细胞间粘附分子-1与慢性肝脏疾病的关系
作者：吴超 黄远成
单位：(210008 南京大学医学院附属鼓楼医院传染科)
关键词：
江苏医药000615 细胞粘附分子(CAM)是指由细胞产生、存在于细胞表面、介导细胞与细胞之间或细胞与基质之间相互接触和结合的一类糖蛋白分子，分布于细胞表面或细胞外基质(ECM)中。细胞间粘附分子-1(ICAM-1，CD54)与其相应配体淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1，CD11a/CD18)是目前研究最为广泛和深入的细胞粘附分子。近年来，对细胞间粘附分子-1与慢性病毒性肝炎关系的研究日趋增多，现就这方面研究的近况作一综述。
一、ICAM-1/LFA-1的一般概况
ICAM-1属免疫球蛋白超家族成员，主要在内皮细胞、淋巴细胞、单核细胞和上皮细胞表达，是分子量为80～110KD的单链糖蛋白[1，2]。其表达受白细胞介素-1(IL-1)、(IL-17)、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、TNF-γ1和脂多糖(LPS)刺激而加强，其相应配体是淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)，属白细胞粘附分子CD18，LFA-1同样表达于淋巴细胞表面，包括细胞毒T淋巴细胞(CTL)[3]。除LFA-1外，ICAM-1的配体还包括巨噬细胞抗原复合体-1(Mac-1，CD11b/CD18)。
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ICAM-1与其配体LFA-1结合的主要功能是通过两者的特异性结合，介导T细胞和白细胞与其他细胞的粘附，增强抗原诱导的T细胞免疫应答和NK细胞，特别是细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的杀伤作用。在各种炎症反应过程中，炎症细胞表面的LFA-1与靶细胞膜上的ICAM-1结合是不可缺少的过程。ICAM-1的增强表达对炎症反应和免疫反应的发生是必需的，对机体免疫系统清除外来抗原，以及肿瘤细胞是有益的，但ICAM-1持久增强表达又可能是慢性炎症持久存在的原因[1～3]。在正常情况下，人体内许多细胞不表达或很少表达ICAM-1，但细胞本身存在表达ICAM-1的基因[4]。
二、慢性病毒性肝炎中的ICAM-1表达
在病毒性肝炎慢性炎症过程中，细胞介导的细胞毒作用是导致病毒感染的肝实质细胞溶解的主要免疫机理，因此，淋巴细胞与抗原递呈细胞及产生抗原的靶细胞间的粘附对免疫反应的致病机理是必需的，ICAM-1和LFA-I介导CTL与肝细胞粘附在上述过程中起着十分重要的作用[1，3]。正常肝脏肝细胞表面通常无ICAM-1表达，或仅有微量的表达于窦状隙内皮细胞、部分血管内皮细胞和散在的单核炎症细胞。在无肝炎史的无症状HBsAg携带者肝细胞上无ICAM-1的表达，而在病毒性肝炎患者肝组织内则有大量ICAM-1的表达。在慢性乙型肝炎患者肝脏组织中ICAM-1的表达与炎症的严重程度相一致，在轻微炎症细胞浸润部位，ICAM-1局限在胆小管表面；但在有严重炎症细胞浸润的碎屑状坏死和灶性坏死区域，ICAM-1表达分布在整个肝细胞表面[3]。同时，在肝脏ICAM-1强阳性区域即炎症坏死明显的区域发现丰富的LFA-1阳性的CD8+细胞，实为细胞毒性T细胞(CTL)。在慢性病毒性肝炎，肝细胞ICAM-1的表达程度以及血清可溶性ICAM-1(sICAM-1)水平与患者血清ALT水平密切相关。Horiike等[5]报道在乙型肝炎和丙型肝炎患者肝硬变组织中，其ICAM-1的表达强度与肝损伤及炎症相一致，且血清sICAM-1水平与ALT水平呈正相关，表明血清sICAM-1反映了慢性病毒性肝炎病情活动程度。
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三、ICAM-1在酒精性肝病中的表达
ICAM-1是引起慢性酒精中毒患者肝损害的一个重要因素。研究表明，动物灌酒后引起的酒精性肝病其肝组织内ICAM-1的表达与其肝损伤及炎症程度相一致[6]。酒精性肝病患者肝组织中ICAM-1的表达明显高于脂肪肝和对照组。并且其表达与肝细胞损伤及实质炎症程度相关。慢性酒精中毒时LFA-1大量表达于炎症多核细胞，与其炎症肝细胞大量表达的对应配体ICAM-1相互作用，提高了炎症细胞的趋化过程，多核细胞通过LFA-1/ICAM-1相互作用粘附于肝细胞从而导致肝细胞损伤，这种损伤可以被抗LFA-1的抗体所逆转[7，8]。Bautista等[3]对离体肝细胞培养，证实酒精可致ICAM-1表达增加43%～50%，而其在肝细胞、Kupffer细胞、内皮细胞的表达强度也增加了3～5倍，进一步证实了慢性酒精性肝病ICAM-1的表达是发生肝损伤的一个因素。
