P73基因研究进展
作者：何勇 范士志 蒋耀光
单位：第三军医大学大坪野战外科研究所胸心外科中心 重庆 400042
关键词：
重庆医学000671
癌基因和抑癌基因常常是以一个家族的形成出现，如myc、Ras 和Rb等都存在其各自的家族成员。按逻辑推论，p53作为一个在人类肿瘤中发生变异频率最 高的重要的抑癌基因[1]，同样也应有一个家族存在。由于p53在多种肿瘤生物学 行为中具有十分重要的作用，所以p53已成为历史上研究最为深入的基因之一[2] ，但所有试图寻找p53家族基因的努力都毫无结果，这使研究者一度相信p53基因家族根本不 存在[3]。然而，1997年，一个其产物和p53产物具有十分相似的结构和功能的新 基因——p73被发现，该基因一发现就受到了肿瘤分子生物学、分子遗传学等各领域专家、 学者的广泛关注。本文就p73的研究现状作一综述。
, 百拇医药
1 p73的发现和定位
1997年，Kaghad等在研究胰岛素信号介质时，用对应IRS-1连接区的简并寡核苷酸探针对COS 细胞的cDNA文库进行杂交筛选，偶然发现了一个假阳性的cDNA克隆[5]。其序列与 IRS-1连接区缺乏同源性，而与P53基因却有高原的同源性，这些相似性足以提示两个 基因是一些古老细胞事件中被复制的同一基因的“后裔”。后来根据此序列编码的多肽分子 量研究者将其命名为p73基因。新基因编码α、β、γ和δ四种不同的多肽，分别由636、49 9、475和403个氨基酸组成[6]。近来，Zaika等对乳腺癌的研究又发现了p73基因 的两个新的剪切变形和[7]。Kaghad的研究发现p73定位于1号染色体短臂(1p3 6)[5]。该区在多种人类肿瘤如神经母细胞瘤、结肠癌、恶性黑色素瘤、肝细胞癌 、乳癌中发生缺失的频率均非常高，而且近年研究提示该区至少隐藏了两个不同的抑癌基因 [8]。这一特点激发了研究者在该区寻找抑癌基因的强烈兴趣。进一步的研究工作 表明p73基因定位于1P36.33[3]，由于p73基因极为特殊的定位，使研究者认为p73 基因就是该区一个极具希望的候选抑癌基因。
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2 p73——p53的一个结构和功能的同源体
人类p53蛋白由393个氨基酸组成，包括三个主要的功能结构区：N末端的转录活化区、中央 的DNA核心连接区、C末端同源寡聚(oligomarization)区，这三个结构区在p53识别其靶基因 并转录活化靶基因的过程中发挥着重要作用[5]。随着p73的发现及其序列的测定 ，研究者在p73和p53的上述三个保守结构区发现了强而广的相似性。在转录活化区(第1-45 氨基酸)，p73蛋白与p53蛋白有29%的氨基酸完全一致；核心DNA连接区(第113-290氨基酸) 则有63%相同，而该区包含有6个“突变热点”在肿瘤细胞中是最易发生突变的功能结构区； 同源寡聚区(第319-363氨基酸)有38%相同[2]。p73和p53蛋白结构的相似尤其是核 心DNA连接区的高度相似性提示二者在细胞活动中可能具有相似的功能。
研究已知p53在细胞周期调控中发挥阻滞作用的重要途径之一是直接转录活化一组靶基因， 其中最典型的靶基因是p21waf-1。Jost等发现p73由于在转录活化区和核心DNA连接区 与p53有高度的相似性，当其过表达时也能激活含有p53连接位点的受体如p21。当p73发生突 变，其诱导p21的活性也将被阻断。由此可见，p73似乎固有连接并转录活化某些p53靶基因 的特性[5，9]。Kaghad等将p73和p53转染入细胞比较二者诱导p21的能力，发现 野生型p73比野生型诱导p21的能力更强[5]，提示p73能通过与p53一样的途径抑制 细胞生长[9]。Kaelin还发现SAOS2等细胞株中，p73α和p73β都能诱导细胞凋 亡，尤其在p73过表达时，这一促凋亡活性更为肯定，p73能以p53同样的方式激活p53的靶基 因、诱导细胞凋亡并抑制细胞生长[9]；Zhu等也发现了类似结果[10] 。p73在生理情况下是否具有这一功能有待进一步研究[9]。
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3 p73与p53的不同
p73与p53虽然非常相似，但也发现二者也有许多不同点[5]。
p53蛋白的第四个结构区羧基端(第367-393氨基酸)为非特异性核酸连接区，对调节核心DN A连接区与DNA的连接具有重要作用。正是在这个区域，研究者未发现p73与p 53有任何有意义的同源性，因此，p73的活化调节机制可能与p53完全不同[5，9] 。Kaghad等发现，p73在所有正常组织中均为低表达，而且p73的确不象p53一样受辐射、 缺氧、DNA损伤等刺激而增强表达，p73并不具有p53“基因组卫士”的作用[5]。 Lee等的研究表明因为C末端结构的差异，不同的p73剪接变型和p53对不同的靶基因具有不同 的转录活化作用[11]。
