肝癌组织雌激素受体表达与生物学特征的研究
作者：石素胜 刘秀云 何祖根
单位：石素胜 刘秀云 何祖根(中国医学科学院肿瘤医院病理科,北京100021)
关键词：肝肿瘤；癌，肝细胞；雌激素受体
癌症000615
【摘要】目的：探讨雌激素受体(estrogenreceptor,ER)在肝细胞肝癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)中的表达及其与HCC生物学特征的关系。方法：用免疫组织化学方法检测了43例HCC及对应癌旁肝组织及4例正常肝组织的雌激素受体的表达，经大体及显微镜检查了这些肝细胞肝癌的病理特征。结果：雌激素受体阳性率在肝细胞肝癌为37.21%，癌旁肝组织为60.46%，正常肝组织100%；雌激素受体阳性肝癌62.5%为单结节，56.25%有完整包膜，81.25%无血管侵犯，其构成比高于雌激素阴性肝癌的25.92%、22.22%和48.15%，统计学差异有显著性；小肝癌的雌激素受体阳性率为66.67%显著高于大肝癌的25.81%(P<0.05)。结论：肝细胞肝癌可能具有一定的激素依赖性，且雌激素受体阳性肝癌与雌激素阴性肝癌相比，前者的生物学行为和预后较好。
, 百拇医药
中图分类号：R735.7 文章标识码：A
文章编号：1000-467X(2000)06-0558-03
A study of estrogen receptor expressing and
biologic feature in hepatocellular carcinoma
SHI Su-sheng, LIU Xiu-yun, HE Zu-gen
Cancer Hospital， Chinese Academy of Medical Science,Peking Uinon Medical University， Beijing 100021， P.R.China
【 Abstract】 Objective: To investigate the clinico-pathologic significance of estrogen receptor (ER) in hepatocellular carcinoma(HCC). Methods: The ER expression was examined by immunohistochemical assay using specific ER monocolon antibody in 43 cases of HCC and their paracarcinoma liver tissues, and 4 cases of normal liver as control. Some pathologic characteristics were observed with gross and microscopic examination. Results: The ER was expressed in HCC, parama liver and normal liver tissues. The positive rate of ER were 37.21% ,60.46% and 100% in HCC,paracarcinoma liver and normal liver tissues, respectively. ER positive HCC had higher incidence of single nodule,complete encapsulation and lower invade vessels as compared to ER negative HCC (P< 0.05). In small liver cancer ER positive rate was 66.67% which was higher than in larger liver cancer 25.81% (P< 0.05). Conclusion: HCC may be an androgen dependent tumor. The results suggest that ER positive HCC has less malignant biologic behavior and better prognosis than ER negative HCC.
, http://www.100md.com
Key words: Liver neoplasms; Carcinoma,hepatocellular; Estrogen receptor
雌激素受体(estrogenreceptor,ER)在其它许多肿瘤中的表达有大量报道，但在肝细胞肝癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)中的表达研究较少。本文对HCC，癌旁肝组织及正常肝组织进行了ER检测，旨在了解HCC中ER的存在情况以及ER表达与HCC病理特征的关系。