四、ICAM-1与肝纤维化及肝硬变
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Hellerbrand等[9]证实静止期的贮脂细胞不表达ICAM-1，而活化的贮脂细胞ICAM-1基因及其表达产物均增加。贮脂细胞活化与肝纤维化的发生有关。慢性肝病患者的血清sICAM-1水平能反映其肝硬变程度。肝硬变患者血清sICAM-1水平明显高于其他轻型慢性肝病患者。血浆脯氨酰羟化酶(hPH)和Ⅳ型胶原水平及血清sICAM-1水平在慢性肝病患者中呈明显正相关。肝纤维化愈明显者，其血浆hPH、Ⅲ和Ⅳ型胶原水平就愈高，其血清sICAM-1水平也愈高。在原发性胆汁性肝硬变(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC)患者中，ICAM-1表达明显增高，主要表达在胆管、小胆管和增生的小叶间胆管。并同时造成肝细胞的损伤。但也有报道认为ICAM-1的高水平表达可能是继发于炎症，而不是炎症的原因[10]。
五、ICAM-1在肝细胞癌中的表达
大多数肝细胞肝癌(HCC)患者癌细胞表面均有ICAM-1表达，应用免疫组织化学法分析HCC细胞膜表面ICAM-1表达的结果显示，80%～96.2%癌细胞表面ICAM-1染色为阳性，而非癌区域的肝细胞无ICAM-1表达，肝癌细胞表面ICAM-1的表达与肝细胞恶性化有关[11]。ICAM-1在介导CTL或NK细胞杀伤肿瘤细胞中起重要作用。测定血清中sICAM-1有可能成为早期诊断HCC的一个标志物。尤其是AFP呈阴性的HCC患者。临床研究表明，HCC病人sICAM-1的表达与AFP的表达不一致。Falleti等[12]在HCC和非肿瘤性慢性肝病患者AFP测定与常规肝功能和ICAM-1测定的相关分析中，结果显示sICAM-1与AFP相关系数最高(r＝0.403，P<0.001)，多变量分析则发现sICAM-1是AFP最强的独立的预测因素[13]。故认为sICAM-1是肝细胞炎症损伤与发生恶变之间的一个环节。治疗前有高水平ICAM-1表达的肝细胞癌，在治疗过程中ICAM-1的变化与血清甲胎蛋白(AFP)的变化相似，提示sICAM-1水平可能对监测治疗反应有用。血清sICAM-1水平能反映病情进展程度及预后。临床观察发现sICAM-1水平的高低与病人的肿瘤大小、数目、临床分期、分化程度、门静脉受侵犯的程度以及各生化检查指标相关。肿瘤体积愈大，临床分期愈晚，肝功能损害愈严重，患者sICAM-1的水平也愈高[14]。
, 百拇医药
参考文献
1，Vainer B.Role of cell adhesion molecules in inflammatory bowel diseases.Scand J Gastroenterol，1997，32：401-410.
2，Santos-Perez JL，Diez-Ruiz A，Luna-Casado L，et al.T-cell activation expression of adhesion molecules and response to ethanol in alcoholic cirrhosis.Immunol Lett，1996，50：179-184.
3，Bautista AP.Chronic alcohol intoxication induces hepatic injury through enhanced macrophage inflammatory protein-2 production and intercellular adhesion molecule-1 expression in the liver.Hepatology，1997，25：335-342.
, 百拇医药
4，Hamazaki K.Constitutive expression of human intercellular adhesion molecule-1 is regulated by differentially active enhancing and silencing elements.Hepatogastroenterology，1996，43：229.