其次，与p53不同，p73由于父本等位基因遗传印迹而沉默表现为单位基因表达[8] 。p73的这一特点不同于传统抑癌基因的“两点失活”的模式。p53基因具有重要的抑癌作用 ，在人类多种肿瘤中存在p53基因突变、缺失或两者兼有的异常。相反，在迄今已检测的细 胞株和人类肿瘤如乳腺癌、大肠癌、膀胱癌和肺癌[12～15]等的研究均未发现 p73基因的突变，但发现肿瘤组织中p73比正常组织中表达更高[12～16]，并且 p73在肿瘤组织中的高表达与p53基因的改变无关[16]。由此研究者认为：p73或 许在肿瘤发生机制中并不像p53一样是一个抑癌基因[12～19]。
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近来研究者发现p73蛋白与病毒癌蛋白的相互作用明显不同于p53。众所周知，病毒癌蛋白在 对p53和RB等肿瘤抑制蛋白的研究中的作用是非常重要的。SV40 LT Ag能与p53蛋白的核心DN A连接区结合，虽该区正是p53与p73同源性最高的区域，但SV40 LT Ag却不能与p73蛋白相结 合[20，21]；同样，E1B55K蛋白能与p53蛋白的转录活化区结合，HPVE6能与p5 3蛋白的核心区和C末端结合，但二者也不能与p73蛋白相互作用将其降解或影响其功能 [20～24]。
4 p73与肿瘤的关系
研究发现p73不但结构与p53具有高度的同源性，而且在肿瘤细胞株中细胞周期调控及诱导细 胞凋亡方面与p53具有相似的功能，并定位于染色体上一个特殊区域1P36.3，这使研究者相 信p73一定与肿瘤的发生发展有关，或许象其同源体p53一样是一个抑癌基因。Kaelin 认为 ：p73或许是抑癌基因如何卷入癌症发生机制的另一种新的范例[4]。Versteeg等 证实神经母细胞瘤的发生显然与一个因遗传印迹而沉默的等位基因有关。他通过敲除怀疑隐 藏有抑癌基因的位点证实神经母细胞瘤的发生与1号染色体上p73所定位的区域中某2个位点 的损伤有关。并且，其中一个位点在癌细胞中表现为母本拷贝极易丢失的特性[4] 。Kaghad的研究进一步揭示了被敲除的这一神秘抑癌基因可能就是p73。推测正是p73非沉默 等位基因的缺失导致了细胞癌变[4]。Kahad等对多个神经母细胞瘤细胞株的研究 工作表明，p73的定位、呈单等位基因表达、在神经母细胞瘤中表现高频率的杂合性丢失(LO H)以及在大多数神经母细胞瘤细胞株明显地缺乏表达等特点都与神经母细胞瘤候选瘤基因所 要求的位于1 p36、是印迹基因、在肿瘤中未缺失的基因是沉默基因等条件相符[8] 。
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然而，进一步研究发现，p73呈单等位基因表达，不符合经典抑癌基因的定义；并且在1p缺 失的肿瘤细胞中p73未缺失的等位基因无突变发现，在p73过表达的神经母细胞瘤细胞株中p7 3以野生型存在[8]；p73缺陷大鼠能存活且并不发生癌症[25]。Mai等 认为p73并非作为一个抑癌基因，可能是通过沉默等位基因的激活或野生型p73的过表达发挥 p53显性负性蛋白功能，从而在肺癌发生机制中发挥重要作用[12]。目前，研究 者在对多种肿瘤的研究后发现p73不象是肿瘤发生发展中失活的抑癌基因，但p73基因在肿瘤 中的过表达显然参与了肿瘤的发生发展[12～18]。
5 p73的应用前景
由于p53具有“基因组卫士”的功能，因此，如何在人类肿瘤中恢复p53的功能成为基因治疗 的研究热点。研究者 认为p73虽然不像p53一样是典型的抑癌基因，但p73能致p53缺失的肿瘤细胞发生细胞凋亡， 所以寻求方法以激发这一p53的同源基因的转录可能会恢复肿瘤细胞中p53的功能[25 ]；即使p73并非抑癌基因，但找到一个方法开启p53缺失的肿瘤细胞中p73的功能，将使 癌症治疗成为可能[4]。例如p73蛋白与病毒癌蛋白的相互作用明显不同于p53，病 毒癌蛋白SV40 LT Ag、E1B55K和HPVE6在许多肿瘤中高表达能与p53蛋白作用而使其灭活，但 并不能影响p73蛋白的功能[20～24]，因此，这就给治疗这类肿瘤带来了新的 希望[24]。相信随着研究的深入，会发现p73的更多用武之地。
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参考文献
1，Levine AJ. p53, the cellular gatekeeper for growth and divisio n.Cell,1997,88:323～331
2，Dickman S. First p53 relative may be a new tumor suppressor Sc ience,1997,277:1605～1606
3，Oren M.Lonely no more:p53 finds its kin in a tumor suppressor haven.Cell,1997,90:829～832
4，Wiman KG.p53:emergency brake and target for cancer therapy.Ex p Cell Res,1997,237:14～18