1 材料与方法
1.1 材料
本组43例肝细胞肝癌及其癌旁肝组织、4例正常肝组织均取自中国医学科学院肿瘤医院1997年～1998年手术患者。43例肝细胞肝癌及肝旁肝组织，年龄27～75岁，平均53.2岁；男36例，女7例。4例正常肝组织，男2例，女2例。
, http://www.100md.com
鼠抗人雌激素受体为ZYMED公司产品。免疫组织化学检测采用S-P[1]，S-P试剂盒为ZYMED公司产品。观察ER阳性呈棕黄色，细胞核着色，于高倍视野内，数400个细胞，计算阳性细胞的百分数，超过20%为阳性。
1.2 病理特征的观察
肿瘤大小取肿瘤的最大直径。两个以上结节和单结节伴肉眼可见的小结节认为是多结节。显微镜下卫星灶指在显微镜下观察主瘤旁癌周肝组织分布多个微结节，组织学类型与主瘤类似。有无血管侵犯，指根据肉眼检查门静脉，肝静脉的主干及分支，如有则需病理证实，显微镜下观察门静脉、肝静脉内有无肿瘤与血管内膜相连或充满静脉。肿瘤包膜指在肿瘤切面上，肿瘤组织与周围肝实质有明显界限，肿瘤压迫周围肝实质形成纤维包膜。包膜侵犯指肿瘤在一处或多处向周围侵润性生长，无纤维包膜。肿瘤病理分级采用Edmondson分级法。
1.3 统计学分析
, 百拇医药
采用χ2检验，P<0.05有统计学意义。
2 结果
2.1 雌激素受体的表达
肝细胞肝癌雌激素受体的表达阳性率为37.21%(16/43)，癌旁肝组织为60.46%(26/43)，4例正常肝组织均为阳性(4/4)。
2.2 雌激素受体表达与原发性肝细胞肝癌病理特征的关系(见表1)
见表1，雌激素受体阳性肝癌62.5%为单结节、56.25%有完整包膜、81.25%无血管侵犯，其构成比高于雌激素阴性肝癌的25.92%、22.22%和48.15%，统计学差异有显著性。小肝癌(肿瘤直径≤3cm)雌激素受体阳性率为66.67%，显著高于大肝癌(肿瘤直径>3cm)的25.81%(P<0.05)。虽然雌激素阳性肝细胞肝癌有较高的分化和镜下较低的卫星灶，但统计学差异无显著性。
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3 讨论
1973年Baum[2]发现肝细胞腺瘤的发生与口服避孕药密切相关，之后有许多有关雌激素制剂引起人肝局灶增生结节、肝腺瘤及肝恶性肿瘤的报道[3]。原发性肝细胞肝癌是否具有雌激素依赖性尚有分歧。近来一些研究者相继在肝脏组织中发现了ER、AR(雄性激素受体)[4]，从而逐步改变了肝脏不是性激素靶器官的看法。本实验证实，HCC、癌旁肝组织及正常肝组织都存在ER，说明HCC与女性激素有一定关系，可能具有一定的激素依赖性。一些研究者在肝细胞肝癌经抗雌激素激素治疗已收到一定疗效[5]。
本实验结果表明：HCC、癌旁肝组织及正常肝组织均有ER的表达，且HCC<癌旁肝组织<正常肝组织，提示雌激素受体是肝细胞分化的一种标志。在肝细胞肝癌的早期阶段，肝癌在分化上接近于发生组织，随着肝癌的发展由于肿瘤细胞在遗传上的不稳定，必然造成异质性，那些去分化明显、有较高的转移及侵袭性的克隆可能会取代分化较好、表达雌激素受体、有较低转移及侵袭性的克隆[6]。日本肝癌研究组回顾性研究了大约5800例肝细胞肝癌病例[7]，认为影响预后的因素包括：肿瘤大小、数目、血清AFP水平、伴随肝硬化情况、年龄、包膜的侵犯、血管的侵犯等，其中最重要的因素为血清α-FP水平、肿瘤大小及肿瘤数目。任正刚等研究显示：雌激素阳性肝细胞肝癌多为单结节，多有完整的包膜和较低的PCNA(增殖细胞核抗原)指数[6]。本实验亦证实，小肝癌的雌激素阳性率显著高于大肝癌的雌激素受体的阳性率，且雌激素阳性肝细胞肝癌多为单结节，有完整的包膜及较少的血管侵犯，因此，雌激素受体阳性肝癌与雌激素阴性肝癌相比，前者的生物学行为和预后较好。当然，最后确定预后的意义，需与生存期比较。我们将对这些患者进行随访，以待进一步证实。
, 百拇医药
表1 雌激素受体与肝细胞肝癌病理特征的关系 病理因素
n
ER(+)
ER(-)
P值
肿瘤直径≤3cm
12
8
4
<0.05
肿瘤直径>3cm
31
8
, 百拇医药
23
单结节
17
10
7
<0.05
多结节
26
6
20
I～II级
29
12
, 百拇医药 17
<0.05
III～IV级
14
4
10
有完整包膜
15
9
6
<0.05
无包膜或包膜侵犯
28
, http://www.100md.com
7
21
无镜下卫星灶
32
13
19
<0.05
有镜下卫星灶
11
3
8
有血管侵犯
17
, http://www.100md.com
3
14
<0.05
无血管侵犯
26
13
13
[参考文献]
1，纪小龙,施作霖.诊断免疫组织化学[M].北京：军事医学科学出版社，1997：20～21.
