CD44与胃癌及其转移的关系
作者：姜汉国 唐慰萍
单位：(广东医学院病理学教研室 广东 湛江 5240023)
关键词：
宁夏医学杂志000552
文章编号：1001-5949(2000)05-0316-03
CD44是粘附分子家族中的一员，是一组功能和结构复杂的细胞膜表面糖蛋白，曾被称之透明质酸受体、淋巴细胞归巢受体、吞噬细胞糖蛋白、HUTCT-1和细胞外的基质受体等。它广泛分布在各类细胞表面，主要参与细胞—细胞、细胞—基质之间的特异性粘连过程。近年来，许多研究认为其多种拼接体与肿瘤的转移、分化、复发和预后密切相关。本文就CD44的研究进展做一综述。
1 CD44基因概况
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人类CD44基因定位于11号染色体短臂，全长约50kb，至少由20个高度保守的外显子组成，每个外显子长度70～210bp不等，中间由长短不一的内含子分隔。CD44最初由Dalchace等于1980年用单克隆技术检测发现并确定。
1.1 CD44分子的分类：Stamen Kovic等[1]按照CD4420个外显子转录方式不同分成组成型外显子(c)和变异性拼接外显子(v)两大类：
1.1.1 CD44S：组成型外显子共10个，存在所有转录产物之中。仅含有组成型外显子的CD44转录子称之标准CD44(CD44S)，其编码产物由361个氨基酸组成，该蛋白质有4个功能区，即位于细胞质内的羟基末端区、跨膜区、信号肽区以及位于细胞外的氨基末端区。其蛋白质分子量约85KD。这种蛋白质可与组织间隙中微静脉末端内皮细胞表面的透明质酸结合，在淋巴细胞回归至粘膜和引流淋巴结中具有重要作用。East等[2]认为CD44S表达在淋巴和血行转移中均起重要作用。
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1.1.2 CD44V：含有变异性拼接外显子的CD44转录子称为CD44V。变异性外显子也有10个，位于第5、6组成型外显子之间，总长1245bp，其转录子方式十分复杂，可连续性转录，也可跳跃式转录，转录片段插入在标准CD44S的第222个密码子的第一、二核苷酸之间。编码氨基酸序列位于细胞膜外侧靠近细胞膜区域。
1.2 CD44分子的主要功能
1.2.1 CD44作为透明质酸结合糖蛋白：透明质酸是CD44的主要配体，参与了细胞之间、细胞与基质间粘附。CD44S可特异性结合透明质酸，而一些CD44V、(CD44V7～V8)结合则较低。CD44与透明质酸结合同透明质酸的降解、细胞有丝分裂及细胞间信号传递有关。透明质酸在淋巴结中降解最显著。到目前为止，透明质酸仍然是CD44唯一特异性配体。而一些粘附分子如胶原蛋白Ⅰ、层粘连蛋白和纤连蛋白则是较弱的，特异性较低的CD44配体，不同的CD44分子识别的配体有所差别[3]。
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1.2.2 CD44介导的淋巴细胞归巢，淋巴细胞归巢是指迁移的淋巴细胞识别小静脉内皮细胞上的一个特殊配体，即CD44，外渗回到一些器官集合淋巴结和淋巴结的过程[5]。
1.2.3 与细胞骨架蛋白结合，CD44与连接性粘性三肽结合，它可以将粘膜下细胞骨架部分同肌动蛋白丝网相连。这种粘性三肽结合区是透明质酸结合所需要的。这说明CD44在细胞内外的功能是相呼应的[1]。同时，它参与了细胞伪足的形成，并与细胞的运动有关。
2 CD44S和CD44V在胃癌中的表达
2.1 CD44S和CD44V在正常胃粘膜中分布：Washington等人[5]采用免疫组化的方法，观察了CD44S和CD44V在正常胃粘膜中表达情况。见附表
, 百拇医药
附表 CD44S和CD44V在正常胃粘膜中表达 部 位
抗体特异性
CD44S
(CNKI～PI)
CD44V
(V3～V10)
DⅡ
(V6～V7)
DⅠ
(V)
