复方多塞平霜的研制及质量控制
作者：肖正儒 常惠礼
单位：清远市人民医院 广东清远 511500
关键词：多塞平 霜剂 质量控制
广东药学000621 摘要 目的：对复方多塞平霜的处方、制备工艺及含量测定方法进行研究。方法：选择多塞平与地塞米松组方，采用吐温-80和司盘-80两种非离子型表面活性剂作乳化剂，用紫外分光光度法测定多塞平的含量，同时对霜剂的稳定性进行考察。结果：制成的霜剂分散均匀，稠度适宜，涂展性好；且质量稳定。
多塞平(Doxepin)属三环类抗抑郁药，临床上主要用于治疗忧郁症及焦虑性神经官能症。文献介绍[1，2]近年来应用多塞平治疗急、慢性荨麻疹和顽固性瘙痒获得较好疗效。但由于多塞平口服后常出现口干、便秘及视物模糊等副作用，患者难以接受。为克服上述弊端，笔者根据临床用药需要，将多塞平研制成霜剂供局部使用，经三年多的临床应用效果满意，现报道如下。
, 百拇医药
1 仪器与试药
751G分光光度计(上海分析仪器厂)；多塞平原料(上海青浦赵屯制药厂)；甲醇(AR，广州化学试剂厂)；复方多塞平霜(本院自制)；所用辅料均符合规定。
2 处方及制法
2.1 处方 多塞平25g，地塞米松0.375g，硬脂酸100g，十八醇100g，液状石蜡50g，甘油50g，吐温-80 48g，司盘-80 2g，山梨酸2g，蒸馏水适量，共制成1000g。
2.1.1 乳化剂的选择 笔者分别用吐温-60、吐温-80、十二烷基硫酸钠及混合型乳化剂(吐温-80加司盘-80)制成复方多塞平霜后进行了乳化效果的比较及离心、耐寒耐热等稳定性试验，结果见表1。
表1 4种乳化剂乳化效果及稳定性的比较 NO
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乳化剂
乳化效果
稳定性
1
吐温-80
较均匀、有粗糙感
2
吐温-60
较均匀、有粗糙感
3
十二烷基硫酸钠
均匀、细腻
有破乳现象
, 百拇医药
4
混合型乳化剂
均匀、细腻
无分层、破乳现象
从表1可以看出，混合型乳化剂制得的复方多塞平霜乳化效果好，且质量稳定。其他三种乳化剂制得的复方多塞平霜乳化效果不够理想或稳定性差。2.1.2 乳化剂用量的确定 根据计算该处方所用油相要求乳化剂的HLB值，我们确定以吐温-80与司盘-80(24∶1)作为混合型乳化剂的构成比例，然后用2%、3%、4%、5%、6%、7%的混合型乳化剂制成复方多塞平霜后，根据乳化效果及稳定性试验的结果对混合型乳化剂的用量进行了筛选。实验结果表明，5%的混合型乳化剂比较适合。减少乳化剂的用量，乳化效果不够理想；增加乳化剂的用量，外用过于粘稠，涂展性差。
2.2 制法 取油相成分硬脂酸、液状石蜡、十八醇、司盘-80置适宜的容器中水浴加热，使熔融并保温约75℃；另取水相成分甘油、吐温-80、山梨酸及蒸馏水置另一适宜的容器中水浴加热，使溶解并保温约75℃，然后在不断搅拌下将油相缓缓加入水相中，同方向搅拌至冷凝。然后将多塞平、地塞米松研成细粉加入上述基质中，研匀即得。
, 百拇医药
3 质量控制
3.1 性状 本品为乳剂型基质的白色软膏。
3.2 鉴别[3] 取含量测定项下的溶液，照分光光度法(附录ⅣA)，在297nm的波长处有最大吸收。
3.3 含量测定
3.3.1 标准品溶液的制备 精密称取在105℃干燥至恒重的多塞平标准品25mg，置100ml量瓶中，加1mol/L盐酸溶液1ml，混匀，放置10min，加甲醇适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
