Cyclin D1与恶性肿瘤
作者：夏加增 尹浩然
单位：夏加增 尹浩然(上海第二医科大学附属瑞金医院外科，上海消化外科研究所 上海 200025)
关键词：Cylcin CD1；肿瘤；预后；治疗
肿瘤000526 中图分类号：R73-362 文献标识码：A
文章编号：1000-7431(2000)05-0388-03
Cyclin D1(CD1)是一种作用于G1期的细胞周期相关蛋白，与多种蛋白相互作用促进细胞进入S期。CD1基因是一种弱致癌基因，可与多种癌基因协同促进细胞转化。在多种肿瘤中有CD1基因扩增和/或表达增强，其临床意义与肿瘤类型有关。用CD1反义基因体外转染人类肿瘤细胞可抑制肿瘤细胞增殖、降低其致瘤性。
, 百拇医药
一、CD1的生物学特性
细胞周期素(cyclin)是一与细胞周期相关的核蛋白家族，其中细胞周期素D1(cyclin D1,CD1)与G1期相关，分子量36kD。CD1与细胞周期素依赖激酶4和6(Cyclin dependent kinase 4 and 6,cdk4和cdk6)形成复合体，随着cdk活化激酶(cdk active kinase,cak)的活化而被激活，这些复合体与细胞周期素E(cyclin E,CE)/cdk2复合体一起，起着磷酸化视网膜神经胶原瘤蛋白(pRb)的作用。去磷酸化形式pRb是生长抑制剂，pRb磷酸化使得细胞越过临界限制点(R Point)，进入S期[1，2]。Strauss[3]认为CD1是R Point逃避蛋白，但CD1必须与pRb相互作用才能发挥其功能，因为细胞内pRb是无活性的[4]。在正常细胞中CD1受严格控制，其活性受外界刺激而波动。生长因子[5]和雌激素[6]可在G1期的早至中期提高CD1蛋白水平，因而刺激细胞增生[7]。然而CD1/cdk/pRb复合体可阻止细胞进入S期，这是由于两个小分子蛋白质家族作用所致。一个是细胞周期素依赖激酶抑制剂(cdki)，包括p16ink4肿瘤抑制基因[8，9]，后者特异性抑制cdk4和cdk6的活性。另一个蛋白质家族特异性更低，可抑制任何cyclin/cdk复合体，该家族的一个重要成员是p53诱导蛋白——P21/WAF1，它能抑制DNA损伤后的细胞周期进程[10]。
, 百拇医药
CD1基因位于11q3，该区域是一个大扩增子，最先被研究的基因是int-2[11]。早期研究对Int-2基因扩增与肿瘤预后关系的意见并不统一。例如在对乳腺癌的研究中，有些研究认为int-2基因扩增与乳腺癌预后有关[12]，但也有相反观点[11]，说明Int-2扩增对临床影响较小。这些结果可以部分地解释为在人类肿瘤中尚缺乏Int-2 mRNA或蛋白表达的足够证据。后来在11q13区发现了CCND1基因，该基因编码CD1，研究发现CCND1基因扩增确实引起了CD1 mRNA和蛋白质的过度表达[13]。
CD1的作用与其它癌基因有密切关系。在一些细胞系中，CD1显示出弱致癌基因的作用，虽然其本身并无转化作用，但能与激活的ras基因协同作用转化大鼠成纤维细胞[14]。在转基因鼠的研究中也有类似的发现。将CD1 DNA与免疫球蛋白增强子融合转入小鼠中并不能产生淋巴瘤，但若将这种转基因小鼠与myc或ras转基因动物杂交，子代会迅速产生淋巴瘤[15]。可见CD1并非显性致癌基因，需与其它癌基因协同才能获得恶性潜力。CD1与p53基因也有密切关系，有研究表明CD1基因扩增与p53突变呈正相关，野生型p53蛋白的积聚可引起CD1表达增加，这种作用是发生在转录水平，实际上是通过p53蛋白作用于p21基因进而引起CD1表达增加[16，17]。
, 百拇医药
二、CD1与肿瘤预后
1.CD1与乳腺癌的关系
Weinstat-Saslow等[18]应用原位杂交技术发现约20 %的良性和癌前期乳腺病有CD1 mRNA水平升高，而早期导管癌CD1 mRNA过度表达率达76%，晚期导管癌更高达87 %，因此，作者认为CD1 可用于良、恶性乳腺疾病的鉴别。然而原位杂交技术比较费时且不准确，需要进一步进行免疫组化检测CD1蛋白来证实这些结果。虽然CD1 mRNA和蛋白质的过度表达可见于约50 %的病例，但CCND1基因扩增只在15 %～20 %的浸润性乳腺癌中见到[19]，显然应该有基因扩增以外的其它机制促使CD1过度表达。
McIntosh等[20]用自制抗体在92例乳腺癌病人的研究中发现CD1过度表达与预后无关，与其它确知的预后因素也无明显的关系。而Gillett[19]用市售抗体DCS-6对345例乳腺癌的研究中发现CD1表达与预后密切相关。Gillett等的研究发现乳腺癌中约50 %显示CD1的过度表达，而弱表达或阴性表达各占25 %，随访结果表明过度表达CD1的原发性乳腺癌患者无瘤期和生存率均高于弱表达或不表达CD1的患者，另一组158例原发性乳腺癌的研究也证实这一点，两组中具有未着色肿瘤的患者预后最差。这一结果似与理论不相符合，因为CD1过度表达意味着肿瘤增殖活性高，应该预示预后不良，但在研究中还发现，CD1表达与雌激素受体(ER)密切相关，而流式细胞术(FCM)研究表明CD1表达与增殖活性并无关系。CD1过度表达的患者由于ER表达也增加，因而对三苯氧胺治疗的敏感性提高，总有效率达71 %，而不表达CD1或ER的患者对三苯氧胺治疗的总有效率不足10 %。Neilsen[21]应用Western印迹法发现CD1表达水平低，明显增加乳腺癌患者的复发和死亡。该研究还发现CD1表达与CE表达呈负相关，且表达高水平CE和低水平CD1的患者均为ER阴性。Watts[22]认为过度表达CD1的患者之所以对抗雌激素治疗(三苯氧胺)有效，是由于通过CD1/cdk4和6/pRb复合体而阻滞肿瘤细胞从G1期进入S期所致，给MCF7细胞使用抗雌激素制剂IC1 182780后可使细胞延迟9小时进入S期，2小时后可见细胞CD1 mRNA水平下降，4-6小时后可见去磷酸化pRb增加并可使cdk活性下降达24小时以上。