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5，Kaghad M. Bonnet H, Kaelin W. G.Monoallelically expressed gene related to p53 at 1p36,a region frequently deleted in neuroblastoma and other h uman cancers. Cell,1997,90:809～819
6，Laurenzi VD, Costanzo A, Barcaroli D, et al. Two new p73 spl ice variants, γ and δ,with different transcriptional activity. J Exp Med,1998, 188:1763-1768.
7，Zaika AI, Kovalev S,Marchenko ND, et al. Overexpression of th e wild type p73 gene in breast cancer tissues and cell lines.Cancer Res,1999,Jul ,59(13):3257～3263
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8，Thompson F. H Taetle R, Trent J.M, et al. Band 1p36 abnormalit ies and t(1:17)in ovarian carcinoma.Cancer Genet Cytogenet,1997,96:106～110
9，Jost CA,Marin M.C,Kaelin WG,et al. p73 is a human p53-relate d protein that can induce apoptosis.Nature,1997,389:191～194
10，Zhu J,Jiang J, Zhou W, et al. The potential tumor suppressor p73 differentially regulates cellular p53 target genes. Cancer Res,1998,58(22):5 061～5065
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11，Lee CW and La Thangue NB. Promoter specificity and stability control of the p53-related protein p73.Oncogene 1999 Jul;18(29):4171～4181
12，Mai M, Yokomizo A, qian C, et al. Activation of p73 silent al lele in lung cancer.Cancer Res,1998,58:2347～2349
13，Schwartz DI, Lindor NM, Walsh Vockley C, et al. p73 mutations are not detected in sporadic and hereditary breast cancer.Breast Cancer Res Tre at 1999 Nov;58(1):25～29
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14，Yokomizo A, Mai M, Bostwick DG, et al. Mutation and expressio n analysis of the p73 gene in prostate cancer.Prostate 1999 May;39(2):94～100
15，Yoshikawa H, Nagashima M, Khan MA, et al. Mutational analysis of p73 and p53 in human cancer cell lines.Oncogene 1999 Jun;18(22):3415～3421
16，Tokuchi Y, Hashimoto T, Kobayashi Y, et al. The expression of p73 is increased in lung cancer,independent of p53 gene alteration. Br J Cancer 1999 Jul;80(10:1623～1629
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17，Ichimiya S, Nimura Y, Kageyama H, et al. p73 at chromosome 1p 36.3 is lost in advanced stage neuroblastoma but its mutation is infrequent. Onc ogene 1999,18(4):1061～1066
