载脂蛋白E基因多态性与动脉粥样硬化、痴呆的关系
作者：许利刚 李作汉
单位：许利刚(南京医科大学附属脑科医院 210029)；李作汉(南京医科大学附属脑科医院 210029)
关键词：
脑与神经疾病杂志000528 载脂蛋白E(ApoE)不仅参与脂类代谢， 而且与脑内有多种生理和病理功能有关， ApoE基因多态性与动脉粥样硬化关系密切， 从而引起心脑血管疾病。 同时ApoE基因多态性与痴呆的发生有关， 本文仅对ApoE基因多态性与动脉粥样硬化及痴呆关系综述如下。
一、 ApoE的生物学特点
ApoE是分子量为3400的蛋白质。 用等电聚焦电泳技术将血浆中的apoE分离出三种主要的apoE异构体： apoE2， apoE3， apoE4。 它们分别由等位基因apoE2， apoE3， apoE4编码， 一级结构不同点在氨基酸序列的112位和158残基上。 apoE2两位点均为半胱氨酸； apoE3在112位为半胱氨酸， 158位是精氨酸； apoE两位点均为精氨酸。 此三个等位基因同位于一个基因位点， 产生六种遗传表型。 在中国人群中 apoE2， apoE3， apoE频率分别为5.3%， 88.4%和6.3%。 E3/E3型在人群中分布最高为78.8%。 ApoE通过与LDL受体和LDL受体相关蛋白结合， 参与组织和细胞间重新分配脂类。 同时ApoE参与了神经系统正常发育过程和损伤后再生时的脂质活动以及脂质的再分布。 由于三种异构型之间的差别， 它们的功能代谢也有区别。 E3、 E4的磷脂复合物易于与人成纤维细胞的LDL受体结合， E4在体内的代谢速率是E3的2倍， 受体结合活性也高于E3。
, 百拇医药
二、 apoE与动脉粥样硬化
由于apoE与脂质代谢的密切关系， 人们首先对心肌梗塞病人的apoE4基因频率进行流行病学的调查， apoE4基因频率明显高于对照， 而且apoE4表型者男性首发年龄比其它表型者提前4～5岁。 Bochxmear等[1]在澳大利亚对一些无主要危险因素存在的中青年心肌梗塞存活者进行了apoE基因多态型分析。 也发现apoE4频率比对照组高60%。 同时其中的apoE3纯合子型得冠心病机率比正常对照增加16倍。 Eichner等[2]对冠心病死者进行尸检， 发现青年早发动脉粥样者中， apoE4/E3型胸主动脉粥样硬化程度最高， apoE3/E3型居中， apoE3/E2最低。 人群流行病学调查发现apoE4基因频率携带者， 胆固醇浓度平均水平较E3携带者高出15mg～30mg/dl。 所以人们认为apoE4与动脉粥样硬化相关， 并解释为由于apoE4非共价地与apoA-Ⅱ结合， 所以apoE4容易从HDL上转移到甘油三脂丰富蛋白上， 从而加快了肝脏对apoE受体结合脂蛋白的摄取， 使肝细胞表面LDL受体下调。 致使血清LDL水平升高， 血清总胆固醇水平升高。 胆固醇水平的升高会直接影响到动脉粥样硬化的形成。
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Pedro-Botet[3]Couder[4]的研究发现ApoE基因多态型与缺血性脑血管疾病有关。 前者发现ApoE4基因频率的增高， 血清脂蛋白的改变在脑梗塞病人中出现， 近来有学者通过检测中青年动脉粥样硬化性脑梗塞患者和ApoE基因型， 并与同龄健康对照相比较， 发现患者apoE基因型ε3/ε4频率30.2%， 明显高于对照组(P<0.05)。 认为等位基因ε4可能是中青年动脉粥样硬化性脑梗塞的一种遗传易感因子。 但是由于病人的选择不同， Couder等人在对69名男性脑卒中病人对68名正常对照组的研究得出的结果却不尽相同。 他们发现在对照组中ε3/ε3型多(85%比患者72.5%P<0.05)。 而病人中ε3/ε2型比对照多(10.1%对1.4%P<0.05)。 两者不同之处在于前者所选病人是排除心脏病、 血管炎、 糖尿病和其它内分泌疾病， 肝脏病、 肾病才参与研究， 而Couder等人却进行的是多因素影响的研究， 而且其被研究的平均年龄也较前者大， 为72±11岁。 而这里ApoE2在病人组中的升高有两种解释， 其一是对照组人数较小， 其二是就象纯合型ε2/ε2引起动脉瘤那样， apoE2对血管起一个潜在的间接的危险因子的作用。