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隐窝上皮
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腺体
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主细胞
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壁细胞
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腺颈细胞
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2.2 CD44S、CD44V与胃癌癌前病变关系：Washington等[5]在12例胃癌的肠化区发现CD44S和CD44V显示强弱不一的阳性表达，但其强度较不典型增生、早期癌和进展期癌弱。表达强度同胃癌分期呈正相关。Harn和Chong等[6，7]应用免疫组化法也发现在胃粘膜肠化区，有一些CD44S过度表达，主要是CD44V5和CD44V6。
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2.3 CD44S和CD44V在胃癌表达及其转移：CD44S和透明质酸结合，利于肿瘤细胞的浸润和转移。戴冬秋等[8]用免疫组化方法证实CD44S同胃癌淋巴结转移数、转移度及转移Ⅱ站以远密切相关。但Allen等[9]在研究前列腺癌中发现野生型CD44S过度表达增强透明质酸同前列腺细胞的结合能力而抑制肿瘤的转移，而突变型CD44S过度表达不会增强透明质酸结合力也同样抑制AT3.1前列腺癌细胞的转移能力。其机制可能是通过其它配体实现的。
1991年，Gunthert等[10]首次报道CD44V与肿瘤转移关系密切，他应用单克隆抗体技术将一种变型仅在转移性细胞株表达，而在非转移性细胞株和正常组织不表达，通过稳定转染导致非转移性肿瘤细胞株转变为快速的转移性癌细胞。自此后，许多学者采用免疫组化，RT-PCR、Southern、Western印迹和原位杂交等分子生物学技术对CD44V同肿瘤转移的关系进行了多方位的探讨，多数文献认为CD44V，尤其是CD44V5和CD44V6的过度表达在一些肿瘤的生长和转移中起到了决定性作用[11～14]。
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而在另一些肿瘤CD44V与肿瘤转移则无关。Harn和Wolfran等[6，15]通过免疫组化发现CD44V5同胃腺癌淋巴结转移密切相关，同CD44V6无关。而Koichiro等[16]通过RT-PCR-Southern原位杂交则显示CD44V与胃腺癌淋巴结远处转移无关。有一些学者发现CD44V的表达同胃癌的分型有关。Dammrich等[17]采用免疫组化和Southern杂交技术发现CD44V6在肠型胃癌中表达率为92%，在弥漫型胃癌中仅17%。这和Heider等[14]的报道结果相符。这提示肠型胃癌和弥漫型胃癌发病机理不同。
2.4 CD44S和CD44V在胃癌浸润转移中的作用机制：Takeuchik等[18]从分子水平发现肿瘤转移过程分7个步骤。据推测，CD44与透明质酸，层粘连蛋白及纤维连接蛋白等粘附分子参与了肿瘤的浸润和转移过程。因为粘附分子在控制肿瘤细胞活动如粘附性、移动性、游走性及生长和分化方面起着重要的作用。Warren[19]认为CD44S是透明质酸的受体。透明质酸同肿瘤的浸润转移密切相关，肿瘤细胞可直接作用于纤维母细胞合成和释放透明质酸，造成其在细胞外基质局部聚积升高，导致局部组织变得疏松，高度水化和渗透压增高，利于肿瘤细胞浸润，而透明质酸水平降低则常常标志细胞运动的停止及细胞分化的开始。Naoki等[20]通过细胞培养发现透明质酸水平降低不仅使基质形成减少，而且也导致癌细胞转移潜能减弱。