节胆囊运动，如生长抑素、神经降压素、胃泌素释放素和P物质等。
Fridhandler观察到42%土泼鼠在胆囊结石形成前胆囊的收缩功能就发生改变，在结石形成后收缩减弱者达65%，而其空肠平滑肌的收缩一直没有改变[9]。胆囊收缩功能的减弱与胆囊对CCK及乙酰胆碱的最大反应不相关，说明在成石过程中胆囊收缩的减弱是结石形成的因素而不是结果。胆固醇结石动物模型实验研究发现，胆汁中过饱和胆固醇的存在与胆囊收缩功能的减弱是胆囊结石形成的两大要素，二者互相影响和促进。胆囊收缩功能在结石形成前，导致含过量胆固醇的胆汁在胆囊内滞留，沉积在其表面，刺激粘膜分泌过量糖蛋白，而糖蛋白有助于胆固醇结晶的堆积、浓聚和成核，同时它又抑制胆囊平滑肌的收缩，促进胆汁淤积，如此反复循环最终导致胆囊结石的形成[10]。
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减弱胆囊收缩功能的因素很多。接收TPN及腹部胃肠道手术禁食病人，由于其肠道不能接受食物的刺激，内源性CCK分泌减少，引起胆囊收缩减弱和致石胆汁淤滞。迷走神经损伤(如胃大部分切除)病人胆囊容积明显增大，收缩功能减弱，胆囊结石发生率明显加大。孕激素可引起胆囊收缩异常，表现在妊娠后期孕妇的胆囊体积增大，排空明显减少，约30%孕妇出现胆汁淤积，5%发生胆结石。
近年来随着生长抑素(善得定)的广泛应用，人们发现长期应用能导致胆囊结石的发生，一年内发生率约22%～67%。Abrendt在动物模型中发现短期应用生长抑素能引起胆囊排空障碍，胆囊胆汁中总胆红素、胆盐、磷脂及H+浓度均明显升高。生长抑素可拮抗CCK的作用，抑制CCK的释放，降低胆囊对CCK的敏感性，导致胆囊收缩异常和胆汁淤积。
4 胆汁粘液和流变特性的改变
人体胆汁中含有多种蛋白，多糖类和胆色素多聚物，属悬浮液[11]。胆固醇结石的胆汁不仅蛋白总量明显高于正常胆汁，而且所含白蛋白、转铁蛋白、酸性糖蛋白和IgG等均高于正常胆汁。大量动物实验和临床研究证实结石形成前和结石形成期，胆囊胆汁糖蛋白含量均明显高于正常对照组。胆囊结石的胆汁粘度高于正常胆汁，并与糖蛋白含量有关，胆囊炎胆汁的粘度与糖蛋白、胆固醇、胆红素、卵磷脂和胆酸的综合因素影响呈正相关，并以胆红素的影响最大。
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流体在层流状态下，摩擦阻力由粘性摩擦而产生，即受粘度影响。在胆囊排空时，胆汁流经胆囊管为层流状态，胆囊管长L，直径d，胆汁平均流速V，根据层流状态下阻力系数与雷诺系数的关系，可得胆汁流经胆囊管的摩擦阻力为△P即△P=64×V×L×d2(L平均长度3cm，d平均值0.2cm)。可见，胆囊要保持一定的胆汁排空速度V时，当胆汁粘度η增加，摩擦阻力也随着增加，胆囊将不得不加强收缩力以克服增高的阻力，以便维持正常的胆囊排空速度。然而在胆囊受损时，胆囊收缩能力有限，所以当胆汁粘度增高，摩擦阻力增加超过胆囊最大收缩排空能力时，胆囊不能维持正常排空速度，胆囊阻力增加超过胆囊最大收缩排空能力时，胆囊不能维持正常排空速度，胆囊排空减弱，胆汁淤积。胆汁流经胆囊管有时不一定是层流，也可能是是紊流。如此，摩擦阻力除由流体内部状态造成外，还要考虑流体与管壁，胆汁与胆囊管壁之间的粘性摩擦。
从胆汁流变特性的角度，可探测胆汁淤积在胆囊结石发病学上的意义。胆囊空障碍，胆汁淤积，胆汁粘度增高，有利于糖蛋白分子间的拟网状结构作用，对胆红素、胆固醇和卵磷脂等小分子束缚网络，以及对微泡的限制和直接作用，从而促使胆囊醇结晶的形成，形成胆囊胆固醇结石。
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5 遗传基因在胆固醇结石形成中的作用
流行病学研究发现Pima印第安人胆囊结石发生率高，部分西方国家人群存在高胆固醇结石的发生率，单卵双生者胆汁胆固醇饱和度往往相似[12]，家庭内女性胆石病人胆汁胆固醇饱和度与其姊妹接近，胆石病人第一代子孙的胆石发生率高于正常的5倍。这些现象强烈提示胆石病具有遗传特征。
由于胆道造影和超声检查的广泛应用，人们发现不同人群中存在不同的胆石发生率。Juan Francisco Miquel等采用病史分析，腹部超声检查结合血型、血脂、血糖、线粒体DNA测定发现致石基因广泛分布于智利土著人中[13]。北美人口流行病学资料表明这些胆石患者中存在致石基因。致石基因调节胆固醇在肝细胞中的运输导致胆固醇过度分泌到胆汁中，引起胆汁胆固醇过饱和，胆固醇结晶形成，最终形成结石。
由于胆固醇结石的形成与大量体外环境因素和体内遗传因素复杂的相互作用有关，目前认识和确定致石基因的最终作用较为困难。考虑到脂类代谢与胆固醇结石形成有关，人们开始从与脂类代谢有关的基因中寻找致石基因。目前研究集中于载脂蛋白F、B、AI和胆固醇酯转移蛋白的异常表达上。其中2项研究表明胆固醇结石形成与特异载脂蛋白E的多态性有关。小鼠实验模型和仓鼠品系差别同样支持特异基因与胆固醇结石形成有关。小鼠模型的研究初步证实，Lith 1基因是影响该动物近交种系形成胆固醇结石差异的主要因素[14，15]。