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那么apoE4是如何引起动脉粥样硬化的呢? 是否是仅仅通过提高LDL胆固醇水平实现的呢? Eicher等[2]在apoE多态性与冠心病的关系中发现， apoE4频率的升高与冠心病的关系在排除了胆固醇水平升高的干扰之后， 相关性仍然很明显， 他们解释有三种原因。 第一、 apoE4携带者其LDL胆固醇升高比apoE3型出现早， 所以其高胆固醇血症持续时间比apoE3/E3者长。 第二， apoE4除了影响LDL胆固醇水平外， apoE多态性还可以影响另外一些脂蛋白的代谢， 从而影响动脉粥样硬化。 第三、 食后， 不同的apoE基因多态性可以影响乳糜微粒和剩余残体的清除， 从而影响动脉粥样硬化。
三、 apoE基因多态性与痴呆
1.血管性痴呆(VD)
Noguchi等[5]报道了VD病人apoE4基因频率高于正常对照组， Frisoni等[6]报道了白人中ApoE4频率在VD中比对照组高(为0.45比0.18)。 作者解释这种相关性的原因 是ApoE4可以升高血浆胆固醇水平， 加速动脉粥样硬化。 Albert[7]新近的报道也与上述观点相同， 他们得出的动脉粥样硬化与痴呆关系密切， (比率为1.3～1.9)。 其中Alzheimer病(AD)的比率为(1.3～1.8)， VD的比率比为(1.9～3.2)。 apoE4及动脉粥样硬化与痴呆关系中比率比更为明显， 总痴呆的比率为4.5(P<0.001)， AD为3.9(P=0.002)， VD为19.8(P<0.001)可以看出VD与apoE4、 动脉粥样硬化的关系密切。
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对于VD与apoE4的关系， 有学者(8～9)持不同看法， Mikael等[9]对44个AD、 11个VD病人以及29例对照研究没有发现VD病人apoE4基因频率比对照组高， 他们认为之所以会出现VD病人与apoE4基因频率相关的原因， 其一就是各个报道所选择的病人有区别。 其二就是用NINDS-AZREN标准在临床上无法区分VD病人与混合性痴呆病人。 已知AD与apoE4相关， 如被诊断为VD， 而其实是AD伴有中风或混合性痴呆者， 则其结果必然会认为VD与apoE4频率升高有关。 因在尸检中的确证实一些被诊断为VD者其实是AD病人[10]。 另外， 研究所选择的VD病人数目小， 得出的结论也就不能使人信服， 所以还无法得出apoE4与VD之间的联系。
Bergern等[11]对72对双胞胎进行调查， 结果发现78%(7/9)的同卵双胞胎者同得AD， 39%(9/23)的异卵双胞胎者同得AD。 17%(1/6)的同卵双胞胎者同得VD， 25%的异卵双胞胎同得VD。 他们得出AD受遗传因素影响为主。 而VD却主要受到环境的影响。 Katzman.R等[12]对538个上海老年人进行了关于痴呆与apoE4关系的调查， 结果表明AD与其它资料一致为25.4%， 高于对照， VD者apoE4频率也较高为(22.2%)， 但他们认为VD组， apoE4频率的增加是由于其中三个被诊断为VD的apoE4纯合子者的脑梗死可能是淀粉样血管变性的结果。
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综上所述， apoE4与动脉粥样硬化的关系已得到公认， 而脑动脉粥样硬化是脑缺血性疾病的主要原因， 但VD与apoE4的关系还没得到证实， 虽然有许多临床方面的报道说apoE4与VD关系密切， 但尸体解剖却没得到证实。 与AD相比较VD与环境因素关系更加密切， 在正确区分VD和混合性痴呆患者之前， ApoE4与VD关系很难确定。
2.ApoE基因多态性与AD
AD中对公众健康有直接影响的遗传因素是人们用年龄配对比较发现迟发性AD病人ApoE4等位基因出现频率增加[13]。 这一结果在白种人、 日本人及中国人AD流行病学调查中得到证实[14～17]， 只有尼日利亚后裔及非洲美国人的资料与上述不一致[17～19]。 ApoE基因型是AD易感性中最普遍的单个遗传决定因子， ApoE4基因及其剂量与患AD的危险性呈现正相关， 若无ε4等位基因个体发生AD的危险为20%， 具有一个或两个ε4拷贝个体发生AD的危险性分别上升40%和91%， 同时发病年龄则由84岁提前到75岁和65岁[20]。
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目前的问题是ApoE是如何引起AD的。 ApoE不能通过血脑屏障， 脑内ApoE由星形胶质细胞产生， 在脑内ApoE与细胞膜重塑以及神经损伤后再生是胆固醇和磷脂的活动及再分布有关， 所以AD与ApoE的关系既与血管内的血浆中ApoE有关， 又与颅内的ApoE有关， 其关系简述如下： ①血管内的apoE4可以通过引起动脉粥样硬化或ApoE4与动脉粥样硬化相互促进而引起AD发生[15]。 ②脑内由星形胶质细胞产生的ApoE在脑中含量丰富， 脑内ApoE可能影响AD形成的机制有以下几点：
