乳腺导管原位癌c－erbB－2、PR表达与肿瘤组织学及预后的关系
作者：王志蕙 王鲁光 刘晓江 李明 刘中田
单位：王志蕙 王鲁光 刘晓江 李明 刘中田(山东省临沂市肿瘤医院病理科，山东临沂276000)
关键词：乳腺肿瘤；原位癌，导管；c-erbB-2；孕激素受体；预后
癌症000612
【摘要】目的：探讨乳腺导管原位癌c-erbB-2、孕激素受体(progesteronereieptor,PR)表达与肿瘤组织学及预后的关系。材料和方法：选取无浸润成分的纯导管原位癌56例，通过免疫组化测定其c-erbB-2、PR表达情况，然后分析其阳性表达与肿瘤组织学和预后的关系。结果：56例中低分化导管原位癌28例，中分化15例，高分化13例。高分化组c-erbB-2、PR的阳性率分别为7.69%，92.31%；中分化组分别为20%，46.67%；低分化组分别为70.43%，10.71%。高、低分化组相比c-erbB-2及PR表达均具有显著性差异(P<0.01)。56例中24例行单纯乳腺切除，17例行改良根治术，病人术后无一例复发，5年存活率为100%。15例局部切除病例中，5例术后半年至16个月内复发，其中低分化DCIS3例，高、中分化各1例，5例复发病例中cerbB2阴性1例，阳性4例。结论：导管原位癌组织学分级与cerbB2、PR的表达具有密切关系：高分化DCISPR表达率较高，而低分化DCIScerbB2表达率较高。肿瘤预后与手术方式、组织学分级、cerbB-2、PR表达均密切相关。
, 百拇医药
中图分类号：R737.9；R490.7 文献标识码：A
文章编号：1000-467X(2000)06-0548-03
The relationship between prognosis, histology and
expression of c- erbB- 2, PR of breast ductal carcinoma in situ
WANG Zhi-hui, WANG Lu-guang, LIU Xiao-jiang, et al.
Department of pathology,Linyi Tumor Hospital,Shandong Province,Linyi 276000,P.R. China
, http://www.100md.com
【 Abstract】 Objective:To clarify whether the prognosis of breast ductal carcinoma patient and histology related to expression of c-erbB-2,progesterone receptor(PR) of the tumor.Methods: A total of 56 cases of breast pure ductal carcinoma in situ(DCIS)were histologically and immunohistochemically studied. Results: Among 56 DCIS,28 were poorly-differentiated,15 were intermediately-differentiated and 13 were well-differentiated. The positive expression rates of c-erbB-2 and PR were 7.69% and 92.31% in well-differentiated DCIS;20% and 46.67% in intermediately-differentiated DCIS; 70.43% and 10.71% in poorly-differentiated DCIS, respectively. The positive rate was significently different between the poorly and well differentiated tumor (P<0.01). There were 24 cases received simple mastectomy and 17underwent modified radical mastectomy. There were no recurrences among these patients and the 5-year survival rate was 100% .In 15 local excision cases, 5 had recurrence between 6～ 16 months following operation,in which 3 were poorly differentiated, l intermediately-and l well-differentiated. The expression of c-erbB-2 in the five recurrences were positive in 4 cases and negative in l cases. Conclusion:The histologic grade of DCIS correlates with the expression of c-erbB-2 and PR. The prognosis was closely related with histologic grade,surgical method and c-erbB-2, PR expression.