这为透明质酸同癌转移关系提供了直接证据。CD44V的作用方式则不同，多数学者认为由于拼接变异体外含子糖基化的结果，调节CD44同透明质酸结合，Nicole等[21]的研究也揭示了这点，另一些学者认为可能在易变区有新的配体出现。Hsieh等[22]研究结果提示除糖基化外，拼接变异体CD44V4～V7本身可直接调节与透明质酸结合力。另一些研究则显示肿瘤细胞本身可通过作用于纤维母细胞合成和分泌透明质酸对其加以调节。Jennifer等[23]采用反意义CD44V6mRNA方法，首次证实通过反意义RNA可选择性抑制二个分子特殊区域的表达，而其核区的表达不受影响，这为CD44V在人体结肠癌细胞转移的作用机理方面提供了直接证据，同时也提示CD44V在促进细胞的增生中起到了关键性作用。但在前列腺癌的研究中则证实，CD44是转移抑制基因。Wei和Nicoles等[24，25]发现CD445’启动区过甲基化是前列腺癌中CD44表达下调的机制之一。这说明CD44对不同部位肿瘤作用的机制不同。由此可以推断，可能CD44同透明质酸的结合对某一些组织来源肿瘤的增生是所必须，而另一些其它肿瘤增生则是通过其它途径进行的。胃癌的转移主要是通过淋巴系统，多数文献显示CD44V与其淋巴结转移密切相关，其机制可能是胃癌细胞在异常分化中获得CD44V表达，通过透明质酸、层粘连蛋白或其它配体的作用，癌细胞局部浸润并特异的粘附在微静脉的内皮细胞上，然后象淋巴细胞“归巢”一样向淋巴结转移，模拟循环淋巴细胞的行为。有证据[20]显示CD44V，尤其是CD44V6的过度表达可使肿瘤细胞在转移过程中逃逸免疫监视中起到了关键性作用。Skunichi等[26]采用免疫组化S-100染色显示淋巴结中树突状细胞同胃癌淋巴结转移密切相关。他发现在有癌细胞转移的淋巴结中，S-100阳性树突细胞数较非转移淋巴结显著减少。由于树突状细胞数量和功能异常，导致了树突状细胞不能将肿瘤抗原传递给T淋巴细胞，使癌细胞得以在淋巴结中生存和生长。胃癌细胞转移到局部淋巴结或远处器官后，停留、粘附和增生形成转移灶，而癌细胞是通过什么样的机制粘附在淋巴结上，在这个过程中，透明质酸和其它粘附分子在其中扮演什么角色，作用如何，其机制仍然不清，仍需进一步的研究。
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3 CD44分子与胃癌的预后
近年来，有关CD44分子同肿瘤预后关系的报道不断增多。有些学者认为CD44分子的过度表达可作为一些肿瘤如乳腺癌、早期阴道癌、结肠癌和淋巴瘤等预后差和早期诊断的指标，但也有一些相反的报道。Washinton、Wolfran和Harn等[5，6，15]通过随访认为CD44V同胃癌病人预后有关。CD44V过度表达者预后差。CD44V的表达主要集中在CD44V2、V5、V6和V9。最近Anthony等[27]用特异性CD44的RT-RCR引物及探针分析了人体乳腺癌、膀胱癌和结肠癌异常CD44基因表达，认为对临床标本行CD44基因异常，尤其是RNA水平的检测可为恶性肿瘤的早期诊断奠定基础。
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CD44与肿瘤发生、转移的关系，特别是CD44拼接变异体与肿瘤转移的关系，已得到了普遍关注，但仍有分歧。到目前为止，人们还不知道上述这些异常是肿瘤发生发展、浸润和转移的真正原因还是仅仅是其形成过程中偶尔的伴随情况。从分子病理学上看，肿瘤是一类基因或DNA病，其发生、浸润和转移涉及多个基因的变化。CD44基因可能只是其中关键环节之一。随着分子生物学技术的不断改进，以及肿瘤发生和进展的分子机理研究的不断进展，相信在不久的将来有关CD44同肿瘤转移的关系上会有更大突破。
4 参考文献