18，Mihara M, Nimura Y, Ichimiya S, et al. Patocellular carcinoma . Br J Cancer 1999 Jan;79(1):164～167
19，Shishikura T, Ichimiya S, Ozaki T, et al. Mutational analysis of the p73 gene in human breast cancers. Int J Cancer 1999 Jun;84(3):321～325
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20，Reichelt M, Zang KD, Seifert M, et al. the yeast two-hybrid s ystem reveals no interaction between p73 alpha and SV40 large T-antigen.Arch Vir ol,1999,144:3,621～626
21，Marin MC, Jost CA, Irwin MS, et al. Viral oncoproteins discri minate between p53 and the p53 homolog p73. Mol Cell Biol 1998;18(11):6316～6324
22，Steegenga WT, Shvarts A, Riteco N, et al. Distinct regulation of p53 and p73 activity by adenovirus E1A, E1B, and E4orf6 proteins. Mol Cell B iol 1999 May;19(5):3885～3894
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25，Kaelin.W.G.Another p53 deppelganger?.Science,1998,281(5373): 57～58, 百拇医药
单位：第三军医大学大坪野战外科研究所胸心外科中心 重庆 400042
关键词：
重庆医学000671
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1 p73的发现和定位
1997年，Kaghad等在研究胰岛素信号介质时，用对应IRS-1连接区的简并寡核苷酸探针对COS 细胞的cDNA文库进行杂交筛选，偶然发现了一个假阳性的cDNA克隆[5]。其序列与 IRS-1连接区缺乏同源性，而与P53基因却有高原的同源性，这些相似性足以提示两个 基因是一些古老细胞事件中被复制的同一基因的“后裔”。后来根据此序列编码的多肽分子 量研究者将其命名为p73基因。新基因编码α、β、γ和δ四种不同的多肽，分别由636、49 9、475和403个氨基酸组成[6]。近来，Zaika等对乳腺癌的研究又发现了p73基因 的两个新的剪切变形和[7]。Kaghad的研究发现p73定位于1号染色体短臂(1p3 6)[5]。该区在多种人类肿瘤如神经母细胞瘤、结肠癌、恶性黑色素瘤、肝细胞癌 、乳癌中发生缺失的频率均非常高，而且近年研究提示该区至少隐藏了两个不同的抑癌基因 [8]。这一特点激发了研究者在该区寻找抑癌基因的强烈兴趣。进一步的研究工作 表明p73基因定位于1P36.33[3]，由于p73基因极为特殊的定位，使研究者认为p73 基因就是该区一个极具希望的候选抑癌基因。
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2 p73——p53的一个结构和功能的同源体
人类p53蛋白由393个氨基酸组成，包括三个主要的功能结构区：N末端的转录活化区、中央 的DNA核心连接区、C末端同源寡聚(oligomarization)区，这三个结构区在p53识别其靶基因 并转录活化靶基因的过程中发挥着重要作用[5]。随着p73的发现及其序列的测定 ，研究者在p73和p53的上述三个保守结构区发现了强而广的相似性。在转录活化区(第1-45 氨基酸)，p73蛋白与p53蛋白有29%的氨基酸完全一致；核心DNA连接区(第113-290氨基酸) 则有63%相同，而该区包含有6个“突变热点”在肿瘤细胞中是最易发生突变的功能结构区； 同源寡聚区(第319-363氨基酸)有38%相同[2]。p73和p53蛋白结构的相似尤其是核 心DNA连接区的高度相似性提示二者在细胞活动中可能具有相似的功能。
