结直肠癌的辅助治疗
作者：陈道达
单位：陈道达(武汉， 同济医科大学附属协和医院普外科 430022)
关键词：
腹部外科000507
结直肠癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一。在西方国家， 结直肠癌是引起癌症相关死亡的 主要因素。据统计， 全世界每年有400 000人死于结直肠癌。近60年来， 结直肠癌根治术 后的总体生存率并无明显升高的趋势。近年来， 国外各研究机构如NSABP、 NCCTG以及NCIC 、 GITSG等经过大规模随机抽样对比治疗研究最佳辅助治疗方案， 并取得了令人鼓舞的成 绩。
一、 放射治疗
对于直肠癌来说， 放射治疗并非是一个新方法。但是到目前为止， 在这一领域仍有待继续 研究。对于结肠癌来说， 虽然曾有报道， 放疗导致结肠癌局部复发率降低， 但总的来说 其作用很有限。现已证实， 辅助放疗可降低直肠癌术后复发率。但是， 它能否提高总体生 存率还处于争论之中。由于直肠癌的特殊位置， 其复发的主要形式是局部复发。因此， 辅 助放疗的应用重点在于直肠癌。虽然肠腔内照射已被应用于治疗早期直肠癌， 但是由于实 验样本量较少， 且纳入研究的人群数量未遵循随机化抽样的原则， 故仍需作进一步研究。 外照射是最常用的方法， 它可用于术前或术后的直肠癌患者。联合术前及术后放疗的方法 因其过高的副作用而受限。术中照射已试用于不能切除的直肠癌患者。现主要介绍术前及术 后放疗。
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1. 术前放疗： 术前放疗的主要目的在于它能够降低肿瘤细胞的活力， 减少局部复发的机 率； 另外， 术前放疗可使肿瘤组织萎缩， 因而有可能使晚期直肠癌获得根治手术的可能 ； 对于距离肛门较近的肿瘤， 术前放疗可增加保留括约肌的可能性。术前放疗与术后放疗 相比其优点在于： ①患者完成全程放疗的可能性大； ②患者肿瘤区供血供氧丰富， 对放 射线更敏感； ③由于患者盆腔内容物完整， 小肠未降入盆腔， 因而不受放射的影响。
早期研究显示， 低剂量(25 Gy以下)对局部复发、 远处转移及生存率均无显著影响。近来 ， 对包含肿瘤各期的研究显示， 25 Gy或甚至更高的剂量与单独手术组相比， 局部复发率 明显下降。瑞典直肠癌研究组(SRCT)随机抽样1 100名患者， 比较术前短期大剂量放疗(25 Gy， 5天分5次治疗)与单纯手术治疗的差异。结果显示， 术前短期大剂量放疗可明显降低 局部复发率， 显著提高5年生存率。然而， 术前短期大剂量放疗不能增加保留肛门的机率 ， 而且与死亡率增加相关。目前认为， 5周50 Gy或1周25 Gy两种方法均足够杀灭癌细胞微 聚集灶。虽然在Stockholm Ⅰ期研究中， 术前放疗可诱发放疗相关疾病甚至死亡的发生， 特别是大于75岁的患者， 心血管源性死亡率上升。然而， 随着照射技术的改进， 如： 减 少照射范围(上界从第二腰椎降至第五腰椎平面)， 增加照射频率等， 术前放疗对死亡率并 无影响。
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2. 术后放疗： 术后放疗的主要优点在于它是在对患者进行了准确的评估(肿瘤分期及是否 高危等)后进行的。但是与术前放疗相比其缺点过多： ①照射到小肠的危险增加。因为盆腔 内容物已被清除， 使小肠进入盆腔， 导致放射性肠炎的发生率是术前放疗的两倍。②多数 患者不能耐受全程放疗。③术后放疗对生存率的影响不大。因此， 术后放疗其应用是有限 制的。术后化疗联合放疗治疗高危直肠癌是当前的标准疗法。
