免疫抑制剂在风湿性疾病中的应用
作者：崔韶华 王玉娟
单位：山东省栖霞市人民医院，山东 栖霞 265300
关键词：
中国中西医结合急救杂志000526 中图分类号：R593.2;R979.5 文献标识码：A 文章编号：1008-9691(2000)05-0312-02
自1968年Fosdick首先报道了免疫抑制剂在风湿性疾病中的治疗作用以来，已有30多年的历史，使风湿性疾病的存活率及缓解率得到明显提高。近年来，随着免疫抑制剂在风湿性疾病中的研究进展，将对风湿性疾病的治疗起到更为重要的推动作用。
1 甲氨喋呤(methotrexate,MTX)
1.1 MTX属抗代谢药，为叶酸类似物，能够抑制动物佐剂关节炎的炎症发展，对体液免疫及细胞免疫均有抑制作用，对快速增长的上皮细胞、滑膜细胞及骨髓组织均有抑制作用，并可抑制某些炎症介质的释放，低浓度时还能促进自然杀伤细胞增殖来调控机体的免疫反应。此外还具有抗炎活性。主要用于类风湿关节炎、肌炎等的治疗，多采用小剂量脉冲疗法。MTX的半衰期为6～69小时(平均27小时)。不良反应取决于患者的临床状况(主要是肾功能状态)、给药剂量及给药方式。最常见的不良反应有恶心、呕吐、粘膜炎和白细胞减少等，最棘手的是肝毒性，产生机制不明。
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1.2 MTX对类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)的治疗有明显的效果，是目前治疗类风湿关节炎的首选药物之一。过去由于缺乏长期疗效、不良反应及耐受性等方面的观察研究，使人们对应用MTX治疗类风湿关节炎持保守态度。比起其它免疫抑制剂，MTX不管是在短程(6个月～1年)治疗还是在长程(>1年)治疗上，都具有更好的疗效及更低的毒性。Furst等〔1〕报道了口服或肌肉注射MTX治疗类风湿关节炎，疗程6～28周，结果显示MTX较安慰剂优越，且不良反应较少，多为胃肠道反应。患者对MTX耐受性普遍较好，平均退出率为0～32%。在长疗程方面，MTX的平均退出时间为4～61年，而其它免疫抑制剂很少能持续用药达到3年，多因不良反应中途停药，用MTX则有60%的患者可持续用药5年以上，显示了MTX在治疗类风湿关节炎方面具有最佳的疗效。类风湿关节炎是一种终生疾病，因而长期用药是治疗类风湿关节炎的主要任务。临床上MTX的应用多采用小剂量间歇疗法，可控制类风湿关节炎的病情长达8年〔2〕。但长期用药需注意其肝毒性，MTX总量>1.5 g，其肝损害的发生率约为0.1%，故在MTX总量超过1.5～2.0 g后，若出现转氨酶升高或其它肝功能异常表现，可行肝穿刺检查以及时调整药物。尽管MTX在类风湿关节炎中的应用已得到专家的认定，但它并不能使患者得到完全缓解，只有约1/3的患者在2～4年的治疗期间得到50%缓解，而其它免疫抑制剂比MTX疗效更差。目前很多学者正在研究联合应用其它免疫抑制剂，尚无该方面的报道。
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1.3 由于MTX及其代谢物主要从肾脏排除，故MTX能导致急性肾功能不全，其药物清除时有可能导致急性严重不良反应，因此近年来MTX在系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)中的应用已较前减少。Fox等〔3〕报道了用MTX治疗10例患有SLE的患者，其中7例患者症状得到缓解，改善的症状包括肌炎、胸膜炎、皮疹、蛋白尿等。另一组报道了17例患者，用MTX 1.0 g治疗，总疗程31个月以上，57%的患者治疗有效，而70%的患者出现不良反应。研究认为小剂量MTX在SLE中的应用值得进一步推荐。对那些临床表现较轻的患者单用MTX可控制病情，对于较严重患者可用MTX加糖皮质激素治疗。
2 环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)
2.1 CTX属烷化剂，能够干扰细胞增殖，有很强的细胞毒性，对快速增长的淋巴细胞、造血细胞、生殖细胞等都很敏感，对淋巴细胞有选择性作用，能强力抑制各种抗原引起的抗体反应，对抗体生成的抑制反应与剂量相关，能使过高的体液免疫和细胞免疫都降低，从而降低自身免疫，减少免疫复合物的形成，改善风湿症状。主要用于严重的SLE、韦格内氏肉芽肿(Wegener′s gnanulomatosis,WG)以及银屑性关节炎、多发性动脉炎患者。多采用小剂量间歇疗法。CTX的半衰期为3～9小时，毒性较强，主要有骨髓抑制、胃肠道反应、出血性膀胱炎、脱发和不育等。