, 百拇医药
2.CD1与消化系肿瘤的关系
与乳腺癌相反，许多研究提示CD1过度表达在其它肿瘤中均预示预后不良。对CD1在胰腺癌中表达及其与临床结果的关系进行研究，发现25 %病例有CD1编码基因扩增，RT-PCR方法证实82 %被检肿瘤组织有CD1 mRNA过度表达，免疫组化检测发现68.4 %被检组织有CD1蛋白过度表达，CD1表达与患者年龄、性别、肿瘤分化、分期及肿瘤大小、部位、淋巴结转移等无明显关系，但CD1阳性患者的平均生存时间明显短于CD1阴性患者，分别为10.5个月和18.1个月(P<0.01)[23]。另外在肝细胞癌[24]、食管癌[25]研究中也发现有CD1基因扩增或过度表达的现象，这些病例均属进展期，肿瘤生长速度快。目前虽未见人结肠癌中有CD1基因扩增，然而在约30 %的结肠腺癌中有CD1蛋白的过度表达[26]，这种过度表达可能是结肠癌发生的早期事件，因为在30 %的结肠腺瘤性息肉中也有CD1的过度表达。
, http://www.100md.com
3.CD1与其它肿瘤的关系
用免疫组化法研究56例新鲜非小细胞肺癌标本，发现24例(42.8 %)CD1染色阳性，结果与肿瘤细胞染色质倍数、细胞周期、组织学类型或淋巴结转移无关，但与Ki-67标记指数明显相关(P=0.03)，CD1阳性核在低分化带丰富，而在高分化带少见，特别多见于角化区。该结果表明CD1高表达不仅与细胞增殖活性升高有关，在肿瘤分化中也起作用[27]。膀胱癌中CD1阳性表型也高达30 %左右，并与肿瘤浸润深度、分化及Ki-67标记指数密切相关[28]。
三、CD1与肿瘤治疗
由于许多类型肿瘤均有CD1基因扩增和/或表达增强，后者又可缩短肿瘤细胞G1期，促进肿瘤细胞增殖，导致人们设想用CD1反义基因治疗肿瘤。Arber[29]等用含完整反义CD1 cDNA的逆转录病毒质粒pMV7DIAS转染CD1高表达的人类结肠癌细胞系SW480E8后，Southern和Northern印迹法证实了转染细胞中反义CD1 cDNA的整合和表达，并导致转染细胞CD1蛋白表达下降，细胞倍增时间明显延长，转染细胞中Rb和p27kip1蛋白表达明显下降，而去磷酸化Rb相对升高，转染细胞的饱和密度下降，平板接种能力和贴壁依赖生长下降，并丧失裸鼠的致瘤性。同一研究小组还曾将反义CD1基因转染食管癌细胞系HCE7，后者亦表达高水平CD1，结果发现转染CD1反义基因的食管癌细胞也同样有CD1蛋白表达下降、生长受限及裸鼠致瘤性的丧失[30]。这些转染细胞中的残余CD1蛋白水平仍然较高，而且还存在转染前细胞所具有的基因异常，说明过度表达CD1的癌细胞(未转染的癌细胞)的周期转换需要比没有过度表达CD1蛋白的癌细胞(转染反义CD1基因的癌细胞)更多的CD1蛋白。也就是说，前一种细胞更依赖于CD1，当然这一现象尚需更多的研究证实。另外，Arber的研究还发现CD1对肿瘤细胞周期的影响似乎比对良性细胞复杂。以前曾有研究显示过度表达CD1的成纤维细胞主要引起G1期缩短，但转染细胞倍增时间指数上升却并不仅仅由于G1期的延长，而是细胞所有周期的延长[29]。
, http://www.100md.com
总之，CD1在细胞周期的调节中起着重要作用，CD1基因是一种非显性致癌基因，与激活的ras或myc基因协同能引起细胞转化，细胞外因素如生长因子或雌激素可提高CD1水平进而刺激细胞增殖，而肿瘤抑制基因p16ink4和p53对CD1活性也有调节作用。大多数肿瘤类型均有CD1基因扩增和/或表达增强，虽然其临床意义尚待进一步研究，但用反义CD1 cDNA转染的人类结肠癌和食管癌细胞确实表现出倍增时间的延长和致瘤性的丧失，因此CD1有望成为肿瘤基因治疗的一个新靶点。
作者简介：夏加增，男，博士研究生，主治医师。
参考文献
[1]Bates S,Peters G.Cyclin D1 as a cellular proto-oncogen〔J〕。Cancer Biol,1995,6:73
[2]Lukas J,Bartbova J,Rohde M,et al.Cyclin D1 is dispensable for G1 control in retinoblastoma gene-deficient cells independently of cdk4 activity〔J〕,Mol Cell Biol,1995,15:2600
, 百拇医药
[3]Struss M,Lukas J,Baster KJ.Unrestricted cell cycling and cancer〔J〕.Nature Med,1995,1:1245