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参 考 文 献
1 Holzbach RT.Nucleation and growth of cholesterol crystals.Gastroenterol Clin North Am,1991;20:67
2 Wood J.Gallbladder water and electrolyte transport and its reulation.Gut,1983;24:579
3 Conter RL.Gallbladder absorption increases during early choleesterol gallstone formation.Am J of Surg,1986;151(1):184
4 Afdhal NH.Bouine gallbladder mucin accelerates cholesterol monohydrate crystal growth in model bile.Gasteroenterology,1993;104:1515
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5 Sahlin .Quantitative ultrastrutural studies of gallbladder epithelium in gallstone free subjects and patients with gallstones.Gut,1990;31:100
6 Sanabria JB.Effect of Deoxycholate on immunoglobulin G concentration in bile:studies in humans and pigs.Hepatology,1995;21:215
7 Lipsett PA.Human gallstones contain pronucleating nonmucin glycoproteins that are immuneglobulins.Ann Surg,1994;219:25
8 Chapman WC.Alterations in biliary motility correlate with increased gallblader prostaglandin synthesis in early cholelithiasis in Prairie dog.Dig Dis Sci,1989;34(9):1420
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9 Fridhandler TM.Defective gallbladder contractility in the ground squirrel and Prairie dog during the early stages of cholesterol gallstone formation.Gasteroenterology,1985;85(4):830
10 Ahrendt SA.Why does somatostation cause gallstone.Am J Surg,1991;161(1):177
11 吴云鹏.胆道流变学.重庆：重庆出版社，1993：133～288
12 Sarin SK.High familial prevalence of gallstones in the first-degree relatives of gallstone patients.Hepatology,1995;22:138
, http://www.100md.com
13 Juan Francisco Miquel.Cholesterol saturation.not proteins or cholecystitis,is critical for crystal formation in human gallbladder bile.Gastroenterology,1998;115:1016
14 Bertomeau A.Apolipoprotein E polymorphism and gallstones.Gasterornterolgogy,1996;111:1603
15 Khanuja B.Lith 1,a major gene affecting cholesterol gallstone among inbred strains of mice.Proc Natl Acad USA,1995;92:7729, 百拇医药