第一、 通过介导胆固醇的摄取， 影响生长锥的细胞膜的生物合成， 星形胶质细胞内ApoE mRNA表达与早期反应性突触神经末梢再生相一致， 内嗅皮质损伤后6天， 星形胶质细胞内ApoE mRNA水平表达达高峰。 体外培养表明ApoE3对神经元突起的生长有促进轴突生长的作用， 而ApoE4却是抑制作用[21]。
第二、 ApoE存在于老年斑及神经原纤维缠结中， 从而认为ApoE与老年斑、 神经原纤维缠结(NFT)有关。 而且发现ApoE可与老年斑中的β-淀粉蛋白(βA)的脂蛋白区结合， ApoE4可与βA在几分钟内发生结合， ApoE3则需要数小时， ApoE4以增强βA的神经毒性， Masliah等[22]证实脂质对于微粒的形成， 微管的多聚体化和细胞骨架的组织等都是必需的。 ApoE对NFT的影响正是通过胆固醇的转运实现的。 但其步骤不清楚， 目前认为ApoE在AD发病中的作用机制是调节Tau蛋白磷酸化过程， Tau蛋白磷酸化减弱了它与微管之间的结合， 导致细胞骨等的瓦解和NET的形成。 而ApoE3可以与Tau蛋白微管结合区结合， 形成双分子复合体， 减少Tau蛋白的磷酸化或过磷酸化， 从而阻止Tau蛋白装配成NFT， 起保护细胞骨架作用。 而ApoE4基因个体由于缺乏ApoE3对Tau的保护而导致AD发病风险增加。
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第三、 近来研究[23]， ApoE4的抗氧化作用比ApoE3差， 但这个研究是在体外进行的， 因而其是否反映体内ApoE脂蛋白颗粒的真实特征， 尚有疑问。
参考文献
1，Backxmeer FM,Mamotte CD.he lancet,1992;340∶879～880.
2，Eichner JE,Kuiier L,Oochard TJ.Cardiol.1993;71∶160～165.
3，Pedro-Botet J,Senti M,Nogues X et al.Stoke,1992;23∶1556～1562.
4，Couder R,Flrence,Mahieuxs,et al.Stroke,1993;24(5)∶661～664.
, 百拇医药
5，Noguchi S,Mirakami Ke,Yamada N.Apolipoprotein E Lancet,1993;342∶373.
6，Frisoni,Angelo,Bianchetti.et al.JAMA,1994;271(17)∶1317.
7，Hofman A,Allewjin,Monigue et al.The lancet,1997;1273(5)∶374～375.
8，Roses AD,Sauncler AM.JAMA,1995;1273(5)∶374～375.
9，Mikeal,landAmnika,Thorsell A,et al.Journal of Neurology Neurosurgery,and psychiatry,1996;61∶352～356.
, http://www.100md.com
10，Roman GC,Tatemichi TK.Neurology,1993;43∶2160～2161.
11，Bergem ALM,Engedkal MK,Einar K,et al.ARCH.GEN.Psychiatry 1997;54∶264～270.
12，Galasdo D,Hansen L,Katzman R et al.Arch.Neuro,1994;51∶888～895.
13，Strittmatter WJ,Saunders AM,Schmechel D,Proc Natl Acad Sci USA,1993;90∶1971～1981.
14，Klauder M,Katzman R,Zhang MY,et al.Neurology,1997;49∶779～785.
, 百拇医药
15，Corinnel,lendon A,shall F,et al.JAMA,1997;277∶825～831.
16，Rose A.J Neuropathol Exp Neurol,1994;53429～437.∶
17，Osuntokun B,Sahota A,Ogumigi A,et al.Ann Neurol,1995;37∶463～463.