, 百拇医药
Key words: Breast neoplasms; Carcinoma,ductal; c-erbB-2； Progesterone receptor； Prognosis
乳腺导管原位癌(ductalcarcinomainsitu,DCIS)发病率较低，约占乳腺癌的5%。近年来随着乳腺影像检查的应用，DCIS的检出率明显增加，国外报道约占所有乳腺癌的(15～20)%[1]。DCIS预后与肿瘤的组织学有密切的关系，但有关DCIS的分类却一直没有一个普遍被人接受、重复性较高的方法。以往根据癌组织的结构分为粉刺型(Comedo)、实体型(Solid)、筛状型(Cribriform)、乳头型或微乳头型[2]。但由于DCIS在结构上常常是混合性的，所以不同观察者对同一病例往往得出不同的结论，诊断重复性较低。也有人将DCIS简单地分为粉刺型和非粉刺型。但这种分类过于简单。目前国外已较少单独使用以上分类方法，而是根据肿瘤细胞的异型性和细胞排列有无极性将DCIS为分高、中、低分化[3～5]。该分类法诊断重复性较高，而且临床病理联系也比较密切。国内龚西瑜曾介绍过这种分类方法，但探讨其临床病理联系的研究较少。国外研究还发现：高、中、低分化DCIS的c-erbB-2、雌孕激素受体(ER、PR)表达率明显不同，并籍此来判断预后[6,7]。本研究采用新的分类方法对DCIS进行分类,并对56例DCIS进行了临床病理分析,探讨了肿瘤分化程度对c-erbB-2、PR表达的影响及其与肿瘤预后的关系。
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表1不同分化DCIS的c-erbB-2、PR阳性率(%) 分化程度
n
c-erbB-2
PR
高分化
13
7.69(1/13)
92.31(12/13)
中分化
15
20(3/15)
46.67(3/15)
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低分化
28
71.43(20/28)*
10.71(93/28)*
*与高分化DCIS比较P<0.01
1 材料和方法
复习我院1980年至1993年间手术切除、病理报告为导管原位癌及良性增生性病变的组织切片，共发现56例导管原位癌。其中15例原诊断为纤维腺病、纤维腺瘤或导管上皮增生等，经复查后确定有DCIS存在。56例病人年龄最大70岁，最小35岁，平均43.6岁。56例均有详细的5年随访资料。切片复查由3名高年资病理医生同时进行，光镜下DCIS均无间质浸润。然后按HollandR[3]提出的分类方法，根据肿瘤细胞的异型性和肿瘤细胞排列有无极性(详见结果部分)对所有DCIS进行分类，其中高分化DCIS13例、中分化DCIS15例、低分化DCIS28例。所有病例首先由3名病理医生分别进行分类，对少数意见不统一的病例则多头镜下共同确定分类。肿瘤细胞分化不一致时则以最低分化为准。免疫组化采用ABC法，c-erbB-2、PR抗体购自中山生物试剂公司，工作浓度均为1∶50。c-erbB-2阳性表面为细胞膜着色，PR阳性为核着色。染色结果以25%以上瘤细胞着色为阳性。56例中24例行乳腺单纯切除术，17例行乳腺改良根治术，15例原诊断为纤维腺病等良性病变的DCIS均行乳腺局部切除术。组间比较采用卡方检验。
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2 结果
2.1 组织学观察
56例中低分化DCIS28例，肿瘤细胞异型性明显，可见单个细胞坏死及自吞噬现象；细胞核大小不一，形状多样，部分超过20μm(相当于3个红细胞)；核膜不光滑，核染色质凝聚，核仁明显；核分裂像多见；细胞排列无极性。低分化DCIS多数为以往分类中的粉刺型、微乳头型或实体型。高分化DCIS13例，肿瘤细胞异型性小，无单个细胞坏死及自吞噬现象；细胞核大小一致，形状规则，圆或卵圆形一般小于15μm(相当于2.5个红细胞)；核膜光滑，核染色质均匀纤细，核仁不见或不明显；核分裂像少见，细胞排列有极性。高分化DCIS多数为以往分类中的筛状型，少数为实体型或乳头型。中度分化DCIS15例，细胞具有一定的异型性，但无低分化DCIS明显。细胞核平均直径小于低分化DCIS，界于15～20μm(2.5～3个红细胞)之间；可见核仁但无低分化DCIS明显。细胞排列有一定的极性，但远不如高分化DCIS明显而且常常是局部性的。DCIS多数为均质性，少数出现异质性，如低分化DCIS伴有中度分化DCIS或高分化DCIS伴有中度分化DCIS。很少见低分化DCIS与高分化DCIS伴随的情况。
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2.2免疫组化结果
c-erbB-2阳性表现为细胞膜着色，PR为核着色。以25%以上瘤细胞着色为阳性。高分化DCIS中少数病例有灶性的c-erbB-2表达，但仅一例阳性细胞超过25%。PR在少数低分化DCIS也有局部表达，但均不超过肿瘤细胞的20%。56例DCIS免疫组化结果见表1。
由表1可以看出：肿瘤c-erbB-2、PR的表达与肿瘤分化具有密切的关系。
c-erbB-2在高分化DCIS表达最低，而在低分化DCIS表达率却最高。PR在高分化DCIS表达率最高，在低分化DCIS表达率最低，高、低分化DCIS之间具有显著性差异。
