多重耐药菌株正在迅速蔓延
作者：杨泉海 赵慧兰
单位：杨泉海(北京佑安医院 100054)；赵慧兰(首都医科大学 100054)
关键词：
首都医药000610 由于抗生素在临床上广泛过度地使用，造成了多重耐药菌(multi-drug resistamt bacteria,MDR)迅速蔓延，对婴幼儿、免疫缺陷者和老年人的威胁极大。MDR引起的疾病常用的抗菌药物(多数β-内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类、大环内酯类等)治疗效果欠佳或无效，主要有：肺结核、肺炎、及其它呼吸道感染等，并伴有较高的病死率。在比利时，16家监护病房(ICU)进行耐药监测，发现产诱导酶的肠杆菌科对头孢噻肟耐药率高达50%，在美国的耐药监测中，242个ICU中有200个ICU肠杆菌科对头孢他啶的耐药率在20%以上。而在雅典、结构型突变株的比率高达70%〔1〕。事实说明，耐药菌株与抗生素研制在竞争中赛跑，速度之快超过新抗生素的开发。
, 百拇医药
细菌的耐药机制非常复杂，最重要的为抗生素灭活酶(纯化酶)的产生，其次为抗生素作用靶位改变，尚有胞膜通透性改变。近年研究表明，在一些细菌中存在主动外排现象，即细菌将扩散进细胞内的多种抗生素主动泵出细胞外，从而使细菌获得耐药性[2，3]。细菌特别是条件致病菌，经常与多种抗菌药物接触，故在细胞内的质粒、染色体、转座予、插入序列(整合子)上有耐药基因或多重耐药基因的积聚，并借结合、转导和转化而在不同种细菌(如G+和G-菌)间彼此频繁交换〔3〕。转座予和插入序列，它们是一段可自由移动，自由跳跃，自由插入的DNA序列〔4〕，可横向扩散，危害最大。
1 滥用抗生素导致耐药菌迅速增多
随机抽取病历500份，其中使用抗菌药物254份，抗菌药物使用率50.8%。合理使用和基本合理占总数79.3%；不合理占总数20.7%〔5〕。调查手术科室出院病历613份，使用抗菌药物的病例中，治疗占47.97%，术前后预防用药占49.41%；盲目用药占2.62%〔6〕。在外科无菌手术中，为预防术后感染，手术前后使用抗生素几乎达到了普及程度。尽管许多教科书中反复强调，对无菌手术的预防性抗生素使用应严格控制，防止滥用〔7〕。但随著名目繁多的药品促销活动因素的影响，抗生素在各科使用中均存在着严重的预防性用药现象。当敏感细菌因抗生素的选择性压力(selective pressure)而被大量杀灭后，耐药菌得以迅速繁殖而成为优势菌，并导致各种感染的发生。因此耐药菌及MDR的发生和发展是抗生素广泛而过度地使用。据报道[8]，有25.2%的肺炎克雷伯氏菌和14.0%的肠埃希氏菌产生广谱β-内酰胺酶；52.0%铜绿假单胞菌，55.0%弗劳枸橼酸杆菌和粘质沙雷氏产生诱导酶。青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)常引起肺炎，脑膜炎、菌血症和中耳炎，人结核分支菌感染症近年在重症ICU中的发病率明显增高，使治疗棘手。
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2 一些菌株可能携带耐药性因子
美国人做了一个地理分布极为广泛的分子流行病学调查，他们从美国各个州、加拿大、南美和欧洲的不同医院的不同病人中，分离到103株肠球菌，发现88株携带耐药性插入序列(占85%)[9]。国内虽未做这方面研究，但中国科学院微生物研究所，在实验室发现市售乳制品中含耐药性因子。国内以乳酸杆菌、双岐杆菌和肠球菌做为活性菌制剂的产品不断增多，从乳制品、保健品直到药品，若这些菌株中携带耐药因子即可横向传播，Julian Davies和Carles F.Amaile Cuevas在《科学》和《细胞》上发表论文认为：携带耐药因子的细菌可通过肥料、饲料、食品及其它途径，在微生物、植物、动物和人之间互相传递；不仅可在体外传递，也可在体内传递。