[1] Stamenkovic J,Aruffo I,Aminot A.The hematopoietic and epithelial forms of CD44 are distinct polypeptides with different adhesion potentials for hyaluronate-bear cells[J].EmBo (Eur Moi Biol Organ) J,1991，10:343
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责编：马兴忠
(收稿：1999-09-16), 百拇医药
单位：(广东医学院病理学教研室 广东 湛江 5240023)
关键词：
宁夏医学杂志000552
文章编号：1001-5949(2000)05-0316-03
CD44是粘附分子家族中的一员，是一组功能和结构复杂的细胞膜表面糖蛋白，曾被称之透明质酸受体、淋巴细胞归巢受体、吞噬细胞糖蛋白、HUTCT-1和细胞外的基质受体等。它广泛分布在各类细胞表面，主要参与细胞—细胞、细胞—基质之间的特异性粘连过程。近年来，许多研究认为其多种拼接体与肿瘤的转移、分化、复发和预后密切相关。本文就CD44的研究进展做一综述。
1 CD44基因概况
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人类CD44基因定位于11号染色体短臂，全长约50kb，至少由20个高度保守的外显子组成，每个外显子长度70～210bp不等，中间由长短不一的内含子分隔。CD44最初由Dalchace等于1980年用单克隆技术检测发现并确定。
1.1 CD44分子的分类：Stamen Kovic等[1]按照CD4420个外显子转录方式不同分成组成型外显子(c)和变异性拼接外显子(v)两大类：
1.1.1 CD44S：组成型外显子共10个，存在所有转录产物之中。仅含有组成型外显子的CD44转录子称之标准CD44(CD44S)，其编码产物由361个氨基酸组成，该蛋白质有4个功能区，即位于细胞质内的羟基末端区、跨膜区、信号肽区以及位于细胞外的氨基末端区。其蛋白质分子量约85KD。这种蛋白质可与组织间隙中微静脉末端内皮细胞表面的透明质酸结合，在淋巴细胞回归至粘膜和引流淋巴结中具有重要作用。East等[2]认为CD44S表达在淋巴和血行转移中均起重要作用。
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1.1.2 CD44V：含有变异性拼接外显子的CD44转录子称为CD44V。变异性外显子也有10个，位于第5、6组成型外显子之间，总长1245bp，其转录子方式十分复杂，可连续性转录，也可跳跃式转录，转录片段插入在标准CD44S的第222个密码子的第一、二核苷酸之间。编码氨基酸序列位于细胞膜外侧靠近细胞膜区域。
1.2 CD44分子的主要功能
1.2.1 CD44作为透明质酸结合糖蛋白：透明质酸是CD44的主要配体，参与了细胞之间、细胞与基质间粘附。CD44S可特异性结合透明质酸，而一些CD44V、(CD44V7～V8)结合则较低。CD44与透明质酸结合同透明质酸的降解、细胞有丝分裂及细胞间信号传递有关。透明质酸在淋巴结中降解最显著。到目前为止，透明质酸仍然是CD44唯一特异性配体。而一些粘附分子如胶原蛋白Ⅰ、层粘连蛋白和纤连蛋白则是较弱的，特异性较低的CD44配体，不同的CD44分子识别的配体有所差别[3]。
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1.2.2 CD44介导的淋巴细胞归巢，淋巴细胞归巢是指迁移的淋巴细胞识别小静脉内皮细胞上的一个特殊配体，即CD44，外渗回到一些器官集合淋巴结和淋巴结的过程[5]。
1.2.3 与细胞骨架蛋白结合，CD44与连接性粘性三肽结合，它可以将粘膜下细胞骨架部分同肌动蛋白丝网相连。这种粘性三肽结合区是透明质酸结合所需要的。这说明CD44在细胞内外的功能是相呼应的[1]。同时，它参与了细胞伪足的形成，并与细胞的运动有关。
