THP-ADM联合VDS治疗铂类耐药晚期鼻咽癌的临床观察
徐瑞华 姜文奇 邹青峰 何友兼 管忠震
摘 要 目的：探讨铂类治疗耐药的晚期、复发的鼻咽癌，应用吡喃阿霉素(THP-ADM)、长春酰胺(VDS)联合化疗方案进行治疗的疗效。方法：共入选35例铂类治疗耐药的晚期、复发的鼻咽癌患者，应用THP-ADM及VDS联合化疗方案进行治疗。具体用药为THP-ADM 50mg/m2，iv，dl；VDS 3mg/m2，iv，dl～5，每3周重复疗程，每例至少化疗2疗程。按WHO标准评价疗效及毒性。结果：32例可评价客观疗效病例中，9例获得PR(28.1%)，其中7例PR者为DDP或卡铂继发耐药的病例(有效率35.0%，7/20)，另外2例为对DDP或卡铂原发耐药的患者(16.7%，2/21)，铂类继发耐药的病例似乎较原发耐药的患者有效率高，但无统计学差异(P=0.477)。有效病例的中位缓解期为4.3个月(范围2～10.6个月)。主要不良反应是Ⅰ、Ⅱ级的骨髓抑制以及恶心、呕吐。结论：该方案对铂类治疗耐药的晚期、复发的鼻咽癌患者有一定的治疗价值，且毒性较低，患者易耐受，值得进一步研究。
, 百拇医药
关键词：晚期，复发鼻咽癌 化疗 吡喃阿霉素(THP-ADM) 长春酰胺(VDS)
鼻咽癌(NPC)是一种对化疗中度敏感的肿瘤，目前对于晚期、复发的病例仍采用以化疗为主的方案。常用的化疗药物有DDP、5-FU、MTX、BLM，常用联合化疗方案为DDP/卡铂+5-FU。文献报道其有效率在40%～70%之间。而对于DDP或卡铂治疗耐药的患者，目前尚无比较成熟的推荐方案。
1995年4月至1998年5月我们共收治了35例DDP/卡铂耐药的晚期、复发鼻咽癌患者，应用THP-ADM、VDS两药联合化疗，现将结果报告如下。
1 材料与方法
1.1 一般资料
35例病理证实晚期、复发鼻咽癌患者，其中男24例，女11例；年龄28～68岁，中位年龄51岁。病理为低分化鳞癌31例，其他4例。PS状态0～2级，各主要脏器功能基本正常，曾进行根治性或姑息性放疗25例。全组均为应用DDP/卡铂+5-FU±BLM方案化疗的病例，每例化疗2～8个疗程不等，其中23例为初次化疗有效(CR 2例、PR 21例)，后继续治疗则出现耐药；12例为原发耐药即初次应用DDP+5-FU方案治疗无效。
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1.2 治疗方法
THP-ADM 50mg/m2，iv，dl；VDS3mg/m2，iv，dl～5。每3周重复疗程，化疗前给予5-HT3受体拮抗剂止吐。每例患者至少化疗2个疗程。
1.3 疗效评价检查及方法
全部病例化疗前、后均作全面检查，包括病史、体检、肝肾功能、心电图、X线、B超或CT等，血常规每周1～2次。客观疗效评价采用实体瘤客观评价标准，不良反应则采用WHO毒性分级标准评定。
2 结果
2.1 客观疗效
全组35例中，3例无可测量病灶(均为骨转移，铂类化疗后病灶增多)，未作客观疗效评价，而其他32例均可评价客观疗效。39例获得PR(28.1%)，其中7例PR者为DDP或卡铂继发耐药的病例(有效率35.0%，7/20)，另外2例为对DDP或卡铂原发耐药的患者(16.7%，2/12)，铂类继发耐药的病例似乎较原发耐药的患者有效率高，但无统计学差异(P=0.477)。全组无CR病例，见表1。
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表1 32例患者客观疗效
组别
n
CR
PR
SD
PD
有效率
%
全 组
32
0
9
, http://www.100md.com 17
6
28.1
原发耐药
12
0
2
5
5
16.7
继发耐药
20
0
7
, http://www.100md.com
12
1
35.0
2.2 缓解期与生存期
本组有9例获得了PR，其中位缓解期为4.3个月(范围2～10.6个月)，全组患者中位生存期为9.5个月(范围3.8～19个月)。
2.3 不良反应
35例患者共化疗112个疗程，每例2～5个疗程。其主要不良反应是骨髓抑制以及恶心、呕吐。血白细胞下降、血小板下降、贫血发生率分别为86.1%、37.1%、28.6%，主要为Ⅰ～Ⅱ级。恶心呕吐的发生率亦较高为91.1%，脱发发生率为85.8%。有2例患者在多程化疗后出现EKG的改变，但患者无症状体征，继续化疗未见加重。6例患者出现GPT升高，经对症处理好转，见表2。表2 35例患者的不良反应 (例)
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不良反应
指 标
分 级
发生率(%)
0
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
Ⅰ+Ⅱ
Ⅲ+Ⅳ
总计
骨髓抑制
, 百拇医药 WBC
5
16
8
4
2
68.6
17.1
86.1
H b
22
9
4
0
, 百拇医药
0
37.1
0
37.1
P t
25
7
3
0
0
28.6
0
28.6
恶心、呕吐
, 百拇医药
3
18
10
2
2
80.0
11.4
91.1
肢端麻木
29
5
1
0
0