18，Maestre G,Orman R,Stem Y,et al.Ann Neurol,1995;37∶254～259.
19，Hendrie H,Hall K,Hui S,et al.Ann Neurol,1995;37∶118～120.
20，Corder E,Saunders A,Strittmatte W,et al.Science,1993;261∶921～923.
21，Nathan BP,Bellosta S,Sanan DA,et al.Science,1994;264∶850～852.
22，Masliah E,Mallory M,Ge N.Exp Neurol,1995;136∶107～122.
23，Miyata M,Smith J.Nat Gen,1996;14∶55～61.
收稿日期：2000-04-25, 百拇医药
单位：许利刚(南京医科大学附属脑科医院 210029)；李作汉(南京医科大学附属脑科医院 210029)
关键词：
脑与神经疾病杂志000528 载脂蛋白E(ApoE)不仅参与脂类代谢， 而且与脑内有多种生理和病理功能有关， ApoE基因多态性与动脉粥样硬化关系密切， 从而引起心脑血管疾病。 同时ApoE基因多态性与痴呆的发生有关， 本文仅对ApoE基因多态性与动脉粥样硬化及痴呆关系综述如下。
一、 ApoE的生物学特点
ApoE是分子量为3400的蛋白质。 用等电聚焦电泳技术将血浆中的apoE分离出三种主要的apoE异构体： apoE2， apoE3， apoE4。 它们分别由等位基因apoE2， apoE3， apoE4编码， 一级结构不同点在氨基酸序列的112位和158残基上。 apoE2两位点均为半胱氨酸； apoE3在112位为半胱氨酸， 158位是精氨酸； apoE两位点均为精氨酸。 此三个等位基因同位于一个基因位点， 产生六种遗传表型。 在中国人群中 apoE2， apoE3， apoE频率分别为5.3%， 88.4%和6.3%。 E3/E3型在人群中分布最高为78.8%。 ApoE通过与LDL受体和LDL受体相关蛋白结合， 参与组织和细胞间重新分配脂类。 同时ApoE参与了神经系统正常发育过程和损伤后再生时的脂质活动以及脂质的再分布。 由于三种异构型之间的差别， 它们的功能代谢也有区别。 E3、 E4的磷脂复合物易于与人成纤维细胞的LDL受体结合， E4在体内的代谢速率是E3的2倍， 受体结合活性也高于E3。
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二、 apoE与动脉粥样硬化
由于apoE与脂质代谢的密切关系， 人们首先对心肌梗塞病人的apoE4基因频率进行流行病学的调查， apoE4基因频率明显高于对照， 而且apoE4表型者男性首发年龄比其它表型者提前4～5岁。 Bochxmear等[1]在澳大利亚对一些无主要危险因素存在的中青年心肌梗塞存活者进行了apoE基因多态型分析。 也发现apoE4频率比对照组高60%。 同时其中的apoE3纯合子型得冠心病机率比正常对照增加16倍。 Eichner等[2]对冠心病死者进行尸检， 发现青年早发动脉粥样者中， apoE4/E3型胸主动脉粥样硬化程度最高， apoE3/E3型居中， apoE3/E2最低。 人群流行病学调查发现apoE4基因频率携带者， 胆固醇浓度平均水平较E3携带者高出15mg～30mg/dl。 所以人们认为apoE4与动脉粥样硬化相关， 并解释为由于apoE4非共价地与apoA-Ⅱ结合， 所以apoE4容易从HDL上转移到甘油三脂丰富蛋白上， 从而加快了肝脏对apoE受体结合脂蛋白的摄取， 使肝细胞表面LDL受体下调。 致使血清LDL水平升高， 血清总胆固醇水平升高。 胆固醇水平的升高会直接影响到动脉粥样硬化的形成。
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Pedro-Botet[3]Couder[4]的研究发现ApoE基因多态型与缺血性脑血管疾病有关。 前者发现ApoE4基因频率的增高， 血清脂蛋白的改变在脑梗塞病人中出现， 近来有学者通过检测中青年动脉粥样硬化性脑梗塞患者和ApoE基因型， 并与同龄健康对照相比较， 发现患者apoE基因型ε3/ε4频率30.2%， 明显高于对照组(P<0.05)。 认为等位基因ε4可能是中青年动脉粥样硬化性脑梗塞的一种遗传易感因子。 但是由于病人的选择不同， Couder等人在对69名男性脑卒中病人对68名正常对照组的研究得出的结果却不尽相同。 他们发现在对照组中ε3/ε3型多(85%比患者72.5%P<0.05)。 而病人中ε3/ε2型比对照多(10.1%对1.4%P<0.05)。 两者不同之处在于前者所选病人是排除心脏病、 血管炎、 糖尿病和其它内分泌疾病， 肝脏病、 肾病才参与研究， 而Couder等人却进行的是多因素影响的研究， 而且其被研究的平均年龄也较前者大， 为72±11岁。 而这里ApoE2在病人组中的升高有两种解释， 其一是对照组人数较小， 其二是就象纯合型ε2/ε2引起动脉瘤那样， apoE2对血管起一个潜在的间接的危险因子的作用。