, 百拇医药
2.2 CTX在SLE及狼疮性肾炎患者中的应用近年来研究较多。CTX能抑制狼疮肾炎活动，稳定病情，减少激素用量。与糖皮质激素合用可明显降低自身免疫反应，缓解SLE患者的病情，降低并发症。1992年美国的国家卫生院NTH研究小组，对SLE患者随机做了以下3组的比较治疗：单用泼尼松组(冲击治疗3日后，每日1次)，半年疗程CTX组(0.5～1.0 g/m2静滴，每日1次，共6次)，长疗程CTX组(半年疗程基础上改为3个月1次，共2年)，结果发现保护肾功能效果以长疗程CTX组为最好，肾功能稳定率达85%，只有10%的患者进入终末期肾衰，而且除性腺功能抑制外，其它不良反应不重〔4〕。另有Balow〔5〕的临床对照及动物实验研究亦证明：大剂量CTX冲击治疗对肾脏的保护效果比口服为好，各种不良反应反而较轻。Austin〔6〕亦有类似报道，这些研究提示了CTX是目前治疗SLE最有效的药物之一Gourley〔7〕报道将狼疮肾炎患者分成3组，第1组用CTX治疗，第2组用甲基泼尼松龙，第3组用CTX与甲基泼尼松龙联合治疗，结果显示缓解率分别为60%、36%和85%。Fox等〔3〕报道了一组狼疮肾炎患者，病理类型有局灶增殖型、弥漫增殖型、膜增殖型及膜性肾病，给予CTX(3 mg*kg-1*d-1)加糖皮质激素治疗与单用糖皮质激素比较，1年后的结果显示，2组患者的血肌酐水平、肌酐清除率(CCr)均无明显差异，即反映肾功能指标无明显差异，而在降低蛋白尿方面联用CTX组较单用糖皮质激素组有明显疗效，前者蛋白尿平均由2.7 g/24 h下降至0.3 g/24 h，而后者蛋白尿由原来的2.1 g/24 h升至2.6 g/24 h。这些研究提示了CTX较糖皮质激素疗效好，而二者合用则可进一步提高疗效，但与其疗效相关的不良反应亦较多，如子宫颈发育不良、闭经、骨坏死以及肾毒性。Fox等〔3〕报道了CTX能增加SLE的活动性。在肾毒性方面，许多研究证实CTX致肾毒性与其剂量相关，而且只有一部分为可逆性，一些研究甚至认为小剂量时也会发生肾毒性，并增加高血压的危险性。故在评价CTX在SLE及狼疮肾炎患者中的疗效时亦应考虑其不良反应。
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2.3 目前许多严重的风湿性疾病用CTX加糖皮质激素治疗有较好的效果，尤其是WG患者。Le等〔8〕报道了14例活动性WG患者，给予CTX 0.5～0.7 g*m-2*d-1静滴，加大剂量泼尼松60 mg/d口服，50%的患者得到缓解。继续治疗一段时间后，CTX由静滴改为口服，几乎所有患者病情都得到一定缓解。一般认为用糖皮质激素6～9周，缓解后以小剂量维持6～18个月。CTX可使用1年至多年。撤药后患者能长期缓解。目前提出糖皮质激素加硫唑嘌呤加CTX治疗WG患者，亦可得到满意疗效，如停药后复发再用免疫抑制剂仍有效。报道并发严重肾功能损害者疗效不乐观，因此应争取在肾功能损害前予以积极治疗。
3 硫唑嘌呤(azathioprine,Aza)
3.1 Aza系嘌呤类似物，几乎干扰嘌呤代谢的各个环节，对细胞免疫及体液免疫均有影响，几乎对所有的免疫细胞均有作用，主要作用于T淋巴细胞并抑制单核细胞的产生及其功能，抑制迟发型超敏反应和IgG合成，使补体量升高，减少类风湿因子生成，也有抗炎作用。常用于同种异体器官移植、SLE、类风湿关节炎等的治疗，半衰期60分钟。最常见的不良反应是血液系统反应，包括白细胞、血小板减少、贫血等。此外有胃肠道反应、继发肿瘤、肝炎等。
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3.2 Aza目前多用于SLE，Ponticelli等〔9〕报道用Aza 2～3 mg*kg-1*d-1口服，与糖皮质激素联合用药，效果比CTX与糖皮质激素联合用药疗效好，且对癌症免疫监视系统的影响小，也有一些研究认为CTX疗效优于Aza。目前，Aza主要用于CTX治疗无效、糖皮质激素减量或停药时的维持治疗。Chan〔10〕观察了35例患有狼疮肾炎患者，用CTX加糖皮质激素治疗后，再给予小剂量泼尼松和Aza维持治疗，取得了较好的疗效，35例患者中只有5例复发，其余均得到缓解。De Glas等〔11〕研究分析了18例患有严重增殖型狼疮肾炎的患者，用甲基泼尼松龙冲击后给予小剂量泼尼松(20 mg/d)和Aza(2 mg/kg)维持治疗。第1组13个为近期发病，平均血肌酐(Cr)109 μmol/L，肌酐清除率(CCr)0.97 ml*s-1*1.73 m-2；第2组5例平均患病5年，平均Cr284 μmol/L，CCr 0.20 ml*s-1*1.73 m-2。