二、 化疗
与放疗相反， 大多数化疗研究集中于结肠癌的辅助治疗。联合化疗现已成为Ⅲ期结肠癌的 标准辅助疗法。1990年， Moertel等第一次用大范围研究证实Ⅲ期结肠癌术后辅助治疗可明 显改善生存率并减少复发。他们随机选取1 296例患者， 分为三组： ①仅外科治疗； ②外 科手术+12个月左旋咪唑治疗； ③外科手术+12个月5-FU和左旋咪唑治疗。结果显示， 第 三组复发率降低15%， 死亡率降低了33%。基于以上结果， 美国国家癌症研究所(NCI)推荐5 -FU+左旋咪唑为标准辅助疗法。因而， 90年代初的所有辅助治疗研究都用5-FU+左旋咪唑 。90年代中期， 高剂量四氢叶酸+5-FU逐渐成为人们研究的热点。术后6个月的高剂量四氢 叶酸+5 -FU可明显提高Dukes C期结肠癌患者的五年生存率， 而术后12个月的高剂量四氢叶酸+5- FU并不比6个月的疗程好。术后高剂量四氢叶酸+5-FU+左旋咪唑是否更有效尚处于研究之中 。总的来说， 5-FU为主的辅助治疗对Ⅲ期结肠癌是有效的。对Ⅱ期结肠癌来说， 目前不 建议作以5-FU为主的辅助治疗。Ⅱ期结肠癌患者如伴有高危因素如： 肠梗阻、 肿瘤粘连 、 血管侵犯、 穿孔或非整倍体性， 也和左旋咪唑组一样预后差。对于这些患者， 应当鼓 励他们进行辅助治疗。由于四氢叶酸和左旋咪唑的毒性， 它们的广泛应用受到了一定的限 制。因此， 从90年代中后期开始， 各研究组已尝试应用新药， 如： 胸苷合酶抑制剂(Ral ti trexed), 它对Ⅱ期及已转移的结直肠癌效果显著， 对Ⅲ期结肠癌的研究正在进行； 在日 本， 口服尿嘧啶已广泛用于已转移结肠癌的基本治疗； Irinotecan及Oxaliplatin对于5- FU抵抗的患者活性好， 均已应用于Ⅱ期临床试验， 已评估其辅助化疗的效率及毒性。
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在北美及欧洲国家， Ⅲ期结肠癌的辅助治疗标准方案为5-FU+左旋咪唑或四氢叶酸+5-FU 的全身化疗， 局部治疗通常是门静脉灌注。术后实行短期(一周)的门静脉灌注是最好的局 部化疗方法。门静脉灌注能明显减少复发并延长生存时间。北美癌症治疗小组(NCCTG)证实 ， 门静脉灌注对Ⅲ期结肠癌比Ⅱ期结肠癌疗效更明显。但是， 结肠癌肝转移患者并未因此减 少。所以， 门静脉灌注虽然是局部化疗的方法， 但是其发挥作用可能还是一全身效应。目 前， 局部化疗还在实验阶段， 并不是结肠癌患者的常规治疗方法。对于结肠癌肝转移患者 ， 肝动脉化疗是有益的， 但作为辅助治疗它的作用还不清楚。辅助性X线及5-FU灌注研究 (AXIS)可能会提供更多资料。
三、 化放疗
1990年， 美国国立健康研究院(NIH)组织会议一致建议Ⅱ期及Ⅲ期直肠癌患者采用术后化放 疗。美国胃肠肿瘤研究小组(GITSG)及北美癌症治疗小组(NCCTG)为这一建议提供了理论基础 。 两小组均指出， 放化疗可明显提高生存率。NCCTG小组还认为， 放化疗与仅用术后放疗相 比， 局部复发及远处转移明显下降。另外， 这次会议还建议术后6个疗程的化疗对预防远 处转移是必需的。所以， 90年代初大部分的联合治疗包括6个疗程的5-FU为基础的化疗及 盆腔放疗。然而， 美国国家外科辅助治疗乳腺及肠肿瘤项目(NSABP)R-02期研究显示， 术 后单纯全身化疗与放化疗相比对生存率无显著差异； 亚类分析提示， 对年轻男性来说， 5 -FU+长春新碱+Me-CCNU是最佳辅助疗法； NSABP同时建议， 对于淋巴结阴性及肠壁侵犯 较少的Ⅱ期直肠癌患者， 虽然符合NIH的术后联合治疗条件， 如果能够只进行术后全身化 疗是最好的。虽然有研究显示， 术前联合治疗对生存率没有影响， 但是与术前单独放疗相 比， 联合治疗可使肿瘤萎缩， 降低肿瘤分期， 并且与术后联合治疗相比毒性较小。此类 研究才刚开始不久， 仍需进一步完善。