5，Horiike N，Onji M，Kumamoto I，et al.Soluble intercellular adhesion molecule-1 in serum in chronic hepatitis B and C.J Gastroenterol，1994，29：455-458.
6，Nouri Aria KT，Koskinas J，Tibbs CJ，et al.Serum intercellular adhesion molecule-1 levels in chronic hepatitis C：association with disease activity and response to interferon alpha.Gut，1995，36：599-603.
, 百拇医药
7，Nagy I，Mandi Y.Serum and ascitic levels of soluble intercellular adhesion molecule-1 in patients with alcoholic liver cirrhosis：relation to biochemical markers of disease activity and alcohol intake.Alcohol Clin Exp Res，1996，20：929-933.
8，Mandi Y，Nagy I,krenacs L, et al.Serum soluble vascular-cell adhesion molecule-1(VCAM-1) in patients with acute and chronic liver diseases.Pathobiology，1996，64:46-52.
9，Hellerbrand C，Wang SC，Tsukamoto H，et al.Expression of intercellular adhesion molecule 1 by activated hepatic stellate cells.Hepatology，1996，24：670-676.
, 百拇医药
10，Bloom S，Feming K，Chapman R，et al.Adhesion molecule expression in primary sclerosing cholangitis and primary biliary cirrhosis.Gut，1995，36：604-609.
11，Shimizu Y，Minecmura M，Tsukishiro T，et al.Serum concentration of intercellular adhesion molecule-1 in patients with hepatocellular carcinoma is a marker of the disease progression and prognosis.Hepatology，1995，22：525-530.
12，Falleti E，Fabris C,Pirisi M,et al.Non-specific increase of serum carbohydrate antigen 19-9 in patients with liver disease associated with increased circulating levels of adhesion molecules.J Cancer Res Clin Oncol，1996，122：366-369.
, 百拇医药
13，Hyodo I，Jinno K，Tanimizu M，et al.Intercellular adhesion molecule-1 release from human hepatocellular carcinoma.Cancer Detect Prev，1996，20：308-315.
14，Marui A，Fukuda Y，Koyama Y，et al.Serum levels of soluble intercellular adhesion molecule-1 and soluble vascular cell adhesion molecule-1 in liver disease and their changes by treatment with interferon.J Int Med Res，1996，24：258-265., http://www.100md.com
单位：(210008 南京大学医学院附属鼓楼医院传染科)
关键词：
江苏医药000615 细胞粘附分子(CAM)是指由细胞产生、存在于细胞表面、介导细胞与细胞之间或细胞与基质之间相互接触和结合的一类糖蛋白分子，分布于细胞表面或细胞外基质(ECM)中。细胞间粘附分子-1(ICAM-1，CD54)与其相应配体淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1，CD11a/CD18)是目前研究最为广泛和深入的细胞粘附分子。近年来，对细胞间粘附分子-1与慢性病毒性肝炎关系的研究日趋增多，现就这方面研究的近况作一综述。
一、ICAM-1/LFA-1的一般概况
ICAM-1属免疫球蛋白超家族成员，主要在内皮细胞、淋巴细胞、单核细胞和上皮细胞表达，是分子量为80～110KD的单链糖蛋白[1，2]。其表达受白细胞介素-1(IL-1)、(IL-17)、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、TNF-γ1和脂多糖(LPS)刺激而加强，其相应配体是淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)，属白细胞粘附分子CD18，LFA-1同样表达于淋巴细胞表面，包括细胞毒T淋巴细胞(CTL)[3]。除LFA-1外，ICAM-1的配体还包括巨噬细胞抗原复合体-1(Mac-1，CD11b/CD18)。