令人担忧的是，国内活菌制剂基本上是野生菌株或培养的菌株，绝大部分没有用分子生物学方法检查是否有耐药性因子。若这些菌株中有耐药因子可传递的遗传物质，则可在菌群中发生扩散。使用携带耐药性因子的活菌制剂时间越长，耐药性因子在肠道内传递的机率越多，一旦服用者生病，抗生素无法治疗，这将对患者的生命安全造成极大威胁。活菌制剂对人类的健康与长寿是有益的，其经济效益和社会效益也是显著的。但其制剂中可能携带耐药因子也是事实，它潜在的危害不容忽视。解决好这一问题的唯一方法即研制安全性好，无耐药性因子的活菌制剂。
, http://www.100md.com
3 牲畜连续非医疗性使用抗生素
最近WHO设在德国研究机构发表一份报告[10]称：饲养业为提高牲畜抗病能力，纷纷在饲料中加入多种抗生素，造成牲畜粪便中有大量耐药性菌株。而这些粪便又作为有机肥施入土壤中，使耐药菌株一代代地把抗药基因遗传下去，而耐药菌再通过农作物(食物链)传给人，从而形成MDR泛滥。
据周树南等报道，对国内8市10个牧场牛奶制品的检测与调查，发现其抗生素残留含量较高，其检出率为：生奶4.6%；消毒牛奶11.848%；奶粉19.08%。若长期食用这种奶制品可促进耐药菌繁殖，是肠源性感染发生的重要因素之一。贾志红等给动物口服抗生素，破坏其微生态环境，再大量植入耐药菌，虽然肠粘膜没有明显病理缺损，但存在炎性水肿，肠壁通透性增高，在应激状态下，耐药菌则进一步扩大移居范围。首先是肠系膜淋巴结，然后是肝脏、脾脏[11]。生产抗生素的废渣中含一定量抗生素，这些废渣被当地农民拉走喂猪、喂鱼或做有机肥，从而造成畜、水产品及土壤、水源的“抗生素污染[7]”即：导致耐药菌株迅速增多，抗生素效能下降；于是临床上通过加大剂量、多种联合、长期使用抗生素来对付耐药菌株，结果耐药菌株越来越多、抗生素效能越发下降，毒性增大、菌群失调、真菌感染的恶性循环[12，13]。
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1999年9月在亚特兰大和旧金山召开了第39届国际抗感染会议及美国疾病控制中心组织的“细菌耐药性监测会议”，不少专家提出在人群中出现的细菌耐药性是来自动物的新观点。比利时专家分析欧共体1997年消耗的抗生素，其中1/3用于食用动物疾病的治疗和预防，而15%(约1600吨)用作动物饲料添加剂。动物体内的寄生菌肠球菌会因在饲料中含有低剂量抗生素诱导而变为耐药菌。因此欧共体已于1997年4月1日撤消糖肽类的Avoparcin，1999年10月停止杆菌肽、螺旋霉素、弗吉尼亚霉素和泰乐星作为饲料添加剂。目前美国FDA对新申请的兽用抗生素不仅要申报安全性和有效性，还要申报其对微生物的作用及对人类可能存在的危险性[14]。我国对牲畜中正常寄生菌的耐药性监测尚属空白。我国医院中分离到的大肠杆菌对氟喹诺酮的耐药率在50%～60%， 而欧洲及美国仅在5%以下[14]。
一些发达国家已充分认识到滥用抗生素的严重后果，对使用抗生素更趋谨慎，抗生素用量逐年下降。为防止MDR的滋生、繁衍和蔓延，建议：①对MDR感染者，辟专室、专区进行隔离，由专职医护人员进行特殊护理；每日严格进行室内环境消毒。②对医师进行“谨慎和合理使用抗生素”的再教育；严格执行抗生素的管理制度。对碳青霉烯类、万古霉素类、广谱头孢类等，须由指定人复签后方可发药。③统一进行操作规程的耐药菌及MDR的监测。
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参考文献
1，陈民均、王辉、迎接β-内酰胺酶的挑战.中华内科杂志1999，38(8)：511
2，张小林、汪复、朱德林、多重耐药大肠杆菌中的主动外排机制，中华传染病杂志。199917(2)：85
3，戴自英.多重耐药菌感染到临床上的重要意义，中华传染病杂志.1999，17(2)：77
4，贾士芳. 郭兴华，活菌制剂的现状和未来，生物工程进展杂志.1996，16(2)：21
5，袭文明.姚秋光.毛祖林，临床抗菌药物使用分析，药物流行病学杂志，1999，8(2)：108
6，王力红.王淑清.易时璎.等.手术室抗菌药物使用情况调查。中国药师杂志.1999，2(4)：192.