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那么apoE4是如何引起动脉粥样硬化的呢? 是否是仅仅通过提高LDL胆固醇水平实现的呢? Eicher等[2]在apoE多态性与冠心病的关系中发现， apoE4频率的升高与冠心病的关系在排除了胆固醇水平升高的干扰之后， 相关性仍然很明显， 他们解释有三种原因。 第一、 apoE4携带者其LDL胆固醇升高比apoE3型出现早， 所以其高胆固醇血症持续时间比apoE3/E3者长。 第二， apoE4除了影响LDL胆固醇水平外， apoE多态性还可以影响另外一些脂蛋白的代谢， 从而影响动脉粥样硬化。 第三、 食后， 不同的apoE基因多态性可以影响乳糜微粒和剩余残体的清除， 从而影响动脉粥样硬化。
三、 apoE基因多态性与痴呆
1.血管性痴呆(VD)
Noguchi等[5]报道了VD病人apoE4基因频率高于正常对照组， Frisoni等[6]报道了白人中ApoE4频率在VD中比对照组高(为0.45比0.18)。 作者解释这种相关性的原因 是ApoE4可以升高血浆胆固醇水平， 加速动脉粥样硬化。 Albert[7]新近的报道也与上述观点相同， 他们得出的动脉粥样硬化与痴呆关系密切， (比率为1.3～1.9)。 其中Alzheimer病(AD)的比率为(1.3～1.8)， VD的比率比为(1.9～3.2)。 apoE4及动脉粥样硬化与痴呆关系中比率比更为明显， 总痴呆的比率为4.5(P<0.001)， AD为3.9(P=0.002)， VD为19.8(P<0.001)可以看出VD与apoE4、 动脉粥样硬化的关系密切。
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对于VD与apoE4的关系， 有学者(8～9)持不同看法， Mikael等[9]对44个AD、 11个VD病人以及29例对照研究没有发现VD病人apoE4基因频率比对照组高， 他们认为之所以会出现VD病人与apoE4基因频率相关的原因， 其一就是各个报道所选择的病人有区别。 其二就是用NINDS-AZREN标准在临床上无法区分VD病人与混合性痴呆病人。 已知AD与apoE4相关， 如被诊断为VD， 而其实是AD伴有中风或混合性痴呆者， 则其结果必然会认为VD与apoE4频率升高有关。 因在尸检中的确证实一些被诊断为VD者其实是AD病人[10]。 另外， 研究所选择的VD病人数目小， 得出的结论也就不能使人信服， 所以还无法得出apoE4与VD之间的联系。
Bergern等[11]对72对双胞胎进行调查， 结果发现78%(7/9)的同卵双胞胎者同得AD， 39%(9/23)的异卵双胞胎者同得AD。 17%(1/6)的同卵双胞胎者同得VD， 25%的异卵双胞胎同得VD。 他们得出AD受遗传因素影响为主。 而VD却主要受到环境的影响。 Katzman.R等[12]对538个上海老年人进行了关于痴呆与apoE4关系的调查， 结果表明AD与其它资料一致为25.4%， 高于对照， VD者apoE4频率也较高为(22.2%)， 但他们认为VD组， apoE4频率的增加是由于其中三个被诊断为VD的apoE4纯合子者的脑梗死可能是淀粉样血管变性的结果。
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综上所述， apoE4与动脉粥样硬化的关系已得到公认， 而脑动脉粥样硬化是脑缺血性疾病的主要原因， 但VD与apoE4的关系还没得到证实， 虽然有许多临床方面的报道说apoE4与VD关系密切， 但尸体解剖却没得到证实。 与AD相比较VD与环境因素关系更加密切， 在正确区分VD和混合性痴呆患者之前， ApoE4与VD关系很难确定。
2.ApoE基因多态性与AD
AD中对公众健康有直接影响的遗传因素是人们用年龄配对比较发现迟发性AD病人ApoE4等位基因出现频率增加[13]。 这一结果在白种人、 日本人及中国人AD流行病学调查中得到证实[14～17]， 只有尼日利亚后裔及非洲美国人的资料与上述不一致[17～19]。 ApoE基因型是AD易感性中最普遍的单个遗传决定因子， ApoE4基因及其剂量与患AD的危险性呈现正相关， 若无ε4等位基因个体发生AD的危险为20%， 具有一个或两个ε4拷贝个体发生AD的危险性分别上升40%和91%， 同时发病年龄则由84岁提前到75岁和65岁[20]。