[4]Weinberg RA.The retinoblastoma protein and cell cycle control〔J〕.Cell,1995,81:323
[5]Sewing A,Burger C,Brusselbach S,et al.Human cyclin D1 encodes a labile nucleas protein whose synthesis is directly induced by growth factors and suppressed by cyclic AMP〔J〕.J Cell Sci,1993，104：545
[6]Musgrove EA,Hamilton JA,Lee CLS,et al.Growth factor,steroid and steroid antagonist regulation of cyclin gene expression associated with changes in T-47D human breast cancer cell cycle progression〔J〕.Mol Cell Biol,1993,13:3577
, 百拇医药
[7]Pusch O,Soucek T,Wawra E,et al.Specific transformation ablolishes cyclin D1 flucturation throughout the cell cycle〔J〕.FEBS Lett,1996,385:143
[8]Kanb A,Gruis NA,Weaver-Feldhaus J,et al.A cell cycle regulator potentially involved in genesis of many tumor types〔J〕.Science,1994,264:436
[9]Zetterberg A,Lasson O,Wiman KG.What is the retriction point?〔J〕,Cell Biol,1995,7:835
[10]Waldman T,Lengauer C,Kinzler KW,et al.Uncoupling of S phase and mitosis induced by anticancer agents in cells lacking p21[J].Nature,1996,381:713
, http://www.100md.com
[11]Fantl B,Brollkes S,Smith R,et al.Characterization of the proto-oncogene int-2 and ints potential for the diagnosis of human cancer〔J〕.Cancer Cells,1989,7:283
[12]Schuurng E,Verhoeven E,van Tinteren H,et al.Amplification of genes within the chromosome 〔J〕.Cancer Res,1992,52:5229
[13]Gillet ,C,Fantl V,Fissher C,et al.Amplification and overexpression of cyclin D1 in breast cancer detected by immunohistochemical staining〔J〕.Cancer Res,1994,54:1812
, http://www.100md.com
[14]Lovec H,Sewing A,Lucibello FC,et al.Oncogenic activity of cyclin D1 revealed through cooperation with Ha-ras link between cell cycle and malignant transformation〔J〕.Oncogene,1994,9:323
[15]Bodrug SE,Warner BJ,Bath ML,et al.Cyclin D1 transgene impedes lymphocyte maturation and collaborates in lymphomagenesis with the myc gene〔J〕.EMBO J,1994，13：2124
[16]Mineta H,Borg A,Dictor M,et al.Correlation between p53 mutation and cyclin D1 amplification in head and neck squamous cell carcinoma〔J〕.Oral Oncol,1997,33:42
, http://www.100md.com
[17]Chen X,Bargonetti J,Prives C.P53,through p21 (WAF1/CIPI),induces cyclin D1 synthesis〔J〕.Cancer,1995,55:4257