2.3 肿瘤预后
24例单纯切除及17例改良根治病人术后无一例复发。5年存活率为100%。15例局部病变切除病例中，5例于术后半年至16个月内复发，其中2例发展为浸润性导管癌。5例复发病例中高、中分化DCIS各1例，低分化3例；c-erbB-2阴性1例，阳性4例。
, 百拇医药
3 讨论
尽管普遍认为细胞异型性与浸润性导管癌的预后有密切关系，但DCIS中癌细胞异型性与临床预后的关系只是近几年才得到重视。目前国际上已很少单独根据结构或有无坏死对DCIS分类，而是根据肿瘤细胞的异型性和肿瘤的结构分化(主要是细胞排列有无极性)，将DCIS分为高、中、低分化[3～5]。这种分类方法在不同观察者之间有较高的重复性，而且对判断预后的较高价值。研究表明：低分化DCIS发展成浸润性导管癌的机率明显高于高分化DCIS术后复发率也明显高于后者[8，9]。本研究术后复发的5例中3例为低分化DCIS，也说明低分化DCIS预后较差。有关DCIS与c-erbB-2、PR、ER表达的关系，国外研究表明：高分化DCISPR、ER的表达率较高，c-erbB-2表达率却很低；而低分化DCIS恰恰相反。本研究结果与国外的研究一致。有关DCIS的治疗，目前尚无确定的方案，国外主要为局部扩大切除加或不加放疗。国内则主要行乳腺单纯切除或改良根治术，尽管这种术式预后很好，但对DCIS来说似嫌手术过大。但单纯局部切除病变是不可取的，国外研究表明：局部扩大切除术后肿瘤复发率可达6.7%，单纯局部切除病变则复发率更高。本研究也表明：单纯乳腺切除及乳腺改良根治的DCIS无一例复发，而15例局部切除病例中5例术后复发，复发率高达33.33%，说明单纯局部切除病变是不够的。临床应根据肿瘤大小、组织学分化、腋窝淋巴结情况采取局部扩大切除、单纯乳腺切除或改良根治术等。
, 百拇医药
[参考文献]
1，Bobrow LG， Happerfield LC, Gregory WM, et al. The classification of ductal carcinoma in situ and its association with biological markers [J]. Semin Diagn Pathol,1994,3:199～ 207.
2，Eusebi V， Feudale E,Foschini MP,et al.Long- term follow- up of in situ carcinoma of the breast [J]. Semin Diagn Pathol,1994,3:223～ 235.
3，Holland R,Peterse JL,Millis RR,et al.Ductal carcinoma in situ: a proposal for a new classification [J]. Semin Diagn Pathol,1994,3:167～ 180.
, 百拇医药
4，Schnitt SJ,Connolly JL. Classification of ductal carcinoma in situ: striving for clinical-relevence in the era of breast conserving therapy [J]. Hum Pathol,1997,8:877～ 880.
5，Douglas Jones AG, Gupta SK, Attanoos RL, et al. A critical appraisal of six modern classifications of ductal carcinoma in situ of the breast: Correlation with grade of associated invasive carcinoma [J]. Histopathology, 1996,29:397～ 409.
6，Bose S,Lesser ML,Norton L,et al. Immunophenotype of intraductal carcinoma [J]. Arch Pathol Lab Med,1996,120:81～ 85.
, http://www.100md.com
7，Scott MA,Lagios MD,Axelsson K,et al.Ductal carcinoma in situ of the breast: reproducibility of histological subtype analysis [J]. Hum Pathol,1997,28:967～ 973.
8，Chabner E,Schnitt S,Harris J.Current management of patients with ductal carcinoma in situ [J]. Oncologist,1997,2:76～ 82.
9，Silverstein MJ, Poller DN, Waisman JR, et al. Prognostic classification of breast ductal carcinoma-in-situ [J]. Lancet,1995,345:1154～ 1157.