, 百拇医药
17.1
0
17.1
心 脏
33
2
0
0
0
5.7
0
5.7
肝 功 能
29
, 百拇医药
5
1
0
0
17.1
0
17.1
脱 发
5
23
6
1
0
82.9
, 百拇医药
2.9
85.8
3 讨论
鼻咽癌是我国南方地区，尤其是广东地区最常见的恶性肿瘤之一，目前通过放射治疗约40%～50%的患者获得治愈，但还有一半以上的患者因复发和转移而需要接受化疗。以铂类为主的联合方案化疗能获得40%～70%的有效率，但对于初治无效(原发耐药)或初治有效后失效者(继发耐药)，目前尚无较好的推荐方案。
Nishiyama-K等[1]联合THP-ADM、DDP治疗头颈癌，有效率为70.6%，完全缓解率24.9%。Nakashima-T[2]等进行实验研究发现THP对头颈癌肿瘤细胞株的抑制率明显高于ADM，他们认为THP-ADM在头颈癌治疗中更有价值。日本完成的THP-ADMⅡ期临床研究表明，单药THP-ADM治疗头颈鳞癌，且部分为复发的病例，有效率较高，为37.5%[3]。我们进行的THP-ADMⅡ期临床研究结果显示：THP-ADM联合化疗治疗鼻咽癌有较高的有效率[4]，且初步见到对铂类耐药的病例有一定疗效。Dancey-J等[5]研究表明VDS单药治疗鼻咽癌有效率为14%，我们完成的VDS的Ⅱ期临床研究结果亦证实VDS单药治疗鼻咽癌的有效率为16%，其中部分为复治的病例，且VDS联合DDP治疗鼻咽癌有效率达60%[6]。
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本组资料中均为铂类联合化疗方案耐药的病例，使用THP-ADM联合VDS作为救援方案有一定的有效率，为28.1%，且对继发耐药(铂类初治有效)及原发耐药的病例均有效，似乎对铂类继发耐药的病例有效率偏高，但无统计学差异。该方案的不良反应主要为Ⅰ～Ⅱ级的骨髓抑制、恶心呕吐及脱发。有2例患者在多程化疗后出现心电图的改变，但无症状体征，患者对此方案有较好的耐受性。我们认为对于DDP或卡铂耐药的晚期NPC，应用本方案化疗有一定的价值，值得进一步研究。
作者单位：徐瑞华(中山医科大学肿瘤医院内科 广州市 510060)
姜文奇(中山医科大学肿瘤医院内科 广州市 510060)
邹青峰(中山医科大学肿瘤医院内科 广州市 510060)
何友兼(中山医科大学肿瘤医院内科 广州市 510060)
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管忠震(中山医科大学肿瘤医院内科 广州市 510060)
参考文献：
1，Nishiyama K,Takahashi H,Okamoto M,et al.Combined chem-otherapy and radiation therapy in head and cancer.Acta Otolaryngol (Suppl) (Stockh),1996;524：79-82
2，Nakashima T,Masuda A,Yano G,et al.Basic and clinical eval-uation of the effect of pirarubicin against head and neck cancer-chemosensitivitytest and a comparative study with doxorubicin.Gan To Kagaku Ryoho,1994;21(5)：633-9
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3，Takeda C A phase Ⅱ study of (2＂R)-4'-O-tetrahydropyranyl-adriamycin(THP) in patients with head and neck cancer.Gan To Kagaku Ryoho,1986;13(5)：1970-9
4，喻丽华，管忠震.吡喃阿霉素(THP-ADM)与阿霉素治疗恶性肿瘤的临床观察.癌症,1993;6(10)：518
5，Dancey J,Steward W.The role of vindesine in oncology-recomm-endationsafter 10 years' experience.Anticancer Drugs,1995;6(5)：625-36
6，喻丽华，管忠震.硫酸长春地辛(VDS)Ⅱ期临床试验总结.中国新药临床杂志,1995；4：342, 百拇医药
摘 要 目的：探讨铂类治疗耐药的晚期、复发的鼻咽癌，应用吡喃阿霉素(THP-ADM)、长春酰胺(VDS)联合化疗方案进行治疗的疗效。方法：共入选35例铂类治疗耐药的晚期、复发的鼻咽癌患者，应用THP-ADM及VDS联合化疗方案进行治疗。具体用药为THP-ADM 50mg/m2，iv，dl；VDS 3mg/m2，iv，dl～5，每3周重复疗程，每例至少化疗2疗程。按WHO标准评价疗效及毒性。结果：32例可评价客观疗效病例中，9例获得PR(28.1%)，其中7例PR者为DDP或卡铂继发耐药的病例(有效率35.0%，7/20)，另外2例为对DDP或卡铂原发耐药的患者(16.7%，2/21)，铂类继发耐药的病例似乎较原发耐药的患者有效率高，但无统计学差异(P=0.477)。有效病例的中位缓解期为4.3个月(范围2～10.6个月)。主要不良反应是Ⅰ、Ⅱ级的骨髓抑制以及恶心、呕吐。结论：该方案对铂类治疗耐药的晚期、复发的鼻咽癌患者有一定的治疗价值，且毒性较低，患者易耐受，值得进一步研究。