[18]Weinstat-Saslow D,Merino MJ,Manrow RE,et al.Overexpression of cyclin D mRNA distinguishes invasive and in situ breast carcinomas from non-malignant lesions〔J〕.Natrue Med,1995,1:1257
[19]Gillett C,Smith P,Gregory W,et al.Cyclin D1 and prognosis in human breast cancer〔J〕.Int J Cancer(Pred Oncol),1996,69:92
, 百拇医药
[20]Mc Intosh GG,Anderson JJ,Milton I et al.Determination of the prognostic value of cyclin D1 overexpression in breast cancer〔J〕.Oncogene,1995,11:885
[21]Nielsen NH,Emdin SO,Landberg G.Deregulation of G1 cyclins and pRb alterations in estrogen receptor relative breast cancer with poor prognosis〔J〕.Proc AACR,1996,37:28
[22]Watts CKW.Brady A,Sarcevir B,et al.Antiestrogen inhibition of cell cycle progression in breast cancer cells is associated with inhibition of cyclin-dependent kinase activity and decreased retinoblastoma protein phosphorylation〔J〕.Mol Endocrinol,1995,9:1804
, 百拇医药
[23]Gansange S,Gansange F,Ramadani M,et al.Overexpression of cyclin D1 in human pancreatic carcinoma is associated with poor prognosis.Cancer Res,1997,57:1634
[24]Nishida N,Fukuda T,Komeda T,et al.Amplification and overexpression of the cyclin D1 gene in aggressive human hepatocellular carcinoma〔J〕，Cancer Res,1994,54:3107
[25]Jiang W,Zhang YJ,Kahn SM,et al.Altered expression of the cyclin D1 and retinoblastoma genes in human exophageal cancer〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA,1993,90:9026
, 百拇医药
[26]Arber N,Hibshoosh H,Moss SF,et al.Increased expression of cyclin D1 is an early event in multistage colorectal carcinogenesis〔J〕.Gastroenterology,1996,110:669
[27]Mate JL,Ariza A,Aricil C,et al.Cyclin D1 overexpression in non-small cell lung carcinoma:correlation with Ki67 labelling index and poor cytoplasmic differentiation〔J〕.J Pathol,1996,180:395
[28]Osman I,Scher H,Zhang ZF,et al.Expression of cyclin D1,but not cyclin E and A,is related to progression in billharzial bladder cancer〔J〕.Clin Cancer Res,1997,3:2247
, 百拇医药
[29]Arber N,Doki Y,Han EKH,et al.Antisense to cyclin D1 inhibits the growth and tumorigenicity of human colon cancer cells〔J〕.Cancer Res,1997,57:1569
[30]Zhou P,Jiang W,Shang YJ,et al.Antisense of cyclin D1 inhibits growth and reverses the transformed phenotype of human exophageal cancer cells[J].Oncogene,1995,11:571
(收稿日期：1998-04-14), http://www.100md.com