收稿日期：1999-08-26；修回日期：1999-09-16, http://www.100md.com
单位：王志蕙 王鲁光 刘晓江 李明 刘中田(山东省临沂市肿瘤医院病理科，山东临沂276000)
关键词：乳腺肿瘤；原位癌，导管；c-erbB-2；孕激素受体；预后
癌症000612
【摘要】目的：探讨乳腺导管原位癌c-erbB-2、孕激素受体(progesteronereieptor,PR)表达与肿瘤组织学及预后的关系。材料和方法：选取无浸润成分的纯导管原位癌56例，通过免疫组化测定其c-erbB-2、PR表达情况，然后分析其阳性表达与肿瘤组织学和预后的关系。结果：56例中低分化导管原位癌28例，中分化15例，高分化13例。高分化组c-erbB-2、PR的阳性率分别为7.69%，92.31%；中分化组分别为20%，46.67%；低分化组分别为70.43%，10.71%。高、低分化组相比c-erbB-2及PR表达均具有显著性差异(P<0.01)。56例中24例行单纯乳腺切除，17例行改良根治术，病人术后无一例复发，5年存活率为100%。15例局部切除病例中，5例术后半年至16个月内复发，其中低分化DCIS3例，高、中分化各1例，5例复发病例中cerbB2阴性1例，阳性4例。结论：导管原位癌组织学分级与cerbB2、PR的表达具有密切关系：高分化DCISPR表达率较高，而低分化DCIScerbB2表达率较高。肿瘤预后与手术方式、组织学分级、cerbB-2、PR表达均密切相关。
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中图分类号：R737.9；R490.7 文献标识码：A
文章编号：1000-467X(2000)06-0548-03
The relationship between prognosis, histology and
expression of c- erbB- 2, PR of breast ductal carcinoma in situ
WANG Zhi-hui, WANG Lu-guang, LIU Xiao-jiang, et al.
Department of pathology,Linyi Tumor Hospital,Shandong Province,Linyi 276000,P.R. China
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【 Abstract】 Objective:To clarify whether the prognosis of breast ductal carcinoma patient and histology related to expression of c-erbB-2,progesterone receptor(PR) of the tumor.Methods: A total of 56 cases of breast pure ductal carcinoma in situ(DCIS)were histologically and immunohistochemically studied. Results: Among 56 DCIS,28 were poorly-differentiated,15 were intermediately-differentiated and 13 were well-differentiated. The positive expression rates of c-erbB-2 and PR were 7.69% and 92.31% in well-differentiated DCIS;20% and 46.67% in intermediately-differentiated DCIS; 70.43% and 10.71% in poorly-differentiated DCIS, respectively. The positive rate was significently different between the poorly and well differentiated tumor (P<0.01). There were 24 cases received simple mastectomy and 17underwent modified radical mastectomy. There were no recurrences among these patients and the 5-year survival rate was 100% .In 15 local excision cases, 5 had recurrence between 6～ 16 months following operation,in which 3 were poorly differentiated, l intermediately-and l well-differentiated. The expression of c-erbB-2 in the five recurrences were positive in 4 cases and negative in l cases. Conclusion:The histologic grade of DCIS correlates with the expression of c-erbB-2 and PR. The prognosis was closely related with histologic grade,surgical method and c-erbB-2, PR expression.