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ICAM-1与其配体LFA-1结合的主要功能是通过两者的特异性结合，介导T细胞和白细胞与其他细胞的粘附，增强抗原诱导的T细胞免疫应答和NK细胞，特别是细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的杀伤作用。在各种炎症反应过程中，炎症细胞表面的LFA-1与靶细胞膜上的ICAM-1结合是不可缺少的过程。ICAM-1的增强表达对炎症反应和免疫反应的发生是必需的，对机体免疫系统清除外来抗原，以及肿瘤细胞是有益的，但ICAM-1持久增强表达又可能是慢性炎症持久存在的原因[1～3]。在正常情况下，人体内许多细胞不表达或很少表达ICAM-1，但细胞本身存在表达ICAM-1的基因[4]。
二、慢性病毒性肝炎中的ICAM-1表达
在病毒性肝炎慢性炎症过程中，细胞介导的细胞毒作用是导致病毒感染的肝实质细胞溶解的主要免疫机理，因此，淋巴细胞与抗原递呈细胞及产生抗原的靶细胞间的粘附对免疫反应的致病机理是必需的，ICAM-1和LFA-I介导CTL与肝细胞粘附在上述过程中起着十分重要的作用[1，3]。正常肝脏肝细胞表面通常无ICAM-1表达，或仅有微量的表达于窦状隙内皮细胞、部分血管内皮细胞和散在的单核炎症细胞。在无肝炎史的无症状HBsAg携带者肝细胞上无ICAM-1的表达，而在病毒性肝炎患者肝组织内则有大量ICAM-1的表达。在慢性乙型肝炎患者肝脏组织中ICAM-1的表达与炎症的严重程度相一致，在轻微炎症细胞浸润部位，ICAM-1局限在胆小管表面；但在有严重炎症细胞浸润的碎屑状坏死和灶性坏死区域，ICAM-1表达分布在整个肝细胞表面[3]。同时，在肝脏ICAM-1强阳性区域即炎症坏死明显的区域发现丰富的LFA-1阳性的CD8+细胞，实为细胞毒性T细胞(CTL)。在慢性病毒性肝炎，肝细胞ICAM-1的表达程度以及血清可溶性ICAM-1(sICAM-1)水平与患者血清ALT水平密切相关。Horiike等[5]报道在乙型肝炎和丙型肝炎患者肝硬变组织中，其ICAM-1的表达强度与肝损伤及炎症相一致，且血清sICAM-1水平与ALT水平呈正相关，表明血清sICAM-1反映了慢性病毒性肝炎病情活动程度。
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三、ICAM-1在酒精性肝病中的表达
ICAM-1是引起慢性酒精中毒患者肝损害的一个重要因素。研究表明，动物灌酒后引起的酒精性肝病其肝组织内ICAM-1的表达与其肝损伤及炎症程度相一致[6]。酒精性肝病患者肝组织中ICAM-1的表达明显高于脂肪肝和对照组。并且其表达与肝细胞损伤及实质炎症程度相关。慢性酒精中毒时LFA-1大量表达于炎症多核细胞，与其炎症肝细胞大量表达的对应配体ICAM-1相互作用，提高了炎症细胞的趋化过程，多核细胞通过LFA-1/ICAM-1相互作用粘附于肝细胞从而导致肝细胞损伤，这种损伤可以被抗LFA-1的抗体所逆转[7，8]。Bautista等[3]对离体肝细胞培养，证实酒精可致ICAM-1表达增加43%～50%，而其在肝细胞、Kupffer细胞、内皮细胞的表达强度也增加了3～5倍，进一步证实了慢性酒精性肝病ICAM-1的表达是发生肝损伤的一个因素。
四、ICAM-1与肝纤维化及肝硬变
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Hellerbrand等[9]证实静止期的贮脂细胞不表达ICAM-1，而活化的贮脂细胞ICAM-1基因及其表达产物均增加。贮脂细胞活化与肝纤维化的发生有关。慢性肝病患者的血清sICAM-1水平能反映其肝硬变程度。肝硬变患者血清sICAM-1水平明显高于其他轻型慢性肝病患者。血浆脯氨酰羟化酶(hPH)和Ⅳ型胶原水平及血清sICAM-1水平在慢性肝病患者中呈明显正相关。肝纤维化愈明显者，其血浆hPH、Ⅲ和Ⅳ型胶原水平就愈高，其血清sICAM-1水平也愈高。在原发性胆汁性肝硬变(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC)患者中，ICAM-1表达明显增高，主要表达在胆管、小胆管和增生的小叶间胆管。并同时造成肝细胞的损伤。但也有报道认为ICAM-1的高水平表达可能是继发于炎症，而不是炎症的原因[10]。
五、ICAM-1在肝细胞癌中的表达
大多数肝细胞肝癌(HCC)患者癌细胞表面均有ICAM-1表达，应用免疫组织化学法分析HCC细胞膜表面ICAM-1表达的结果显示，80%～96.2%癌细胞表面ICAM-1染色为阳性，而非癌区域的肝细胞无ICAM-1表达，肝癌细胞表面ICAM-1的表达与肝细胞恶性化有关[11]。ICAM-1在介导CTL或NK细胞杀伤肿瘤细胞中起重要作用。测定血清中sICAM-1有可能成为早期诊断HCC的一个标志物。尤其是AFP呈阴性的HCC患者。临床研究表明，HCC病人sICAM-1的表达与AFP的表达不一致。Falleti等[12]在HCC和非肿瘤性慢性肝病患者AFP测定与常规肝功能和ICAM-1测定的相关分析中，结果显示sICAM-1与AFP相关系数最高(r＝0.403，P<0.001)，多变量分析则发现sICAM-1是AFP最强的独立的预测因素[13]。故认为sICAM-1是肝细胞炎症损伤与发生恶变之间的一个环节。治疗前有高水平ICAM-1表达的肝细胞癌，在治疗过程中ICAM-1的变化与血清甲胎蛋白(AFP)的变化相似，提示sICAM-1水平可能对监测治疗反应有用。血清sICAM-1水平能反映病情进展程度及预后。临床观察发现sICAM-1水平的高低与病人的肿瘤大小、数目、临床分期、分化程度、门静脉受侵犯的程度以及各生化检查指标相关。肿瘤体积愈大，临床分期愈晚，肝功能损害愈严重，患者sICAM-1的水平也愈高[14]。
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参考文献