2 CD44S和CD44V在胃癌中的表达
2.1 CD44S和CD44V在正常胃粘膜中分布：Washington等人[5]采用免疫组化的方法，观察了CD44S和CD44V在正常胃粘膜中表达情况。见附表
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附表 CD44S和CD44V在正常胃粘膜中表达 部 位
抗体特异性
CD44S
(CNKI～PI)
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(V6～V7)
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2.2 CD44S、CD44V与胃癌癌前病变关系：Washington等[5]在12例胃癌的肠化区发现CD44S和CD44V显示强弱不一的阳性表达，但其强度较不典型增生、早期癌和进展期癌弱。表达强度同胃癌分期呈正相关。Harn和Chong等[6，7]应用免疫组化法也发现在胃粘膜肠化区，有一些CD44S过度表达，主要是CD44V5和CD44V6。
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2.3 CD44S和CD44V在胃癌表达及其转移：CD44S和透明质酸结合，利于肿瘤细胞的浸润和转移。戴冬秋等[8]用免疫组化方法证实CD44S同胃癌淋巴结转移数、转移度及转移Ⅱ站以远密切相关。但Allen等[9]在研究前列腺癌中发现野生型CD44S过度表达增强透明质酸同前列腺细胞的结合能力而抑制肿瘤的转移，而突变型CD44S过度表达不会增强透明质酸结合力也同样抑制AT3.1前列腺癌细胞的转移能力。其机制可能是通过其它配体实现的。
1991年，Gunthert等[10]首次报道CD44V与肿瘤转移关系密切，他应用单克隆抗体技术将一种变型仅在转移性细胞株表达，而在非转移性细胞株和正常组织不表达，通过稳定转染导致非转移性肿瘤细胞株转变为快速的转移性癌细胞。自此后，许多学者采用免疫组化，RT-PCR、Southern、Western印迹和原位杂交等分子生物学技术对CD44V同肿瘤转移的关系进行了多方位的探讨，多数文献认为CD44V，尤其是CD44V5和CD44V6的过度表达在一些肿瘤的生长和转移中起到了决定性作用[11～14]。
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而在另一些肿瘤CD44V与肿瘤转移则无关。Harn和Wolfran等[6，15]通过免疫组化发现CD44V5同胃腺癌淋巴结转移密切相关，同CD44V6无关。而Koichiro等[16]通过RT-PCR-Southern原位杂交则显示CD44V与胃腺癌淋巴结远处转移无关。有一些学者发现CD44V的表达同胃癌的分型有关。Dammrich等[17]采用免疫组化和Southern杂交技术发现CD44V6在肠型胃癌中表达率为92%，在弥漫型胃癌中仅17%。这和Heider等[14]的报道结果相符。这提示肠型胃癌和弥漫型胃癌发病机理不同。
2.4 CD44S和CD44V在胃癌浸润转移中的作用机制：Takeuchik等[18]从分子水平发现肿瘤转移过程分7个步骤。据推测，CD44与透明质酸，层粘连蛋白及纤维连接蛋白等粘附分子参与了肿瘤的浸润和转移过程。因为粘附分子在控制肿瘤细胞活动如粘附性、移动性、游走性及生长和分化方面起着重要的作用。Warren[19]认为CD44S是透明质酸的受体。透明质酸同肿瘤的浸润转移密切相关，肿瘤细胞可直接作用于纤维母细胞合成和释放透明质酸，造成其在细胞外基质局部聚积升高，导致局部组织变得疏松，高度水化和渗透压增高，利于肿瘤细胞浸润，而透明质酸水平降低则常常标志细胞运动的停止及细胞分化的开始。Naoki等[20]通过细胞培养发现透明质酸水平降低不仅使基质形成减少，而且也导致癌细胞转移潜能减弱。