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7，易霞云，徐秀华，吴安华.等.抗生素预防性应用管理成效分析.中华医院管理杂志.1999，15(6)：346.
8，严怀宁.马平.贾淑梅.骨科住院患者抗生素应用的对照研究.中华医院感染杂志.1999.9(3)；182
9，杨泉海.微生态制剂的临床应用及存在问题.中国药房杂志.1997，8(5)：232.
10，徐铮奎.德国发现耐药菌株源头.医药经济报1999，4(16)：2.
11，贾志红.吕秀英.肠道优势耐药菌造成肠源性感的实验结果讨论。中华医感染学杂志.1999，9(3)：189
12，苗小平.王英保.何权瀛.临床医师抗生素知识的调查分析.中华医院管杂志.1999，15(9)：557.
13，刘振远.胡旺钱.祝凤英.抗生素合理使用探讨.中国医院药学杂志.1999，19(9)增利106.
14，金少鸿.抗生素类药物的最新研究动态.中国药事杂志.1999，13(6)：383.
(2000-04-20 收稿), 百拇医药
单位：杨泉海(北京佑安医院 100054)；赵慧兰(首都医科大学 100054)
关键词：
首都医药000610 由于抗生素在临床上广泛过度地使用，造成了多重耐药菌(multi-drug resistamt bacteria,MDR)迅速蔓延，对婴幼儿、免疫缺陷者和老年人的威胁极大。MDR引起的疾病常用的抗菌药物(多数β-内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类、大环内酯类等)治疗效果欠佳或无效，主要有：肺结核、肺炎、及其它呼吸道感染等，并伴有较高的病死率。在比利时，16家监护病房(ICU)进行耐药监测，发现产诱导酶的肠杆菌科对头孢噻肟耐药率高达50%，在美国的耐药监测中，242个ICU中有200个ICU肠杆菌科对头孢他啶的耐药率在20%以上。而在雅典、结构型突变株的比率高达70%〔1〕。事实说明，耐药菌株与抗生素研制在竞争中赛跑，速度之快超过新抗生素的开发。
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细菌的耐药机制非常复杂，最重要的为抗生素灭活酶(纯化酶)的产生，其次为抗生素作用靶位改变，尚有胞膜通透性改变。近年研究表明，在一些细菌中存在主动外排现象，即细菌将扩散进细胞内的多种抗生素主动泵出细胞外，从而使细菌获得耐药性[2，3]。细菌特别是条件致病菌，经常与多种抗菌药物接触，故在细胞内的质粒、染色体、转座予、插入序列(整合子)上有耐药基因或多重耐药基因的积聚，并借结合、转导和转化而在不同种细菌(如G+和G-菌)间彼此频繁交换〔3〕。转座予和插入序列，它们是一段可自由移动，自由跳跃，自由插入的DNA序列〔4〕，可横向扩散，危害最大。
1 滥用抗生素导致耐药菌迅速增多
随机抽取病历500份，其中使用抗菌药物254份，抗菌药物使用率50.8%。合理使用和基本合理占总数79.3%；不合理占总数20.7%〔5〕。调查手术科室出院病历613份，使用抗菌药物的病例中，治疗占47.97%，术前后预防用药占49.41%；盲目用药占2.62%〔6〕。在外科无菌手术中，为预防术后感染，手术前后使用抗生素几乎达到了普及程度。尽管许多教科书中反复强调，对无菌手术的预防性抗生素使用应严格控制，防止滥用〔7〕。但随著名目繁多的药品促销活动因素的影响，抗生素在各科使用中均存在着严重的预防性用药现象。