治疗后第1组平均Cr68 μmol/L，CCr 1.70 ml*s-1*1.73 m-2；而第2组皆在8年内需行肾脏替代治疗，说明该法治疗对轻度活动性增殖型狼疮肾炎患者是安全有效的，而对于广泛严重的病变只有短暂疗效甚至无效。虽然Aza治疗效果较CTX差，但其毒性相对较少，常见的有发热、皮疹、胃肠功能紊乱、肝毒性等。Fox等〔3〕统计发现治疗过程中大约4%的患者出现白细胞降低，每个患者1年中有5%～10%的时间出现恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应。因Aza并不是主要由肾清除的药物，因此对于那些易发生肾功能不全的老年人及有肾脏伴发症状的老年人来说较为安全。且研究证明其无性毒性、不育症以及造成畸胎等不良反应。目前已有用Aza治疗孕妇患者的报道。
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作者简介：崔韶华(1970)，女(汉族)，山东栖霞人，医师。
参考文献：
〔1〕Furst D E.The rational use of methotrexate in rheumatoid arthritis and other rheumatic diseases.Br J Rheumatol,1997,36(1):11961204.
〔2〕蒋明，朱立平，林孝义.风湿病学.第1版.北京：科学出版社，1996.875.
〔3〕Fox D A,Mccune W J.Immunosuppressive drug therapy of systemic lupus erythematosus.Rheum Dis Clin North Am,1994,20(1):265299.
, 百拇医药
〔4〕王海燕.肾脏病学.第2版.北京：人民卫生出版社，1996.878.
〔5〕Balow J E.Lupus Nephritis.Ann Intern Med,1987,106:79.
〔6〕Austin Ⅲ H A,Klippel J H.Therapy of lupus nephritiscontrolled trial of prednisone and cytotoxic drugs.N Engl J Med,1986,314:614.
〔7〕Gourley M F,Austin Ⅲ H A,Scott D,et al.Methylprednisolone and cyclophosphamide,alone or in combination,in patients with lupus nephritis.Ann Intern Med,1996,125:549557.
, 百拇医药
〔8〕Le Thi Huong D,Papo T,Piette J C,et al.Monthly intravenous pulse cyclophosphamide therapy in Wegener′s granulomatosis.Clin Ex Rheumatol,1996,14:916.
〔9〕Ponticelli C,Banfi G.Systemic lupus erythematosus(Clinical).In:Cameron S,Davison A M.Dxford Textbook of clinical Nephrology.Vol Ⅰ.1st ed.Dxford Dxtord Medical Publications,1992.646.
〔10〕Chan T M,Li F K,Wong R W,et al.Sequential therapy for diffuse proliferative and membranous lupus nephritis:cyclophosphamide and prednisolone followed by azathipoprine and prednisolone.Nephron,1995,71(3):321327.
〔11〕De Glas vos J W,Krediet R T,Weening J J,et al.Treatment of proliferative lupus nephritis with methylprednisolone pulse therapy and oral azathioprine.Neth J Med,1995,46(1):414.