单位：夏加增 尹浩然(上海第二医科大学附属瑞金医院外科，上海消化外科研究所 上海 200025)
关键词：Cylcin CD1；肿瘤；预后；治疗
肿瘤000526 中图分类号：R73-362 文献标识码：A
文章编号：1000-7431(2000)05-0388-03
Cyclin D1(CD1)是一种作用于G1期的细胞周期相关蛋白，与多种蛋白相互作用促进细胞进入S期。CD1基因是一种弱致癌基因，可与多种癌基因协同促进细胞转化。在多种肿瘤中有CD1基因扩增和/或表达增强，其临床意义与肿瘤类型有关。用CD1反义基因体外转染人类肿瘤细胞可抑制肿瘤细胞增殖、降低其致瘤性。
, 百拇医药
一、CD1的生物学特性
细胞周期素(cyclin)是一与细胞周期相关的核蛋白家族，其中细胞周期素D1(cyclin D1,CD1)与G1期相关，分子量36kD。CD1与细胞周期素依赖激酶4和6(Cyclin dependent kinase 4 and 6,cdk4和cdk6)形成复合体，随着cdk活化激酶(cdk active kinase,cak)的活化而被激活，这些复合体与细胞周期素E(cyclin E,CE)/cdk2复合体一起，起着磷酸化视网膜神经胶原瘤蛋白(pRb)的作用。去磷酸化形式pRb是生长抑制剂，pRb磷酸化使得细胞越过临界限制点(R Point)，进入S期[1，2]。Strauss[3]认为CD1是R Point逃避蛋白，但CD1必须与pRb相互作用才能发挥其功能，因为细胞内pRb是无活性的[4]。在正常细胞中CD1受严格控制，其活性受外界刺激而波动。生长因子[5]和雌激素[6]可在G1期的早至中期提高CD1蛋白水平，因而刺激细胞增生[7]。然而CD1/cdk/pRb复合体可阻止细胞进入S期，这是由于两个小分子蛋白质家族作用所致。一个是细胞周期素依赖激酶抑制剂(cdki)，包括p16ink4肿瘤抑制基因[8，9]，后者特异性抑制cdk4和cdk6的活性。另一个蛋白质家族特异性更低，可抑制任何cyclin/cdk复合体，该家族的一个重要成员是p53诱导蛋白——P21/WAF1，它能抑制DNA损伤后的细胞周期进程[10]。
, 百拇医药
CD1基因位于11q3，该区域是一个大扩增子，最先被研究的基因是int-2[11]。早期研究对Int-2基因扩增与肿瘤预后关系的意见并不统一。例如在对乳腺癌的研究中，有些研究认为int-2基因扩增与乳腺癌预后有关[12]，但也有相反观点[11]，说明Int-2扩增对临床影响较小。这些结果可以部分地解释为在人类肿瘤中尚缺乏Int-2 mRNA或蛋白表达的足够证据。后来在11q13区发现了CCND1基因，该基因编码CD1，研究发现CCND1基因扩增确实引起了CD1 mRNA和蛋白质的过度表达[13]。
CD1的作用与其它癌基因有密切关系。在一些细胞系中，CD1显示出弱致癌基因的作用，虽然其本身并无转化作用，但能与激活的ras基因协同作用转化大鼠成纤维细胞[14]。在转基因鼠的研究中也有类似的发现。将CD1 DNA与免疫球蛋白增强子融合转入小鼠中并不能产生淋巴瘤，但若将这种转基因小鼠与myc或ras转基因动物杂交，子代会迅速产生淋巴瘤[15]。可见CD1并非显性致癌基因，需与其它癌基因协同才能获得恶性潜力。CD1与p53基因也有密切关系，有研究表明CD1基因扩增与p53突变呈正相关，野生型p53蛋白的积聚可引起CD1表达增加，这种作用是发生在转录水平，实际上是通过p53蛋白作用于p21基因进而引起CD1表达增加[16，17]。
, 百拇医药
二、CD1与肿瘤预后
1.CD1与乳腺癌的关系
Weinstat-Saslow等[18]应用原位杂交技术发现约20 %的良性和癌前期乳腺病有CD1 mRNA水平升高，而早期导管癌CD1 mRNA过度表达率达76%，晚期导管癌更高达87 %，因此，作者认为CD1 可用于良、恶性乳腺疾病的鉴别。然而原位杂交技术比较费时且不准确，需要进一步进行免疫组化检测CD1蛋白来证实这些结果。虽然CD1 mRNA和蛋白质的过度表达可见于约50 %的病例，但CCND1基因扩增只在15 %～20 %的浸润性乳腺癌中见到[19]，显然应该有基因扩增以外的其它机制促使CD1过度表达。
McIntosh等[20]用自制抗体在92例乳腺癌病人的研究中发现CD1过度表达与预后无关，与其它确知的预后因素也无明显的关系。而Gillett[19]用市售抗体DCS-6对345例乳腺癌的研究中发现CD1表达与预后密切相关。Gillett等的研究发现乳腺癌中约50 %显示CD1的过度表达，而弱表达或阴性表达各占25 %，随访结果表明过度表达CD1的原发性乳腺癌患者无瘤期和生存率均高于弱表达或不表达CD1的患者，另一组158例原发性乳腺癌的研究也证实这一点，两组中具有未着色肿瘤的患者预后最差。这一结果似与理论不相符合，因为CD1过度表达意味着肿瘤增殖活性高，应该预示预后不良，但在研究中还发现，CD1表达与雌激素受体(ER)密切相关，而流式细胞术(FCM)研究表明CD1表达与增殖活性并无关系。CD1过度表达的患者由于ER表达也增加，因而对三苯氧胺治疗的敏感性提高，总有效率达71 %，而不表达CD1或ER的患者对三苯氧胺治疗的总有效率不足10 %。Neilsen[21]应用Western印迹法发现CD1表达水平低，明显增加乳腺癌患者的复发和死亡。该研究还发现CD1表达与CE表达呈负相关，且表达高水平CE和低水平CD1的患者均为ER阴性。Watts[22]认为过度表达CD1的患者之所以对抗雌激素治疗(三苯氧胺)有效，是由于通过CD1/cdk4和6/pRb复合体而阻滞肿瘤细胞从G1期进入S期所致，给MCF7细胞使用抗雌激素制剂IC1 182780后可使细胞延迟9小时进入S期，2小时后可见细胞CD1 mRNA水平下降，4-6小时后可见去磷酸化pRb增加并可使cdk活性下降达24小时以上。