当敏感细菌因抗生素的选择性压力(selective pressure)而被大量杀灭后，耐药菌得以迅速繁殖而成为优势菌，并导致各种感染的发生。因此耐药菌及MDR的发生和发展是抗生素广泛而过度地使用。据报道[8]，有25.2%的肺炎克雷伯氏菌和14.0%的肠埃希氏菌产生广谱β-内酰胺酶；52.0%铜绿假单胞菌，55.0%弗劳枸橼酸杆菌和粘质沙雷氏产生诱导酶。青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)常引起肺炎，脑膜炎、菌血症和中耳炎，人结核分支菌感染症近年在重症ICU中的发病率明显增高，使治疗棘手。
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2 一些菌株可能携带耐药性因子
美国人做了一个地理分布极为广泛的分子流行病学调查，他们从美国各个州、加拿大、南美和欧洲的不同医院的不同病人中，分离到103株肠球菌，发现88株携带耐药性插入序列(占85%)[9]。国内虽未做这方面研究，但中国科学院微生物研究所，在实验室发现市售乳制品中含耐药性因子。国内以乳酸杆菌、双岐杆菌和肠球菌做为活性菌制剂的产品不断增多，从乳制品、保健品直到药品，若这些菌株中携带耐药因子即可横向传播，Julian Davies和Carles F.Amaile Cuevas在《科学》和《细胞》上发表论文认为：携带耐药因子的细菌可通过肥料、饲料、食品及其它途径，在微生物、植物、动物和人之间互相传递；不仅可在体外传递，也可在体内传递。
令人担忧的是，国内活菌制剂基本上是野生菌株或培养的菌株，绝大部分没有用分子生物学方法检查是否有耐药性因子。若这些菌株中有耐药因子可传递的遗传物质，则可在菌群中发生扩散。使用携带耐药性因子的活菌制剂时间越长，耐药性因子在肠道内传递的机率越多，一旦服用者生病，抗生素无法治疗，这将对患者的生命安全造成极大威胁。活菌制剂对人类的健康与长寿是有益的，其经济效益和社会效益也是显著的。但其制剂中可能携带耐药因子也是事实，它潜在的危害不容忽视。解决好这一问题的唯一方法即研制安全性好，无耐药性因子的活菌制剂。
, http://www.100md.com
3 牲畜连续非医疗性使用抗生素
最近WHO设在德国研究机构发表一份报告[10]称：饲养业为提高牲畜抗病能力，纷纷在饲料中加入多种抗生素，造成牲畜粪便中有大量耐药性菌株。而这些粪便又作为有机肥施入土壤中，使耐药菌株一代代地把抗药基因遗传下去，而耐药菌再通过农作物(食物链)传给人，从而形成MDR泛滥。
据周树南等报道，对国内8市10个牧场牛奶制品的检测与调查，发现其抗生素残留含量较高，其检出率为：生奶4.6%；消毒牛奶11.848%；奶粉19.08%。若长期食用这种奶制品可促进耐药菌繁殖，是肠源性感染发生的重要因素之一。贾志红等给动物口服抗生素，破坏其微生态环境，再大量植入耐药菌，虽然肠粘膜没有明显病理缺损，但存在炎性水肿，肠壁通透性增高，在应激状态下，耐药菌则进一步扩大移居范围。首先是肠系膜淋巴结，然后是肝脏、脾脏[11]。生产抗生素的废渣中含一定量抗生素，这些废渣被当地农民拉走喂猪、喂鱼或做有机肥，从而造成畜、水产品及土壤、水源的“抗生素污染[7]”即：导致耐药菌株迅速增多，抗生素效能下降；于是临床上通过加大剂量、多种联合、长期使用抗生素来对付耐药菌株，结果耐药菌株越来越多、抗生素效能越发下降，毒性增大、菌群失调、真菌感染的恶性循环[12，13]。