2，Baum JK,Bookstein JJ, Holtz F, et al. Possible association between benign Hepactomas and oral Contraceptives [J]. Lancet ， 1973， 2:926～ 929.
, 百拇医药
3，Kew MC, Vancoller B, Prowse CM, et al. Occurrence of primary hepatocellular Cancer and peliosis hepatis after treatment with androgenic steroids [J]. S Afr Med J， 1976， 50:1233～ 1237.
4，Eagon PK, Francavilla A, Dileo A, et al. Quantitation of Estorogen and Androgen Receptors in Hepatocellular Carcinoma and Adjacent Normal human liver [J]. Dig Dis Sci, 1991; 36(9):1303～ 1308.
5，Cerezo FJ, Tomas A ,Luis D , et al. Controled tral of tamoxifen in patients With advanced hepatocellular carcinoma [J]. J Hepatol, 1994， 20:702～ 706.
6，任正刚，杨秉辉,叶胜龙,等.雌激素受体与原发性肝癌生物学特征的关系[J].中华肿瘤杂志，1997，19(1)：10～13.
7，The Liver cancer study Group of Japan. Predictive Factors for long term prognosis after partial hepatectomy for patients with hepatocellular Carcinoma in Japan [J] . Cancer， 1994， 74:2772～ 2780.
收稿日期：1999-09-14；修回日期：1999-10-19, 百拇医药
单位：石素胜 刘秀云 何祖根(中国医学科学院肿瘤医院病理科,北京100021)
关键词：肝肿瘤；癌，肝细胞；雌激素受体
癌症000615
【摘要】目的：探讨雌激素受体(estrogenreceptor,ER)在肝细胞肝癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)中的表达及其与HCC生物学特征的关系。方法：用免疫组织化学方法检测了43例HCC及对应癌旁肝组织及4例正常肝组织的雌激素受体的表达，经大体及显微镜检查了这些肝细胞肝癌的病理特征。结果：雌激素受体阳性率在肝细胞肝癌为37.21%，癌旁肝组织为60.46%，正常肝组织100%；雌激素受体阳性肝癌62.5%为单结节，56.25%有完整包膜，81.25%无血管侵犯，其构成比高于雌激素阴性肝癌的25.92%、22.22%和48.15%，统计学差异有显著性；小肝癌的雌激素受体阳性率为66.67%显著高于大肝癌的25.81%(P<0.05)。结论：肝细胞肝癌可能具有一定的激素依赖性，且雌激素受体阳性肝癌与雌激素阴性肝癌相比，前者的生物学行为和预后较好。
, 百拇医药
中图分类号：R735.7 文章标识码：A
文章编号：1000-467X(2000)06-0558-03
A study of estrogen receptor expressing and
biologic feature in hepatocellular carcinoma
SHI Su-sheng, LIU Xiu-yun, HE Zu-gen
Cancer Hospital， Chinese Academy of Medical Science,Peking Uinon Medical University， Beijing 100021， P.R.China
【 Abstract】 Objective: To investigate the clinico-pathologic significance of estrogen receptor (ER) in hepatocellular carcinoma(HCC). Methods: The ER expression was examined by immunohistochemical assay using specific ER monocolon antibody in 43 cases of HCC and their paracarcinoma liver tissues, and 4 cases of normal liver as control. Some pathologic characteristics were observed with gross and microscopic examination. Results: The ER was expressed in HCC, parama liver and normal liver tissues. The positive rate of ER were 37.21% ,60.46% and 100% in HCC,paracarcinoma liver and normal liver tissues, respectively. ER positive HCC had higher incidence of single nodule,complete encapsulation and lower invade vessels as compared to ER negative HCC (P< 0.05). In small liver cancer ER positive rate was 66.67% which was higher than in larger liver cancer 25.81% (P< 0.05). Conclusion: HCC may be an androgen dependent tumor. The results suggest that ER positive HCC has less malignant biologic behavior and better prognosis than ER negative HCC.