(收稿日期：2000-05-21修回日期：2000-09-05)
, http://www.100md.com
单位：山东省栖霞市人民医院，山东 栖霞 265300
关键词：
中国中西医结合急救杂志000526 中图分类号：R593.2;R979.5 文献标识码：A 文章编号：1008-9691(2000)05-0312-02
自1968年Fosdick首先报道了免疫抑制剂在风湿性疾病中的治疗作用以来，已有30多年的历史，使风湿性疾病的存活率及缓解率得到明显提高。近年来，随着免疫抑制剂在风湿性疾病中的研究进展，将对风湿性疾病的治疗起到更为重要的推动作用。
1 甲氨喋呤(methotrexate,MTX)
1.1 MTX属抗代谢药，为叶酸类似物，能够抑制动物佐剂关节炎的炎症发展，对体液免疫及细胞免疫均有抑制作用，对快速增长的上皮细胞、滑膜细胞及骨髓组织均有抑制作用，并可抑制某些炎症介质的释放，低浓度时还能促进自然杀伤细胞增殖来调控机体的免疫反应。此外还具有抗炎活性。主要用于类风湿关节炎、肌炎等的治疗，多采用小剂量脉冲疗法。MTX的半衰期为6～69小时(平均27小时)。不良反应取决于患者的临床状况(主要是肾功能状态)、给药剂量及给药方式。最常见的不良反应有恶心、呕吐、粘膜炎和白细胞减少等，最棘手的是肝毒性，产生机制不明。
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1.2 MTX对类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)的治疗有明显的效果，是目前治疗类风湿关节炎的首选药物之一。过去由于缺乏长期疗效、不良反应及耐受性等方面的观察研究，使人们对应用MTX治疗类风湿关节炎持保守态度。比起其它免疫抑制剂，MTX不管是在短程(6个月～1年)治疗还是在长程(>1年)治疗上，都具有更好的疗效及更低的毒性。Furst等〔1〕报道了口服或肌肉注射MTX治疗类风湿关节炎，疗程6～28周，结果显示MTX较安慰剂优越，且不良反应较少，多为胃肠道反应。患者对MTX耐受性普遍较好，平均退出率为0～32%。在长疗程方面，MTX的平均退出时间为4～61年，而其它免疫抑制剂很少能持续用药达到3年，多因不良反应中途停药，用MTX则有60%的患者可持续用药5年以上，显示了MTX在治疗类风湿关节炎方面具有最佳的疗效。类风湿关节炎是一种终生疾病，因而长期用药是治疗类风湿关节炎的主要任务。临床上MTX的应用多采用小剂量间歇疗法，可控制类风湿关节炎的病情长达8年〔2〕。但长期用药需注意其肝毒性，MTX总量>1.5 g，其肝损害的发生率约为0.1%，故在MTX总量超过1.5～2.0 g后，若出现转氨酶升高或其它肝功能异常表现，可行肝穿刺检查以及时调整药物。尽管MTX在类风湿关节炎中的应用已得到专家的认定，但它并不能使患者得到完全缓解，只有约1/3的患者在2～4年的治疗期间得到50%缓解，而其它免疫抑制剂比MTX疗效更差。目前很多学者正在研究联合应用其它免疫抑制剂，尚无该方面的报道。
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1.3 由于MTX及其代谢物主要从肾脏排除，故MTX能导致急性肾功能不全，其药物清除时有可能导致急性严重不良反应，因此近年来MTX在系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)中的应用已较前减少。Fox等〔3〕报道了用MTX治疗10例患有SLE的患者，其中7例患者症状得到缓解，改善的症状包括肌炎、胸膜炎、皮疹、蛋白尿等。另一组报道了17例患者，用MTX 1.0 g治疗，总疗程31个月以上，57%的患者治疗有效，而70%的患者出现不良反应。研究认为小剂量MTX在SLE中的应用值得进一步推荐。对那些临床表现较轻的患者单用MTX可控制病情，对于较严重患者可用MTX加糖皮质激素治疗。
2 环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)
2.1 CTX属烷化剂，能够干扰细胞增殖，有很强的细胞毒性，对快速增长的淋巴细胞、造血细胞、生殖细胞等都很敏感，对淋巴细胞有选择性作用，能强力抑制各种抗原引起的抗体反应，对抗体生成的抑制反应与剂量相关，能使过高的体液免疫和细胞免疫都降低，从而降低自身免疫，减少免疫复合物的形成，改善风湿症状。主要用于严重的SLE、韦格内氏肉芽肿(Wegener′s gnanulomatosis,WG)以及银屑性关节炎、多发性动脉炎患者。多采用小剂量间歇疗法。CTX的半衰期为3～9小时，毒性较强，主要有骨髓抑制、胃肠道反应、出血性膀胱炎、脱发和不育等。