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四、 免疫治疗
随着分子生物学的进展， 结直肠癌的抗原特征已被逐步阐明， 增加了人们对其进行免疫治 疗的兴趣。近来研究方向主要有以下四种： ①主动非特异性免疫治疗； ②过继免疫治疗； ③ 单克隆抗体(单抗)疗法； ④主动特异性免疫治疗。但是， 只有单克隆抗体疗法在英国进行 了Ⅲ期临床试验。Riethmueller应用17-1A单克隆抗体作为术后辅助治疗， 189例Dukes C 期肿瘤患者的死亡率和肿瘤复发率分别下降了32%和35%， 共随访中位期7年。由于原来应用 的都是鼠单抗， 输入人体后产生抗鼠抗体， 从而影响了效果。现正在研究嵌合性抗体的合 成以减少其免疫原性。目前， 免疫治疗极少数用于大规模临床试验。但是， 作为一种新的 治疗途径， 免疫治疗必将在结直肠癌的辅助治疗中占据重要地位。
总之， 对于结直肠癌的辅助治疗的研究已经比较深入。但是， 对于特定的患者来说， 选 择最佳联合治疗方案仍然是令临床医师感到困难的问题。随着腔内超声及MRI的应用， 我们 对患者的病情可以初步把握。然而， 淋巴结转移在术前却不能准确预计， 从而影响了对最 佳联合治疗方案的制订。对各期结直肠癌的辅助治疗仍存在分歧。当然， 随着手术方式及 辅助治疗方法的改进， 对结直肠癌发生、 发展、 局部复发和远处转移机制的进一步研究 ， 治疗结直肠癌的前景是光明的。
(收稿： 2000-07-12), 百拇医药
单位：陈道达(武汉， 同济医科大学附属协和医院普外科 430022)
关键词：
腹部外科000507
结直肠癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一。在西方国家， 结直肠癌是引起癌症相关死亡的 主要因素。据统计， 全世界每年有400 000人死于结直肠癌。近60年来， 结直肠癌根治术 后的总体生存率并无明显升高的趋势。近年来， 国外各研究机构如NSABP、 NCCTG以及NCIC 、 GITSG等经过大规模随机抽样对比治疗研究最佳辅助治疗方案， 并取得了令人鼓舞的成 绩。
一、 放射治疗
对于直肠癌来说， 放射治疗并非是一个新方法。但是到目前为止， 在这一领域仍有待继续 研究。对于结肠癌来说， 虽然曾有报道， 放疗导致结肠癌局部复发率降低， 但总的来说 其作用很有限。现已证实， 辅助放疗可降低直肠癌术后复发率。但是， 它能否提高总体生 存率还处于争论之中。由于直肠癌的特殊位置， 其复发的主要形式是局部复发。因此， 辅 助放疗的应用重点在于直肠癌。虽然肠腔内照射已被应用于治疗早期直肠癌， 但是由于实 验样本量较少， 且纳入研究的人群数量未遵循随机化抽样的原则， 故仍需作进一步研究。 外照射是最常用的方法， 它可用于术前或术后的直肠癌患者。联合术前及术后放疗的方法 因其过高的副作用而受限。术中照射已试用于不能切除的直肠癌患者。现主要介绍术前及术 后放疗。
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1. 术前放疗： 术前放疗的主要目的在于它能够降低肿瘤细胞的活力， 减少局部复发的机 率； 另外， 术前放疗可使肿瘤组织萎缩， 因而有可能使晚期直肠癌获得根治手术的可能 ； 对于距离肛门较近的肿瘤， 术前放疗可增加保留括约肌的可能性。术前放疗与术后放疗 相比其优点在于： ①患者完成全程放疗的可能性大； ②患者肿瘤区供血供氧丰富， 对放 射线更敏感； ③由于患者盆腔内容物完整， 小肠未降入盆腔， 因而不受放射的影响。