, 百拇医药
2.CD1与消化系肿瘤的关系
与乳腺癌相反，许多研究提示CD1过度表达在其它肿瘤中均预示预后不良。对CD1在胰腺癌中表达及其与临床结果的关系进行研究，发现25 %病例有CD1编码基因扩增，RT-PCR方法证实82 %被检肿瘤组织有CD1 mRNA过度表达，免疫组化检测发现68.4 %被检组织有CD1蛋白过度表达，CD1表达与患者年龄、性别、肿瘤分化、分期及肿瘤大小、部位、淋巴结转移等无明显关系，但CD1阳性患者的平均生存时间明显短于CD1阴性患者，分别为10.5个月和18.1个月(P<0.01)[23]。另外在肝细胞癌[24]、食管癌[25]研究中也发现有CD1基因扩增或过度表达的现象，这些病例均属进展期，肿瘤生长速度快。目前虽未见人结肠癌中有CD1基因扩增，然而在约30 %的结肠腺癌中有CD1蛋白的过度表达[26]，这种过度表达可能是结肠癌发生的早期事件，因为在30 %的结肠腺瘤性息肉中也有CD1的过度表达。
, http://www.100md.com
3.CD1与其它肿瘤的关系
用免疫组化法研究56例新鲜非小细胞肺癌标本，发现24例(42.8 %)CD1染色阳性，结果与肿瘤细胞染色质倍数、细胞周期、组织学类型或淋巴结转移无关，但与Ki-67标记指数明显相关(P=0.03)，CD1阳性核在低分化带丰富，而在高分化带少见，特别多见于角化区。该结果表明CD1高表达不仅与细胞增殖活性升高有关，在肿瘤分化中也起作用[27]。膀胱癌中CD1阳性表型也高达30 %左右，并与肿瘤浸润深度、分化及Ki-67标记指数密切相关[28]。
三、CD1与肿瘤治疗
由于许多类型肿瘤均有CD1基因扩增和/或表达增强，后者又可缩短肿瘤细胞G1期，促进肿瘤细胞增殖，导致人们设想用CD1反义基因治疗肿瘤。Arber[29]等用含完整反义CD1 cDNA的逆转录病毒质粒pMV7DIAS转染CD1高表达的人类结肠癌细胞系SW480E8后，Southern和Northern印迹法证实了转染细胞中反义CD1 cDNA的整合和表达，并导致转染细胞CD1蛋白表达下降，细胞倍增时间明显延长，转染细胞中Rb和p27kip1蛋白表达明显下降，而去磷酸化Rb相对升高，转染细胞的饱和密度下降，平板接种能力和贴壁依赖生长下降，并丧失裸鼠的致瘤性。同一研究小组还曾将反义CD1基因转染食管癌细胞系HCE7，后者亦表达高水平CD1，结果发现转染CD1反义基因的食管癌细胞也同样有CD1蛋白表达下降、生长受限及裸鼠致瘤性的丧失[30]。这些转染细胞中的残余CD1蛋白水平仍然较高，而且还存在转染前细胞所具有的基因异常，说明过度表达CD1的癌细胞(未转染的癌细胞)的周期转换需要比没有过度表达CD1蛋白的癌细胞(转染反义CD1基因的癌细胞)更多的CD1蛋白。也就是说，前一种细胞更依赖于CD1，当然这一现象尚需更多的研究证实。另外，Arber的研究还发现CD1对肿瘤细胞周期的影响似乎比对良性细胞复杂。以前曾有研究显示过度表达CD1的成纤维细胞主要引起G1期缩短，但转染细胞倍增时间指数上升却并不仅仅由于G1期的延长，而是细胞所有周期的延长[29]。
, http://www.100md.com
总之，CD1在细胞周期的调节中起着重要作用，CD1基因是一种非显性致癌基因，与激活的ras或myc基因协同能引起细胞转化，细胞外因素如生长因子或雌激素可提高CD1水平进而刺激细胞增殖，而肿瘤抑制基因p16ink4和p53对CD1活性也有调节作用。大多数肿瘤类型均有CD1基因扩增和/或表达增强，虽然其临床意义尚待进一步研究，但用反义CD1 cDNA转染的人类结肠癌和食管癌细胞确实表现出倍增时间的延长和致瘤性的丧失，因此CD1有望成为肿瘤基因治疗的一个新靶点。
作者简介：夏加增，男，博士研究生，主治医师。
参考文献
[1]Bates S,Peters G.Cyclin D1 as a cellular proto-oncogen〔J〕。Cancer Biol,1995,6:73
[2]Lukas J,Bartbova J,Rohde M,et al.Cyclin D1 is dispensable for G1 control in retinoblastoma gene-deficient cells independently of cdk4 activity〔J〕,Mol Cell Biol,1995,15:2600
, 百拇医药
[3]Struss M,Lukas J,Baster KJ.Unrestricted cell cycling and cancer〔J〕.Nature Med,1995,1:1245