这为透明质酸同癌转移关系提供了直接证据。CD44V的作用方式则不同，多数学者认为由于拼接变异体外含子糖基化的结果，调节CD44同透明质酸结合，Nicole等[21]的研究也揭示了这点，另一些学者认为可能在易变区有新的配体出现。Hsieh等[22]研究结果提示除糖基化外，拼接变异体CD44V4～V7本身可直接调节与透明质酸结合力。另一些研究则显示肿瘤细胞本身可通过作用于纤维母细胞合成和分泌透明质酸对其加以调节。Jennifer等[23]采用反意义CD44V6mRNA方法，首次证实通过反意义RNA可选择性抑制二个分子特殊区域的表达，而其核区的表达不受影响，这为CD44V在人体结肠癌细胞转移的作用机理方面提供了直接证据，同时也提示CD44V在促进细胞的增生中起到了关键性作用。但在前列腺癌的研究中则证实，CD44是转移抑制基因。Wei和Nicoles等[24，25]发现CD445’启动区过甲基化是前列腺癌中CD44表达下调的机制之一。这说明CD44对不同部位肿瘤作用的机制不同。由此可以推断，可能CD44同透明质酸的结合对某一些组织来源肿瘤的增生是所必须，而另一些其它肿瘤增生则是通过其它途径进行的。胃癌的转移主要是通过淋巴系统，多数文献显示CD44V与其淋巴结转移密切相关，其机制可能是胃癌细胞在异常分化中获得CD44V表达，通过透明质酸、层粘连蛋白或其它配体的作用，癌细胞局部浸润并特异的粘附在微静脉的内皮细胞上，然后象淋巴细胞“归巢”一样向淋巴结转移，模拟循环淋巴细胞的行为。有证据[20]显示CD44V，尤其是CD44V6的过度表达可使肿瘤细胞在转移过程中逃逸免疫监视中起到了关键性作用。Skunichi等[26]采用免疫组化S-100染色显示淋巴结中树突状细胞同胃癌淋巴结转移密切相关。他发现在有癌细胞转移的淋巴结中，S-100阳性树突细胞数较非转移淋巴结显著减少。由于树突状细胞数量和功能异常，导致了树突状细胞不能将肿瘤抗原传递给T淋巴细胞，使癌细胞得以在淋巴结中生存和生长。胃癌细胞转移到局部淋巴结或远处器官后，停留、粘附和增生形成转移灶，而癌细胞是通过什么样的机制粘附在淋巴结上，在这个过程中，透明质酸和其它粘附分子在其中扮演什么角色，作用如何，其机制仍然不清，仍需进一步的研究。
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3 CD44分子与胃癌的预后
近年来，有关CD44分子同肿瘤预后关系的报道不断增多。有些学者认为CD44分子的过度表达可作为一些肿瘤如乳腺癌、早期阴道癌、结肠癌和淋巴瘤等预后差和早期诊断的指标，但也有一些相反的报道。Washinton、Wolfran和Harn等[5，6，15]通过随访认为CD44V同胃癌病人预后有关。CD44V过度表达者预后差。CD44V的表达主要集中在CD44V2、V5、V6和V9。最近Anthony等[27]用特异性CD44的RT-RCR引物及探针分析了人体乳腺癌、膀胱癌和结肠癌异常CD44基因表达，认为对临床标本行CD44基因异常，尤其是RNA水平的检测可为恶性肿瘤的早期诊断奠定基础。
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CD44与肿瘤发生、转移的关系，特别是CD44拼接变异体与肿瘤转移的关系，已得到了普遍关注，但仍有分歧。到目前为止，人们还不知道上述这些异常是肿瘤发生发展、浸润和转移的真正原因还是仅仅是其形成过程中偶尔的伴随情况。从分子病理学上看，肿瘤是一类基因或DNA病，其发生、浸润和转移涉及多个基因的变化。CD44基因可能只是其中关键环节之一。随着分子生物学技术的不断改进，以及肿瘤发生和进展的分子机理研究的不断进展，相信在不久的将来有关CD44同肿瘤转移的关系上会有更大突破。
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责编：马兴忠
(收稿：1999-09-16), 百拇医药