早期研究显示， 低剂量(25 Gy以下)对局部复发、 远处转移及生存率均无显著影响。近来 ， 对包含肿瘤各期的研究显示， 25 Gy或甚至更高的剂量与单独手术组相比， 局部复发率 明显下降。瑞典直肠癌研究组(SRCT)随机抽样1 100名患者， 比较术前短期大剂量放疗(25 Gy， 5天分5次治疗)与单纯手术治疗的差异。结果显示， 术前短期大剂量放疗可明显降低 局部复发率， 显著提高5年生存率。然而， 术前短期大剂量放疗不能增加保留肛门的机率 ， 而且与死亡率增加相关。目前认为， 5周50 Gy或1周25 Gy两种方法均足够杀灭癌细胞微 聚集灶。虽然在Stockholm Ⅰ期研究中， 术前放疗可诱发放疗相关疾病甚至死亡的发生， 特别是大于75岁的患者， 心血管源性死亡率上升。然而， 随着照射技术的改进， 如： 减 少照射范围(上界从第二腰椎降至第五腰椎平面)， 增加照射频率等， 术前放疗对死亡率并 无影响。
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2. 术后放疗： 术后放疗的主要优点在于它是在对患者进行了准确的评估(肿瘤分期及是否 高危等)后进行的。但是与术前放疗相比其缺点过多： ①照射到小肠的危险增加。因为盆腔 内容物已被清除， 使小肠进入盆腔， 导致放射性肠炎的发生率是术前放疗的两倍。②多数 患者不能耐受全程放疗。③术后放疗对生存率的影响不大。因此， 术后放疗其应用是有限 制的。术后化疗联合放疗治疗高危直肠癌是当前的标准疗法。
二、 化疗
与放疗相反， 大多数化疗研究集中于结肠癌的辅助治疗。联合化疗现已成为Ⅲ期结肠癌的 标准辅助疗法。1990年， Moertel等第一次用大范围研究证实Ⅲ期结肠癌术后辅助治疗可明 显改善生存率并减少复发。他们随机选取1 296例患者， 分为三组： ①仅外科治疗； ②外 科手术+12个月左旋咪唑治疗； ③外科手术+12个月5-FU和左旋咪唑治疗。结果显示， 第 三组复发率降低15%， 死亡率降低了33%。基于以上结果， 美国国家癌症研究所(NCI)推荐5 -FU+左旋咪唑为标准辅助疗法。因而， 90年代初的所有辅助治疗研究都用5-FU+左旋咪唑 。90年代中期， 高剂量四氢叶酸+5-FU逐渐成为人们研究的热点。术后6个月的高剂量四氢 叶酸+5 -FU可明显提高Dukes C期结肠癌患者的五年生存率， 而术后12个月的高剂量四氢叶酸+5- FU并不比6个月的疗程好。术后高剂量四氢叶酸+5-FU+左旋咪唑是否更有效尚处于研究之中 。总的来说， 5-FU为主的辅助治疗对Ⅲ期结肠癌是有效的。对Ⅱ期结肠癌来说， 目前不 建议作以5-FU为主的辅助治疗。Ⅱ期结肠癌患者如伴有高危因素如： 肠梗阻、 肿瘤粘连 、 血管侵犯、 穿孔或非整倍体性， 也和左旋咪唑组一样预后差。对于这些患者， 应当鼓 励他们进行辅助治疗。由于四氢叶酸和左旋咪唑的毒性， 它们的广泛应用受到了一定的限 制。因此， 从90年代中后期开始， 各研究组已尝试应用新药， 如： 胸苷合酶抑制剂(Ral ti trexed), 它对Ⅱ期及已转移的结直肠癌效果显著， 对Ⅲ期结肠癌的研究正在进行； 在日 本， 口服尿嘧啶已广泛用于已转移结肠癌的基本治疗； Irinotecan及Oxaliplatin对于5- FU抵抗的患者活性好， 均已应用于Ⅱ期临床试验， 已评估其辅助化疗的效率及毒性。