1，Vainer B.Role of cell adhesion molecules in inflammatory bowel diseases.Scand J Gastroenterol，1997，32：401-410.
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3，Bautista AP.Chronic alcohol intoxication induces hepatic injury through enhanced macrophage inflammatory protein-2 production and intercellular adhesion molecule-1 expression in the liver.Hepatology，1997，25：335-342.
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4，Hamazaki K.Constitutive expression of human intercellular adhesion molecule-1 is regulated by differentially active enhancing and silencing elements.Hepatogastroenterology，1996，43：229.
5，Horiike N，Onji M，Kumamoto I，et al.Soluble intercellular adhesion molecule-1 in serum in chronic hepatitis B and C.J Gastroenterol，1994，29：455-458.
6，Nouri Aria KT，Koskinas J，Tibbs CJ，et al.Serum intercellular adhesion molecule-1 levels in chronic hepatitis C：association with disease activity and response to interferon alpha.Gut，1995，36：599-603.
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7，Nagy I，Mandi Y.Serum and ascitic levels of soluble intercellular adhesion molecule-1 in patients with alcoholic liver cirrhosis：relation to biochemical markers of disease activity and alcohol intake.Alcohol Clin Exp Res，1996，20：929-933.
8，Mandi Y，Nagy I,krenacs L, et al.Serum soluble vascular-cell adhesion molecule-1(VCAM-1) in patients with acute and chronic liver diseases.Pathobiology，1996，64:46-52.
9，Hellerbrand C，Wang SC，Tsukamoto H，et al.Expression of intercellular adhesion molecule 1 by activated hepatic stellate cells.Hepatology，1996，24：670-676.
, 百拇医药
10，Bloom S，Feming K，Chapman R，et al.Adhesion molecule expression in primary sclerosing cholangitis and primary biliary cirrhosis.Gut，1995，36：604-609.
11，Shimizu Y，Minecmura M，Tsukishiro T，et al.Serum concentration of intercellular adhesion molecule-1 in patients with hepatocellular carcinoma is a marker of the disease progression and prognosis.Hepatology，1995，22：525-530.
12，Falleti E，Fabris C,Pirisi M,et al.Non-specific increase of serum carbohydrate antigen 19-9 in patients with liver disease associated with increased circulating levels of adhesion molecules.J Cancer Res Clin Oncol，1996，122：366-369.
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13，Hyodo I，Jinno K，Tanimizu M，et al.Intercellular adhesion molecule-1 release from human hepatocellular carcinoma.Cancer Detect Prev，1996，20：308-315.
14，Marui A，Fukuda Y，Koyama Y，et al.Serum levels of soluble intercellular adhesion molecule-1 and soluble vascular cell adhesion molecule-1 in liver disease and their changes by treatment with interferon.J Int Med Res，1996，24：258-265., http://www.100md.com