[4]Weinberg RA.The retinoblastoma protein and cell cycle control〔J〕.Cell,1995,81:323
[5]Sewing A,Burger C,Brusselbach S,et al.Human cyclin D1 encodes a labile nucleas protein whose synthesis is directly induced by growth factors and suppressed by cyclic AMP〔J〕.J Cell Sci,1993，104：545
[6]Musgrove EA,Hamilton JA,Lee CLS,et al.Growth factor,steroid and steroid antagonist regulation of cyclin gene expression associated with changes in T-47D human breast cancer cell cycle progression〔J〕.Mol Cell Biol,1993,13:3577
, 百拇医药
[7]Pusch O,Soucek T,Wawra E,et al.Specific transformation ablolishes cyclin D1 flucturation throughout the cell cycle〔J〕.FEBS Lett,1996,385:143
[8]Kanb A,Gruis NA,Weaver-Feldhaus J,et al.A cell cycle regulator potentially involved in genesis of many tumor types〔J〕.Science,1994,264:436
[9]Zetterberg A,Lasson O,Wiman KG.What is the retriction point?〔J〕,Cell Biol,1995,7:835
[10]Waldman T,Lengauer C,Kinzler KW,et al.Uncoupling of S phase and mitosis induced by anticancer agents in cells lacking p21[J].Nature,1996,381:713
, http://www.100md.com
[11]Fantl B,Brollkes S,Smith R,et al.Characterization of the proto-oncogene int-2 and ints potential for the diagnosis of human cancer〔J〕.Cancer Cells,1989,7:283
[12]Schuurng E,Verhoeven E,van Tinteren H,et al.Amplification of genes within the chromosome 〔J〕.Cancer Res,1992,52:5229
[13]Gillet ,C,Fantl V,Fissher C,et al.Amplification and overexpression of cyclin D1 in breast cancer detected by immunohistochemical staining〔J〕.Cancer Res,1994,54:1812
, http://www.100md.com
[14]Lovec H,Sewing A,Lucibello FC,et al.Oncogenic activity of cyclin D1 revealed through cooperation with Ha-ras link between cell cycle and malignant transformation〔J〕.Oncogene,1994,9:323
[15]Bodrug SE,Warner BJ,Bath ML,et al.Cyclin D1 transgene impedes lymphocyte maturation and collaborates in lymphomagenesis with the myc gene〔J〕.EMBO J,1994，13：2124
[16]Mineta H,Borg A,Dictor M,et al.Correlation between p53 mutation and cyclin D1 amplification in head and neck squamous cell carcinoma〔J〕.Oral Oncol,1997,33:42
, http://www.100md.com
[17]Chen X,Bargonetti J,Prives C.P53,through p21 (WAF1/CIPI),induces cyclin D1 synthesis〔J〕.Cancer,1995,55:4257