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目前的问题是ApoE是如何引起AD的。 ApoE不能通过血脑屏障， 脑内ApoE由星形胶质细胞产生， 在脑内ApoE与细胞膜重塑以及神经损伤后再生是胆固醇和磷脂的活动及再分布有关， 所以AD与ApoE的关系既与血管内的血浆中ApoE有关， 又与颅内的ApoE有关， 其关系简述如下： ①血管内的apoE4可以通过引起动脉粥样硬化或ApoE4与动脉粥样硬化相互促进而引起AD发生[15]。 ②脑内由星形胶质细胞产生的ApoE在脑中含量丰富， 脑内ApoE可能影响AD形成的机制有以下几点：
第一、 通过介导胆固醇的摄取， 影响生长锥的细胞膜的生物合成， 星形胶质细胞内ApoE mRNA表达与早期反应性突触神经末梢再生相一致， 内嗅皮质损伤后6天， 星形胶质细胞内ApoE mRNA水平表达达高峰。 体外培养表明ApoE3对神经元突起的生长有促进轴突生长的作用， 而ApoE4却是抑制作用[21]。
第二、 ApoE存在于老年斑及神经原纤维缠结中， 从而认为ApoE与老年斑、 神经原纤维缠结(NFT)有关。 而且发现ApoE可与老年斑中的β-淀粉蛋白(βA)的脂蛋白区结合， ApoE4可与βA在几分钟内发生结合， ApoE3则需要数小时， ApoE4以增强βA的神经毒性， Masliah等[22]证实脂质对于微粒的形成， 微管的多聚体化和细胞骨架的组织等都是必需的。 ApoE对NFT的影响正是通过胆固醇的转运实现的。 但其步骤不清楚， 目前认为ApoE在AD发病中的作用机制是调节Tau蛋白磷酸化过程， Tau蛋白磷酸化减弱了它与微管之间的结合， 导致细胞骨等的瓦解和NET的形成。 而ApoE3可以与Tau蛋白微管结合区结合， 形成双分子复合体， 减少Tau蛋白的磷酸化或过磷酸化， 从而阻止Tau蛋白装配成NFT， 起保护细胞骨架作用。 而ApoE4基因个体由于缺乏ApoE3对Tau的保护而导致AD发病风险增加。
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第三、 近来研究[23]， ApoE4的抗氧化作用比ApoE3差， 但这个研究是在体外进行的， 因而其是否反映体内ApoE脂蛋白颗粒的真实特征， 尚有疑问。
参考文献
1，Backxmeer FM,Mamotte CD.he lancet,1992;340∶879～880.
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8，Roses AD,Sauncler AM.JAMA,1995;1273(5)∶374～375.
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12，Galasdo D,Hansen L,Katzman R et al.Arch.Neuro,1994;51∶888～895.
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14，Klauder M,Katzman R,Zhang MY,et al.Neurology,1997;49∶779～785.
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15，Corinnel,lendon A,shall F,et al.JAMA,1997;277∶825～831.
16，Rose A.J Neuropathol Exp Neurol,1994;53429～437.∶
17，Osuntokun B,Sahota A,Ogumigi A,et al.Ann Neurol,1995;37∶463～463.
18，Maestre G,Orman R,Stem Y,et al.Ann Neurol,1995;37∶254～259.
19，Hendrie H,Hall K,Hui S,et al.Ann Neurol,1995;37∶118～120.
20，Corder E,Saunders A,Strittmatte W,et al.Science,1993;261∶921～923.
21，Nathan BP,Bellosta S,Sanan DA,et al.Science,1994;264∶850～852.
22，Masliah E,Mallory M,Ge N.Exp Neurol,1995;136∶107～122.
23，Miyata M,Smith J.Nat Gen,1996;14∶55～61.
收稿日期：2000-04-25, 百拇医药