, http://www.100md.com
Key words: Liver neoplasms; Carcinoma,hepatocellular; Estrogen receptor
雌激素受体(estrogenreceptor,ER)在其它许多肿瘤中的表达有大量报道，但在肝细胞肝癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)中的表达研究较少。本文对HCC，癌旁肝组织及正常肝组织进行了ER检测，旨在了解HCC中ER的存在情况以及ER表达与HCC病理特征的关系。
1 材料与方法
1.1 材料
本组43例肝细胞肝癌及其癌旁肝组织、4例正常肝组织均取自中国医学科学院肿瘤医院1997年～1998年手术患者。43例肝细胞肝癌及肝旁肝组织，年龄27～75岁，平均53.2岁；男36例，女7例。4例正常肝组织，男2例，女2例。
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鼠抗人雌激素受体为ZYMED公司产品。免疫组织化学检测采用S-P[1]，S-P试剂盒为ZYMED公司产品。观察ER阳性呈棕黄色，细胞核着色，于高倍视野内，数400个细胞，计算阳性细胞的百分数，超过20%为阳性。
1.2 病理特征的观察
肿瘤大小取肿瘤的最大直径。两个以上结节和单结节伴肉眼可见的小结节认为是多结节。显微镜下卫星灶指在显微镜下观察主瘤旁癌周肝组织分布多个微结节，组织学类型与主瘤类似。有无血管侵犯，指根据肉眼检查门静脉，肝静脉的主干及分支，如有则需病理证实，显微镜下观察门静脉、肝静脉内有无肿瘤与血管内膜相连或充满静脉。肿瘤包膜指在肿瘤切面上，肿瘤组织与周围肝实质有明显界限，肿瘤压迫周围肝实质形成纤维包膜。包膜侵犯指肿瘤在一处或多处向周围侵润性生长，无纤维包膜。肿瘤病理分级采用Edmondson分级法。
1.3 统计学分析
, 百拇医药
采用χ2检验，P<0.05有统计学意义。
2 结果
2.1 雌激素受体的表达
肝细胞肝癌雌激素受体的表达阳性率为37.21%(16/43)，癌旁肝组织为60.46%(26/43)，4例正常肝组织均为阳性(4/4)。
2.2 雌激素受体表达与原发性肝细胞肝癌病理特征的关系(见表1)
见表1，雌激素受体阳性肝癌62.5%为单结节、56.25%有完整包膜、81.25%无血管侵犯，其构成比高于雌激素阴性肝癌的25.92%、22.22%和48.15%，统计学差异有显著性。小肝癌(肿瘤直径≤3cm)雌激素受体阳性率为66.67%，显著高于大肝癌(肿瘤直径>3cm)的25.81%(P<0.05)。虽然雌激素阳性肝细胞肝癌有较高的分化和镜下较低的卫星灶，但统计学差异无显著性。
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3 讨论
1973年Baum[2]发现肝细胞腺瘤的发生与口服避孕药密切相关，之后有许多有关雌激素制剂引起人肝局灶增生结节、肝腺瘤及肝恶性肿瘤的报道[3]。原发性肝细胞肝癌是否具有雌激素依赖性尚有分歧。近来一些研究者相继在肝脏组织中发现了ER、AR(雄性激素受体)[4]，从而逐步改变了肝脏不是性激素靶器官的看法。本实验证实，HCC、癌旁肝组织及正常肝组织都存在ER，说明HCC与女性激素有一定关系，可能具有一定的激素依赖性。一些研究者在肝细胞肝癌经抗雌激素激素治疗已收到一定疗效[5]。