[18]Weinstat-Saslow D,Merino MJ,Manrow RE,et al.Overexpression of cyclin D mRNA distinguishes invasive and in situ breast carcinomas from non-malignant lesions〔J〕.Natrue Med,1995,1:1257
[19]Gillett C,Smith P,Gregory W,et al.Cyclin D1 and prognosis in human breast cancer〔J〕.Int J Cancer(Pred Oncol),1996,69:92
, 百拇医药
[20]Mc Intosh GG,Anderson JJ,Milton I et al.Determination of the prognostic value of cyclin D1 overexpression in breast cancer〔J〕.Oncogene,1995,11:885
[21]Nielsen NH,Emdin SO,Landberg G.Deregulation of G1 cyclins and pRb alterations in estrogen receptor relative breast cancer with poor prognosis〔J〕.Proc AACR,1996,37:28
[22]Watts CKW.Brady A,Sarcevir B,et al.Antiestrogen inhibition of cell cycle progression in breast cancer cells is associated with inhibition of cyclin-dependent kinase activity and decreased retinoblastoma protein phosphorylation〔J〕.Mol Endocrinol,1995,9:1804
, 百拇医药
[23]Gansange S,Gansange F,Ramadani M,et al.Overexpression of cyclin D1 in human pancreatic carcinoma is associated with poor prognosis.Cancer Res,1997,57:1634
[24]Nishida N,Fukuda T,Komeda T,et al.Amplification and overexpression of the cyclin D1 gene in aggressive human hepatocellular carcinoma〔J〕，Cancer Res,1994,54:3107
[25]Jiang W,Zhang YJ,Kahn SM,et al.Altered expression of the cyclin D1 and retinoblastoma genes in human exophageal cancer〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA,1993,90:9026
, 百拇医药
[26]Arber N,Hibshoosh H,Moss SF,et al.Increased expression of cyclin D1 is an early event in multistage colorectal carcinogenesis〔J〕.Gastroenterology,1996,110:669
[27]Mate JL,Ariza A,Aricil C,et al.Cyclin D1 overexpression in non-small cell lung carcinoma:correlation with Ki67 labelling index and poor cytoplasmic differentiation〔J〕.J Pathol,1996,180:395
[28]Osman I,Scher H,Zhang ZF,et al.Expression of cyclin D1,but not cyclin E and A,is related to progression in billharzial bladder cancer〔J〕.Clin Cancer Res,1997,3:2247
, 百拇医药
[29]Arber N,Doki Y,Han EKH,et al.Antisense to cyclin D1 inhibits the growth and tumorigenicity of human colon cancer cells〔J〕.Cancer Res,1997,57:1569
[30]Zhou P,Jiang W,Shang YJ,et al.Antisense of cyclin D1 inhibits growth and reverses the transformed phenotype of human exophageal cancer cells[J].Oncogene,1995,11:571
(收稿日期：1998-04-14), http://www.100md.com