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关键词：晚期，复发鼻咽癌 化疗 吡喃阿霉素(THP-ADM) 长春酰胺(VDS)
鼻咽癌(NPC)是一种对化疗中度敏感的肿瘤，目前对于晚期、复发的病例仍采用以化疗为主的方案。常用的化疗药物有DDP、5-FU、MTX、BLM，常用联合化疗方案为DDP/卡铂+5-FU。文献报道其有效率在40%～70%之间。而对于DDP或卡铂治疗耐药的患者，目前尚无比较成熟的推荐方案。
1995年4月至1998年5月我们共收治了35例DDP/卡铂耐药的晚期、复发鼻咽癌患者，应用THP-ADM、VDS两药联合化疗，现将结果报告如下。
1 材料与方法
1.1 一般资料
35例病理证实晚期、复发鼻咽癌患者，其中男24例，女11例；年龄28～68岁，中位年龄51岁。病理为低分化鳞癌31例，其他4例。PS状态0～2级，各主要脏器功能基本正常，曾进行根治性或姑息性放疗25例。全组均为应用DDP/卡铂+5-FU±BLM方案化疗的病例，每例化疗2～8个疗程不等，其中23例为初次化疗有效(CR 2例、PR 21例)，后继续治疗则出现耐药；12例为原发耐药即初次应用DDP+5-FU方案治疗无效。
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1.2 治疗方法
THP-ADM 50mg/m2，iv，dl；VDS3mg/m2，iv，dl～5。每3周重复疗程，化疗前给予5-HT3受体拮抗剂止吐。每例患者至少化疗2个疗程。
1.3 疗效评价检查及方法
全部病例化疗前、后均作全面检查，包括病史、体检、肝肾功能、心电图、X线、B超或CT等，血常规每周1～2次。客观疗效评价采用实体瘤客观评价标准，不良反应则采用WHO毒性分级标准评定。
2 结果
2.1 客观疗效
全组35例中，3例无可测量病灶(均为骨转移，铂类化疗后病灶增多)，未作客观疗效评价，而其他32例均可评价客观疗效。39例获得PR(28.1%)，其中7例PR者为DDP或卡铂继发耐药的病例(有效率35.0%，7/20)，另外2例为对DDP或卡铂原发耐药的患者(16.7%，2/12)，铂类继发耐药的病例似乎较原发耐药的患者有效率高，但无统计学差异(P=0.477)。全组无CR病例，见表1。
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表1 32例患者客观疗效
组别
n
CR
PR
SD
PD
有效率
%
全 组
32
0
9
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6
28.1
原发耐药
12
0
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16.7
继发耐药
20
0
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35.0
2.2 缓解期与生存期
本组有9例获得了PR，其中位缓解期为4.3个月(范围2～10.6个月)，全组患者中位生存期为9.5个月(范围3.8～19个月)。
2.3 不良反应
35例患者共化疗112个疗程，每例2～5个疗程。其主要不良反应是骨髓抑制以及恶心、呕吐。血白细胞下降、血小板下降、贫血发生率分别为86.1%、37.1%、28.6%，主要为Ⅰ～Ⅱ级。恶心呕吐的发生率亦较高为91.1%，脱发发生率为85.8%。有2例患者在多程化疗后出现EKG的改变，但患者无症状体征，继续化疗未见加重。6例患者出现GPT升高，经对症处理好转，见表2。表2 35例患者的不良反应 (例)
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不良反应
指 标
分 级
发生率(%)
0
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
Ⅰ+Ⅱ
Ⅲ+Ⅳ
总计
骨髓抑制
, 百拇医药 WBC
5
16
8
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68.6
17.1
86.1
H b
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37.1
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37.1
P t
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28.6
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28.6
恶心、呕吐
, 百拇医药
3