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2.2 CTX在SLE及狼疮性肾炎患者中的应用近年来研究较多。CTX能抑制狼疮肾炎活动，稳定病情，减少激素用量。与糖皮质激素合用可明显降低自身免疫反应，缓解SLE患者的病情，降低并发症。1992年美国的国家卫生院NTH研究小组，对SLE患者随机做了以下3组的比较治疗：单用泼尼松组(冲击治疗3日后，每日1次)，半年疗程CTX组(0.5～1.0 g/m2静滴，每日1次，共6次)，长疗程CTX组(半年疗程基础上改为3个月1次，共2年)，结果发现保护肾功能效果以长疗程CTX组为最好，肾功能稳定率达85%，只有10%的患者进入终末期肾衰，而且除性腺功能抑制外，其它不良反应不重〔4〕。另有Balow〔5〕的临床对照及动物实验研究亦证明：大剂量CTX冲击治疗对肾脏的保护效果比口服为好，各种不良反应反而较轻。Austin〔6〕亦有类似报道，这些研究提示了CTX是目前治疗SLE最有效的药物之一Gourley〔7〕报道将狼疮肾炎患者分成3组，第1组用CTX治疗，第2组用甲基泼尼松龙，第3组用CTX与甲基泼尼松龙联合治疗，结果显示缓解率分别为60%、36%和85%。Fox等〔3〕报道了一组狼疮肾炎患者，病理类型有局灶增殖型、弥漫增殖型、膜增殖型及膜性肾病，给予CTX(3 mg*kg-1*d-1)加糖皮质激素治疗与单用糖皮质激素比较，1年后的结果显示，2组患者的血肌酐水平、肌酐清除率(CCr)均无明显差异，即反映肾功能指标无明显差异，而在降低蛋白尿方面联用CTX组较单用糖皮质激素组有明显疗效，前者蛋白尿平均由2.7 g/24 h下降至0.3 g/24 h，而后者蛋白尿由原来的2.1 g/24 h升至2.6 g/24 h。这些研究提示了CTX较糖皮质激素疗效好，而二者合用则可进一步提高疗效，但与其疗效相关的不良反应亦较多，如子宫颈发育不良、闭经、骨坏死以及肾毒性。Fox等〔3〕报道了CTX能增加SLE的活动性。在肾毒性方面，许多研究证实CTX致肾毒性与其剂量相关，而且只有一部分为可逆性，一些研究甚至认为小剂量时也会发生肾毒性，并增加高血压的危险性。故在评价CTX在SLE及狼疮肾炎患者中的疗效时亦应考虑其不良反应。
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2.3 目前许多严重的风湿性疾病用CTX加糖皮质激素治疗有较好的效果，尤其是WG患者。Le等〔8〕报道了14例活动性WG患者，给予CTX 0.5～0.7 g*m-2*d-1静滴，加大剂量泼尼松60 mg/d口服，50%的患者得到缓解。继续治疗一段时间后，CTX由静滴改为口服，几乎所有患者病情都得到一定缓解。一般认为用糖皮质激素6～9周，缓解后以小剂量维持6～18个月。CTX可使用1年至多年。撤药后患者能长期缓解。目前提出糖皮质激素加硫唑嘌呤加CTX治疗WG患者，亦可得到满意疗效，如停药后复发再用免疫抑制剂仍有效。报道并发严重肾功能损害者疗效不乐观，因此应争取在肾功能损害前予以积极治疗。
3 硫唑嘌呤(azathioprine,Aza)
3.1 Aza系嘌呤类似物，几乎干扰嘌呤代谢的各个环节，对细胞免疫及体液免疫均有影响，几乎对所有的免疫细胞均有作用，主要作用于T淋巴细胞并抑制单核细胞的产生及其功能，抑制迟发型超敏反应和IgG合成，使补体量升高，减少类风湿因子生成，也有抗炎作用。常用于同种异体器官移植、SLE、类风湿关节炎等的治疗，半衰期60分钟。最常见的不良反应是血液系统反应，包括白细胞、血小板减少、贫血等。此外有胃肠道反应、继发肿瘤、肝炎等。
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3.2 Aza目前多用于SLE，Ponticelli等〔9〕报道用Aza 2～3 mg*kg-1*d-1口服，与糖皮质激素联合用药，效果比CTX与糖皮质激素联合用药疗效好，且对癌症免疫监视系统的影响小，也有一些研究认为CTX疗效优于Aza。目前，Aza主要用于CTX治疗无效、糖皮质激素减量或停药时的维持治疗。Chan〔10〕观察了35例患有狼疮肾炎患者，用CTX加糖皮质激素治疗后，再给予小剂量泼尼松和Aza维持治疗，取得了较好的疗效，35例患者中只有5例复发，其余均得到缓解。De Glas等〔11〕研究分析了18例患有严重增殖型狼疮肾炎的患者，用甲基泼尼松龙冲击后给予小剂量泼尼松(20 mg/d)和Aza(2 mg/kg)维持治疗。第1组13个为近期发病，平均血肌酐(Cr)109 μmol/L，肌酐清除率(CCr)0.97 ml*s-1*1.73 m-2；第2组5例平均患病5年，平均Cr284 μmol/L，CCr 0.20 ml*s-1*1.73 m-2。