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Key words: Breast neoplasms; Carcinoma,ductal; c-erbB-2； Progesterone receptor； Prognosis
乳腺导管原位癌(ductalcarcinomainsitu,DCIS)发病率较低，约占乳腺癌的5%。近年来随着乳腺影像检查的应用，DCIS的检出率明显增加，国外报道约占所有乳腺癌的(15～20)%[1]。DCIS预后与肿瘤的组织学有密切的关系，但有关DCIS的分类却一直没有一个普遍被人接受、重复性较高的方法。以往根据癌组织的结构分为粉刺型(Comedo)、实体型(Solid)、筛状型(Cribriform)、乳头型或微乳头型[2]。但由于DCIS在结构上常常是混合性的，所以不同观察者对同一病例往往得出不同的结论，诊断重复性较低。也有人将DCIS简单地分为粉刺型和非粉刺型。但这种分类过于简单。目前国外已较少单独使用以上分类方法，而是根据肿瘤细胞的异型性和细胞排列有无极性将DCIS为分高、中、低分化[3～5]。该分类法诊断重复性较高，而且临床病理联系也比较密切。国内龚西瑜曾介绍过这种分类方法，但探讨其临床病理联系的研究较少。国外研究还发现：高、中、低分化DCIS的c-erbB-2、雌孕激素受体(ER、PR)表达率明显不同，并籍此来判断预后[6,7]。本研究采用新的分类方法对DCIS进行分类,并对56例DCIS进行了临床病理分析,探讨了肿瘤分化程度对c-erbB-2、PR表达的影响及其与肿瘤预后的关系。
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表1不同分化DCIS的c-erbB-2、PR阳性率(%) 分化程度
n
c-erbB-2
PR
高分化
13
7.69(1/13)
92.31(12/13)
中分化
15
20(3/15)
46.67(3/15)
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低分化
28
71.43(20/28)*
10.71(93/28)*
*与高分化DCIS比较P<0.01
1 材料和方法
复习我院1980年至1993年间手术切除、病理报告为导管原位癌及良性增生性病变的组织切片，共发现56例导管原位癌。其中15例原诊断为纤维腺病、纤维腺瘤或导管上皮增生等，经复查后确定有DCIS存在。56例病人年龄最大70岁，最小35岁，平均43.6岁。56例均有详细的5年随访资料。切片复查由3名高年资病理医生同时进行，光镜下DCIS均无间质浸润。然后按HollandR[3]提出的分类方法，根据肿瘤细胞的异型性和肿瘤细胞排列有无极性(详见结果部分)对所有DCIS进行分类，其中高分化DCIS13例、中分化DCIS15例、低分化DCIS28例。所有病例首先由3名病理医生分别进行分类，对少数意见不统一的病例则多头镜下共同确定分类。肿瘤细胞分化不一致时则以最低分化为准。免疫组化采用ABC法，c-erbB-2、PR抗体购自中山生物试剂公司，工作浓度均为1∶50。c-erbB-2阳性表面为细胞膜着色，PR阳性为核着色。染色结果以25%以上瘤细胞着色为阳性。56例中24例行乳腺单纯切除术，17例行乳腺改良根治术，15例原诊断为纤维腺病等良性病变的DCIS均行乳腺局部切除术。组间比较采用卡方检验。
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2 结果
2.1 组织学观察
56例中低分化DCIS28例，肿瘤细胞异型性明显，可见单个细胞坏死及自吞噬现象；细胞核大小不一，形状多样，部分超过20μm(相当于3个红细胞)；核膜不光滑，核染色质凝聚，核仁明显；核分裂像多见；细胞排列无极性。低分化DCIS多数为以往分类中的粉刺型、微乳头型或实体型。高分化DCIS13例，肿瘤细胞异型性小，无单个细胞坏死及自吞噬现象；细胞核大小一致，形状规则，圆或卵圆形一般小于15μm(相当于2.5个红细胞)；核膜光滑，核染色质均匀纤细，核仁不见或不明显；核分裂像少见，细胞排列有极性。高分化DCIS多数为以往分类中的筛状型，少数为实体型或乳头型。中度分化DCIS15例，细胞具有一定的异型性，但无低分化DCIS明显。细胞核平均直径小于低分化DCIS，界于15～20μm(2.5～3个红细胞)之间；可见核仁但无低分化DCIS明显。细胞排列有一定的极性，但远不如高分化DCIS明显而且常常是局部性的。DCIS多数为均质性，少数出现异质性，如低分化DCIS伴有中度分化DCIS或高分化DCIS伴有中度分化DCIS。很少见低分化DCIS与高分化DCIS伴随的情况。
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2.2免疫组化结果
c-erbB-2阳性表现为细胞膜着色，PR为核着色。以25%以上瘤细胞着色为阳性。高分化DCIS中少数病例有灶性的c-erbB-2表达，但仅一例阳性细胞超过25%。PR在少数低分化DCIS也有局部表达，但均不超过肿瘤细胞的20%。56例DCIS免疫组化结果见表1。
由表1可以看出：肿瘤c-erbB-2、PR的表达与肿瘤分化具有密切的关系。
c-erbB-2在高分化DCIS表达最低，而在低分化DCIS表达率却最高。PR在高分化DCIS表达率最高，在低分化DCIS表达率最低，高、低分化DCIS之间具有显著性差异。
2.3 肿瘤预后