本实验结果表明：HCC、癌旁肝组织及正常肝组织均有ER的表达，且HCC<癌旁肝组织<正常肝组织，提示雌激素受体是肝细胞分化的一种标志。在肝细胞肝癌的早期阶段，肝癌在分化上接近于发生组织，随着肝癌的发展由于肿瘤细胞在遗传上的不稳定，必然造成异质性，那些去分化明显、有较高的转移及侵袭性的克隆可能会取代分化较好、表达雌激素受体、有较低转移及侵袭性的克隆[6]。日本肝癌研究组回顾性研究了大约5800例肝细胞肝癌病例[7]，认为影响预后的因素包括：肿瘤大小、数目、血清AFP水平、伴随肝硬化情况、年龄、包膜的侵犯、血管的侵犯等，其中最重要的因素为血清α-FP水平、肿瘤大小及肿瘤数目。任正刚等研究显示：雌激素阳性肝细胞肝癌多为单结节，多有完整的包膜和较低的PCNA(增殖细胞核抗原)指数[6]。本实验亦证实，小肝癌的雌激素阳性率显著高于大肝癌的雌激素受体的阳性率，且雌激素阳性肝细胞肝癌多为单结节，有完整的包膜及较少的血管侵犯，因此，雌激素受体阳性肝癌与雌激素阴性肝癌相比，前者的生物学行为和预后较好。当然，最后确定预后的意义，需与生存期比较。我们将对这些患者进行随访，以待进一步证实。
, 百拇医药
表1 雌激素受体与肝细胞肝癌病理特征的关系 病理因素
n
ER(+)
ER(-)
P值
肿瘤直径≤3cm
12
8
4
<0.05
肿瘤直径>3cm
31
8
, 百拇医药
23
单结节
17
10
7
<0.05
多结节
26
6
20
I～II级
29
12
, 百拇医药 17
<0.05
III～IV级
14
4
10
有完整包膜
15
9
6
<0.05
无包膜或包膜侵犯
28
, http://www.100md.com
7
21
无镜下卫星灶
32
13
19
<0.05
有镜下卫星灶
11
3
8
有血管侵犯
17
, http://www.100md.com
3
14
<0.05
无血管侵犯
26
13
13
[参考文献]
1，纪小龙,施作霖.诊断免疫组织化学[M].北京：军事医学科学出版社，1997：20～21.
2，Baum JK,Bookstein JJ, Holtz F, et al. Possible association between benign Hepactomas and oral Contraceptives [J]. Lancet ， 1973， 2:926～ 929.
, 百拇医药
3，Kew MC, Vancoller B, Prowse CM, et al. Occurrence of primary hepatocellular Cancer and peliosis hepatis after treatment with androgenic steroids [J]. S Afr Med J， 1976， 50:1233～ 1237.
4，Eagon PK, Francavilla A, Dileo A, et al. Quantitation of Estorogen and Androgen Receptors in Hepatocellular Carcinoma and Adjacent Normal human liver [J]. Dig Dis Sci, 1991; 36(9):1303～ 1308.
5，Cerezo FJ, Tomas A ,Luis D , et al. Controled tral of tamoxifen in patients With advanced hepatocellular carcinoma [J]. J Hepatol, 1994， 20:702～ 706.
6，任正刚，杨秉辉,叶胜龙,等.雌激素受体与原发性肝癌生物学特征的关系[J].中华肿瘤杂志，1997，19(1)：10～13.
7，The Liver cancer study Group of Japan. Predictive Factors for long term prognosis after partial hepatectomy for patients with hepatocellular Carcinoma in Japan [J] . Cancer， 1994， 74:2772～ 2780.
收稿日期：1999-09-14；修回日期：1999-10-19, 百拇医药