治疗后第1组平均Cr68 μmol/L，CCr 1.70 ml*s-1*1.73 m-2；而第2组皆在8年内需行肾脏替代治疗，说明该法治疗对轻度活动性增殖型狼疮肾炎患者是安全有效的，而对于广泛严重的病变只有短暂疗效甚至无效。虽然Aza治疗效果较CTX差，但其毒性相对较少，常见的有发热、皮疹、胃肠功能紊乱、肝毒性等。Fox等〔3〕统计发现治疗过程中大约4%的患者出现白细胞降低，每个患者1年中有5%～10%的时间出现恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应。因Aza并不是主要由肾清除的药物，因此对于那些易发生肾功能不全的老年人及有肾脏伴发症状的老年人来说较为安全。且研究证明其无性毒性、不育症以及造成畸胎等不良反应。目前已有用Aza治疗孕妇患者的报道。
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作者简介：崔韶华(1970)，女(汉族)，山东栖霞人，医师。
参考文献：
〔1〕Furst D E.The rational use of methotrexate in rheumatoid arthritis and other rheumatic diseases.Br J Rheumatol,1997,36(1):11961204.
〔2〕蒋明，朱立平，林孝义.风湿病学.第1版.北京：科学出版社，1996.875.
〔3〕Fox D A,Mccune W J.Immunosuppressive drug therapy of systemic lupus erythematosus.Rheum Dis Clin North Am,1994,20(1):265299.
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〔4〕王海燕.肾脏病学.第2版.北京：人民卫生出版社，1996.878.
〔5〕Balow J E.Lupus Nephritis.Ann Intern Med,1987,106:79.
〔6〕Austin Ⅲ H A,Klippel J H.Therapy of lupus nephritiscontrolled trial of prednisone and cytotoxic drugs.N Engl J Med,1986,314:614.
〔7〕Gourley M F,Austin Ⅲ H A,Scott D,et al.Methylprednisolone and cyclophosphamide,alone or in combination,in patients with lupus nephritis.Ann Intern Med,1996,125:549557.
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〔8〕Le Thi Huong D,Papo T,Piette J C,et al.Monthly intravenous pulse cyclophosphamide therapy in Wegener′s granulomatosis.Clin Ex Rheumatol,1996,14:916.
〔9〕Ponticelli C,Banfi G.Systemic lupus erythematosus(Clinical).In:Cameron S,Davison A M.Dxford Textbook of clinical Nephrology.Vol Ⅰ.1st ed.Dxford Dxtord Medical Publications,1992.646.
〔10〕Chan T M,Li F K,Wong R W,et al.Sequential therapy for diffuse proliferative and membranous lupus nephritis:cyclophosphamide and prednisolone followed by azathipoprine and prednisolone.Nephron,1995,71(3):321327.
〔11〕De Glas vos J W,Krediet R T,Weening J J,et al.Treatment of proliferative lupus nephritis with methylprednisolone pulse therapy and oral azathioprine.Neth J Med,1995,46(1):414.
(收稿日期：2000-05-21修回日期：2000-09-05)
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