研究已知p53在细胞周期调控中发挥阻滞作用的重要途径之一是直接转录活化一组靶基因， 其中最典型的靶基因是p21waf-1。Jost等发现p73由于在转录活化区和核心DNA连接区 与p53有高度的相似性，当其过表达时也能激活含有p53连接位点的受体如p21。当p73发生突 变，其诱导p21的活性也将被阻断。由此可见，p73似乎固有连接并转录活化某些p53靶基因 的特性[5，9]。Kaghad等将p73和p53转染入细胞比较二者诱导p21的能力，发现 野生型p73比野生型诱导p21的能力更强[5]，提示p73能通过与p53一样的途径抑制 细胞生长[9]。Kaelin还发现SAOS2等细胞株中，p73α和p73β都能诱导细胞凋 亡，尤其在p73过表达时，这一促凋亡活性更为肯定，p73能以p53同样的方式激活p53的靶基 因、诱导细胞凋亡并抑制细胞生长[9]；Zhu等也发现了类似结果[10] 。p73在生理情况下是否具有这一功能有待进一步研究[9]。
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3 p73与p53的不同
p73与p53虽然非常相似，但也发现二者也有许多不同点[5]。
p53蛋白的第四个结构区羧基端(第367-393氨基酸)为非特异性核酸连接区，对调节核心DN A连接区与DNA的连接具有重要作用。正是在这个区域，研究者未发现p73与p 53有任何有意义的同源性，因此，p73的活化调节机制可能与p53完全不同[5，9] 。Kaghad等发现，p73在所有正常组织中均为低表达，而且p73的确不象p53一样受辐射、 缺氧、DNA损伤等刺激而增强表达，p73并不具有p53“基因组卫士”的作用[5]。 Lee等的研究表明因为C末端结构的差异，不同的p73剪接变型和p53对不同的靶基因具有不同 的转录活化作用[11]。
其次，与p53不同，p73由于父本等位基因遗传印迹而沉默表现为单位基因表达[8] 。p73的这一特点不同于传统抑癌基因的“两点失活”的模式。p53基因具有重要的抑癌作用 ，在人类多种肿瘤中存在p53基因突变、缺失或两者兼有的异常。相反，在迄今已检测的细 胞株和人类肿瘤如乳腺癌、大肠癌、膀胱癌和肺癌[12～15]等的研究均未发现 p73基因的突变，但发现肿瘤组织中p73比正常组织中表达更高[12～16]，并且 p73在肿瘤组织中的高表达与p53基因的改变无关[16]。由此研究者认为：p73或 许在肿瘤发生机制中并不像p53一样是一个抑癌基因[12～19]。
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近来研究者发现p73蛋白与病毒癌蛋白的相互作用明显不同于p53。众所周知，病毒癌蛋白在 对p53和RB等肿瘤抑制蛋白的研究中的作用是非常重要的。SV40 LT Ag能与p53蛋白的核心DN A连接区结合，虽该区正是p53与p73同源性最高的区域，但SV40 LT Ag却不能与p73蛋白相结 合[20，21]；同样，E1B55K蛋白能与p53蛋白的转录活化区结合，HPVE6能与p5 3蛋白的核心区和C末端结合，但二者也不能与p73蛋白相互作用将其降解或影响其功能 [20～24]。
4 p73与肿瘤的关系
研究发现p73不但结构与p53具有高度的同源性，而且在肿瘤细胞株中细胞周期调控及诱导细 胞凋亡方面与p53具有相似的功能，并定位于染色体上一个特殊区域1P36.3，这使研究者相 信p73一定与肿瘤的发生发展有关，或许象其同源体p53一样是一个抑癌基因。Kaelin 认为 ：p73或许是抑癌基因如何卷入癌症发生机制的另一种新的范例[4]。Versteeg等 证实神经母细胞瘤的发生显然与一个因遗传印迹而沉默的等位基因有关。他通过敲除怀疑隐 藏有抑癌基因的位点证实神经母细胞瘤的发生与1号染色体上p73所定位的区域中某2个位点 的损伤有关。并且，其中一个位点在癌细胞中表现为母本拷贝极易丢失的特性[4] 。Kaghad的研究进一步揭示了被敲除的这一神秘抑癌基因可能就是p73。推测正是p73非沉默 等位基因的缺失导致了细胞癌变[4]。Kahad等对多个神经母细胞瘤细胞株的研究 工作表明，p73的定位、呈单等位基因表达、在神经母细胞瘤中表现高频率的杂合性丢失(LO H)以及在大多数神经母细胞瘤细胞株明显地缺乏表达等特点都与神经母细胞瘤候选瘤基因所 要求的位于1 p36、是印迹基因、在肿瘤中未缺失的基因是沉默基因等条件相符[8] 。
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然而，进一步研究发现，p73呈单等位基因表达，不符合经典抑癌基因的定义；并且在1p缺 失的肿瘤细胞中p73未缺失的等位基因无突变发现，在p73过表达的神经母细胞瘤细胞株中p7 3以野生型存在[8]；p73缺陷大鼠能存活且并不发生癌症[25]。Mai等 认为p73并非作为一个抑癌基因，可能是通过沉默等位基因的激活或野生型p73的过表达发挥 p53显性负性蛋白功能，从而在肺癌发生机制中发挥重要作用[12]。目前，研究 者在对多种肿瘤的研究后发现p73不象是肿瘤发生发展中失活的抑癌基因，但p73基因在肿瘤 中的过表达显然参与了肿瘤的发生发展[12～18]。
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