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1999年9月在亚特兰大和旧金山召开了第39届国际抗感染会议及美国疾病控制中心组织的“细菌耐药性监测会议”，不少专家提出在人群中出现的细菌耐药性是来自动物的新观点。比利时专家分析欧共体1997年消耗的抗生素，其中1/3用于食用动物疾病的治疗和预防，而15%(约1600吨)用作动物饲料添加剂。动物体内的寄生菌肠球菌会因在饲料中含有低剂量抗生素诱导而变为耐药菌。因此欧共体已于1997年4月1日撤消糖肽类的Avoparcin，1999年10月停止杆菌肽、螺旋霉素、弗吉尼亚霉素和泰乐星作为饲料添加剂。目前美国FDA对新申请的兽用抗生素不仅要申报安全性和有效性，还要申报其对微生物的作用及对人类可能存在的危险性[14]。我国对牲畜中正常寄生菌的耐药性监测尚属空白。我国医院中分离到的大肠杆菌对氟喹诺酮的耐药率在50%～60%， 而欧洲及美国仅在5%以下[14]。
一些发达国家已充分认识到滥用抗生素的严重后果，对使用抗生素更趋谨慎，抗生素用量逐年下降。为防止MDR的滋生、繁衍和蔓延，建议：①对MDR感染者，辟专室、专区进行隔离，由专职医护人员进行特殊护理；每日严格进行室内环境消毒。②对医师进行“谨慎和合理使用抗生素”的再教育；严格执行抗生素的管理制度。对碳青霉烯类、万古霉素类、广谱头孢类等，须由指定人复签后方可发药。③统一进行操作规程的耐药菌及MDR的监测。
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参考文献
1，陈民均、王辉、迎接β-内酰胺酶的挑战.中华内科杂志1999，38(8)：511
2，张小林、汪复、朱德林、多重耐药大肠杆菌中的主动外排机制，中华传染病杂志。199917(2)：85
3，戴自英.多重耐药菌感染到临床上的重要意义，中华传染病杂志.1999，17(2)：77
4，贾士芳. 郭兴华，活菌制剂的现状和未来，生物工程进展杂志.1996，16(2)：21
5，袭文明.姚秋光.毛祖林，临床抗菌药物使用分析，药物流行病学杂志，1999，8(2)：108
6，王力红.王淑清.易时璎.等.手术室抗菌药物使用情况调查。中国药师杂志.1999，2(4)：192.
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7，易霞云，徐秀华，吴安华.等.抗生素预防性应用管理成效分析.中华医院管理杂志.1999，15(6)：346.
8，严怀宁.马平.贾淑梅.骨科住院患者抗生素应用的对照研究.中华医院感染杂志.1999.9(3)；182
9，杨泉海.微生态制剂的临床应用及存在问题.中国药房杂志.1997，8(5)：232.
10，徐铮奎.德国发现耐药菌株源头.医药经济报1999，4(16)：2.
11，贾志红.吕秀英.肠道优势耐药菌造成肠源性感的实验结果讨论。中华医感染学杂志.1999，9(3)：189
12，苗小平.王英保.何权瀛.临床医师抗生素知识的调查分析.中华医院管杂志.1999，15(9)：557.
13，刘振远.胡旺钱.祝凤英.抗生素合理使用探讨.中国医院药学杂志.1999，19(9)增利106.
14，金少鸿.抗生素类药物的最新研究动态.中国药事杂志.1999，13(6)：383.
(2000-04-20 收稿), 百拇医药