24例单纯切除及17例改良根治病人术后无一例复发。5年存活率为100%。15例局部病变切除病例中，5例于术后半年至16个月内复发，其中2例发展为浸润性导管癌。5例复发病例中高、中分化DCIS各1例，低分化3例；c-erbB-2阴性1例，阳性4例。
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3 讨论
尽管普遍认为细胞异型性与浸润性导管癌的预后有密切关系，但DCIS中癌细胞异型性与临床预后的关系只是近几年才得到重视。目前国际上已很少单独根据结构或有无坏死对DCIS分类，而是根据肿瘤细胞的异型性和肿瘤的结构分化(主要是细胞排列有无极性)，将DCIS分为高、中、低分化[3～5]。这种分类方法在不同观察者之间有较高的重复性，而且对判断预后的较高价值。研究表明：低分化DCIS发展成浸润性导管癌的机率明显高于高分化DCIS术后复发率也明显高于后者[8，9]。本研究术后复发的5例中3例为低分化DCIS，也说明低分化DCIS预后较差。有关DCIS与c-erbB-2、PR、ER表达的关系，国外研究表明：高分化DCISPR、ER的表达率较高，c-erbB-2表达率却很低；而低分化DCIS恰恰相反。本研究结果与国外的研究一致。有关DCIS的治疗，目前尚无确定的方案，国外主要为局部扩大切除加或不加放疗。国内则主要行乳腺单纯切除或改良根治术，尽管这种术式预后很好，但对DCIS来说似嫌手术过大。但单纯局部切除病变是不可取的，国外研究表明：局部扩大切除术后肿瘤复发率可达6.7%，单纯局部切除病变则复发率更高。本研究也表明：单纯乳腺切除及乳腺改良根治的DCIS无一例复发，而15例局部切除病例中5例术后复发，复发率高达33.33%，说明单纯局部切除病变是不够的。临床应根据肿瘤大小、组织学分化、腋窝淋巴结情况采取局部扩大切除、单纯乳腺切除或改良根治术等。
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[参考文献]
1，Bobrow LG， Happerfield LC, Gregory WM, et al. The classification of ductal carcinoma in situ and its association with biological markers [J]. Semin Diagn Pathol,1994,3:199～ 207.
2，Eusebi V， Feudale E,Foschini MP,et al.Long- term follow- up of in situ carcinoma of the breast [J]. Semin Diagn Pathol,1994,3:223～ 235.
3，Holland R,Peterse JL,Millis RR,et al.Ductal carcinoma in situ: a proposal for a new classification [J]. Semin Diagn Pathol,1994,3:167～ 180.
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4，Schnitt SJ,Connolly JL. Classification of ductal carcinoma in situ: striving for clinical-relevence in the era of breast conserving therapy [J]. Hum Pathol,1997,8:877～ 880.
5，Douglas Jones AG, Gupta SK, Attanoos RL, et al. A critical appraisal of six modern classifications of ductal carcinoma in situ of the breast: Correlation with grade of associated invasive carcinoma [J]. Histopathology, 1996,29:397～ 409.
6，Bose S,Lesser ML,Norton L,et al. Immunophenotype of intraductal carcinoma [J]. Arch Pathol Lab Med,1996,120:81～ 85.
, http://www.100md.com
7，Scott MA,Lagios MD,Axelsson K,et al.Ductal carcinoma in situ of the breast: reproducibility of histological subtype analysis [J]. Hum Pathol,1997,28:967～ 973.
8，Chabner E,Schnitt S,Harris J.Current management of patients with ductal carcinoma in situ [J]. Oncologist,1997,2:76～ 82.
9，Silverstein MJ, Poller DN, Waisman JR, et al. Prognostic classification of breast ductal carcinoma-in-situ [J]. Lancet,1995,345:1154～ 1157.
收稿日期：1999-08-26；修回日期：1999-09-16, http://www.100md.com