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在北美及欧洲国家， Ⅲ期结肠癌的辅助治疗标准方案为5-FU+左旋咪唑或四氢叶酸+5-FU 的全身化疗， 局部治疗通常是门静脉灌注。术后实行短期(一周)的门静脉灌注是最好的局 部化疗方法。门静脉灌注能明显减少复发并延长生存时间。北美癌症治疗小组(NCCTG)证实 ， 门静脉灌注对Ⅲ期结肠癌比Ⅱ期结肠癌疗效更明显。但是， 结肠癌肝转移患者并未因此减 少。所以， 门静脉灌注虽然是局部化疗的方法， 但是其发挥作用可能还是一全身效应。目 前， 局部化疗还在实验阶段， 并不是结肠癌患者的常规治疗方法。对于结肠癌肝转移患者 ， 肝动脉化疗是有益的， 但作为辅助治疗它的作用还不清楚。辅助性X线及5-FU灌注研究 (AXIS)可能会提供更多资料。
三、 化放疗
1990年， 美国国立健康研究院(NIH)组织会议一致建议Ⅱ期及Ⅲ期直肠癌患者采用术后化放 疗。美国胃肠肿瘤研究小组(GITSG)及北美癌症治疗小组(NCCTG)为这一建议提供了理论基础 。 两小组均指出， 放化疗可明显提高生存率。NCCTG小组还认为， 放化疗与仅用术后放疗相 比， 局部复发及远处转移明显下降。另外， 这次会议还建议术后6个疗程的化疗对预防远 处转移是必需的。所以， 90年代初大部分的联合治疗包括6个疗程的5-FU为基础的化疗及 盆腔放疗。然而， 美国国家外科辅助治疗乳腺及肠肿瘤项目(NSABP)R-02期研究显示， 术 后单纯全身化疗与放化疗相比对生存率无显著差异； 亚类分析提示， 对年轻男性来说， 5 -FU+长春新碱+Me-CCNU是最佳辅助疗法； NSABP同时建议， 对于淋巴结阴性及肠壁侵犯 较少的Ⅱ期直肠癌患者， 虽然符合NIH的术后联合治疗条件， 如果能够只进行术后全身化 疗是最好的。虽然有研究显示， 术前联合治疗对生存率没有影响， 但是与术前单独放疗相 比， 联合治疗可使肿瘤萎缩， 降低肿瘤分期， 并且与术后联合治疗相比毒性较小。此类 研究才刚开始不久， 仍需进一步完善。
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四、 免疫治疗
随着分子生物学的进展， 结直肠癌的抗原特征已被逐步阐明， 增加了人们对其进行免疫治 疗的兴趣。近来研究方向主要有以下四种： ①主动非特异性免疫治疗； ②过继免疫治疗； ③ 单克隆抗体(单抗)疗法； ④主动特异性免疫治疗。但是， 只有单克隆抗体疗法在英国进行 了Ⅲ期临床试验。Riethmueller应用17-1A单克隆抗体作为术后辅助治疗， 189例Dukes C 期肿瘤患者的死亡率和肿瘤复发率分别下降了32%和35%， 共随访中位期7年。由于原来应用 的都是鼠单抗， 输入人体后产生抗鼠抗体， 从而影响了效果。现正在研究嵌合性抗体的合 成以减少其免疫原性。目前， 免疫治疗极少数用于大规模临床试验。但是， 作为一种新的 治疗途径， 免疫治疗必将在结直肠癌的辅助治疗中占据重要地位。
总之， 对于结直肠癌的辅助治疗的研究已经比较深入。但是， 对于特定的患者来说， 选 择最佳联合治疗方案仍然是令临床医师感到困难的问题。随着腔内超声及MRI的应用， 我们 对患者的病情可以初步把握。然而， 淋巴结转移在术前却不能准确预计， 从而影响了对最 佳联合治疗方案的制订。对各期结直肠癌的辅助治疗仍存在分歧。当然， 随着手术方式及 辅助治疗方法的改进， 对结直肠癌发生、 发展、 局部复发和远处转移机制的进一步研究 ， 治疗结直肠癌的前景是光明的。
(收稿： 2000-07-12), 百拇医药