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10
2
2
80.0
11.4
91.1
肢端麻木
29
5
1
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17.1
心 脏
33
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5.7
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5.7
肝 功 能
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5
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脱 发
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3 讨论
鼻咽癌是我国南方地区，尤其是广东地区最常见的恶性肿瘤之一，目前通过放射治疗约40%～50%的患者获得治愈，但还有一半以上的患者因复发和转移而需要接受化疗。以铂类为主的联合方案化疗能获得40%～70%的有效率，但对于初治无效(原发耐药)或初治有效后失效者(继发耐药)，目前尚无较好的推荐方案。
Nishiyama-K等[1]联合THP-ADM、DDP治疗头颈癌，有效率为70.6%，完全缓解率24.9%。Nakashima-T[2]等进行实验研究发现THP对头颈癌肿瘤细胞株的抑制率明显高于ADM，他们认为THP-ADM在头颈癌治疗中更有价值。日本完成的THP-ADMⅡ期临床研究表明，单药THP-ADM治疗头颈鳞癌，且部分为复发的病例，有效率较高，为37.5%[3]。我们进行的THP-ADMⅡ期临床研究结果显示：THP-ADM联合化疗治疗鼻咽癌有较高的有效率[4]，且初步见到对铂类耐药的病例有一定疗效。Dancey-J等[5]研究表明VDS单药治疗鼻咽癌有效率为14%，我们完成的VDS的Ⅱ期临床研究结果亦证实VDS单药治疗鼻咽癌的有效率为16%，其中部分为复治的病例，且VDS联合DDP治疗鼻咽癌有效率达60%[6]。
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本组资料中均为铂类联合化疗方案耐药的病例，使用THP-ADM联合VDS作为救援方案有一定的有效率，为28.1%，且对继发耐药(铂类初治有效)及原发耐药的病例均有效，似乎对铂类继发耐药的病例有效率偏高，但无统计学差异。该方案的不良反应主要为Ⅰ～Ⅱ级的骨髓抑制、恶心呕吐及脱发。有2例患者在多程化疗后出现心电图的改变，但无症状体征，患者对此方案有较好的耐受性。我们认为对于DDP或卡铂耐药的晚期NPC，应用本方案化疗有一定的价值，值得进一步研究。
作者单位：徐瑞华(中山医科大学肿瘤医院内科 广州市 510060)
姜文奇(中山医科大学肿瘤医院内科 广州市 510060)
邹青峰(中山医科大学肿瘤医院内科 广州市 510060)
何友兼(中山医科大学肿瘤医院内科 广州市 510060)
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管忠震(中山医科大学肿瘤医院内科 广州市 510060)
参考文献：
1，Nishiyama K,Takahashi H,Okamoto M,et al.Combined chem-otherapy and radiation therapy in head and cancer.Acta Otolaryngol (Suppl) (Stockh),1996;524：79-82
2，Nakashima T,Masuda A,Yano G,et al.Basic and clinical eval-uation of the effect of pirarubicin against head and neck cancer-chemosensitivitytest and a comparative study with doxorubicin.Gan To Kagaku Ryoho,1994;21(5)：633-9
, http://www.100md.com
3，Takeda C A phase Ⅱ study of (2＂R)-4'-O-tetrahydropyranyl-adriamycin(THP) in patients with head and neck cancer.Gan To Kagaku Ryoho,1986;13(5)：1970-9
4，喻丽华，管忠震.吡喃阿霉素(THP-ADM)与阿霉素治疗恶性肿瘤的临床观察.癌症,1993;6(10)：518
5，Dancey J,Steward W.The role of vindesine in oncology-recomm-endationsafter 10 years' experience.Anticancer Drugs,1995;6(5)：625-36
6，喻丽华，管忠震.硫酸长春地辛(VDS)Ⅱ期临床试验总结.中国新药临床杂志,1995；4：342, 百拇医药