3.3.2 供试品溶液的制备 取本品适量(约相当于多塞平25mg)，精密称定，置烧杯中，加1mol/L盐酸溶液1ml，混匀，放置10min，加甲醇约25ml，置于约60℃恒温水浴中加热3min，并不断搅拌，使多塞平溶解；再置水浴中冷却、滤过，滤液置100ml量瓶中。同法提取3次，滤液并入量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。
, 百拇医药
3.3.3 测定[3] 精密量取标准品溶液及供试品溶液各10ml，分别置于50ml量瓶中，加0.01mol/L盐酸甲醇溶液稀释至刻度，摇匀。用紫外分光光度计在297±1nm波长处测定吸收度，与标准品对照，应为标示量的90%～110%。
4 稳定性试验
4.1 离心试验 取本品10g，装入带刻度的离心管中，以4000r/min离心15min，无分层、破乳现象。
4.2 耐寒耐热试验
4.2.1 取本品贮于0～5℃的冰箱内90d后，经检查未见有油水分层现象。
4.2.2 取本品贮于45±1℃的恒温箱内90d，恢复室温后观察，未见有油水分层现象。
4.3 室温贮存观察 取本品3个批号分装于软膏盒中，分别贮于室温下，每月观察1次，共观察6个月。检查其稠度、色泽及均匀性等均无异常变化。
, 百拇医药
5 讨论
5.1 制备复方多塞平霜的关键是选择好乳化剂。多塞平、地塞米松均为阳离子型药物，不能用十二烷基硫酸钠等阴离子型表面活性剂作乳化剂，所配霜剂稳定性差；采用非离子型表面活性剂作乳化剂时，混合型乳化剂较单一种乳化剂制得的复方多塞平霜乳化效果好，均匀细腻，稠度适宜，易涂布于皮肤；且质量稳定。
5.2 本品不宜用尼泊金酯类作防腐剂。因为尼泊金酯可与吐温类非离子型表面活性剂生成复合物而失去防腐作用。
5.3 文献记载[4]三环类抗抑郁药物与单胺氧化酶抑制剂(MAOI)同时或相继使用可产生严重不良反应，症状类似阿托品中毒。为防止多塞平从皮肤吸收后引起的药物相互作用，在开始应用多塞平霜治疗之前，必须停止使用MAOI 2周以上。
参考文献
, 百拇医药
1，张贵源摘，熊方武校.多塞平霜对瘙痒的疗效.国外医药(合成药、生化药、制剂分册).1995，16(6)：369～376
2，李征.治疗慢性荨麻疹的某些现状.临床医学.1994，14(1)：16
3，中国药典(95版)二部.1995：617～618
4，杨藻宸主编.医用药理学.第3版.人民卫生出版社，1994：297
收稿日期：2000-04-05
修回日期：2000-06-13, 百拇医药
单位：清远市人民医院 广东清远 511500
关键词：多塞平 霜剂 质量控制
广东药学000621 摘要 目的：对复方多塞平霜的处方、制备工艺及含量测定方法进行研究。方法：选择多塞平与地塞米松组方，采用吐温-80和司盘-80两种非离子型表面活性剂作乳化剂，用紫外分光光度法测定多塞平的含量，同时对霜剂的稳定性进行考察。结果：制成的霜剂分散均匀，稠度适宜，涂展性好；且质量稳定。
多塞平(Doxepin)属三环类抗抑郁药，临床上主要用于治疗忧郁症及焦虑性神经官能症。文献介绍[1，2]近年来应用多塞平治疗急、慢性荨麻疹和顽固性瘙痒获得较好疗效。但由于多塞平口服后常出现口干、便秘及视物模糊等副作用，患者难以接受。为克服上述弊端，笔者根据临床用药需要，将多塞平研制成霜剂供局部使用，经三年多的临床应用效果满意，现报道如下。
, 百拇医药
1 仪器与试药
751G分光光度计(上海分析仪器厂)；多塞平原料(上海青浦赵屯制药厂)；甲醇(AR，广州化学试剂厂)；复方多塞平霜(本院自制)；所用辅料均符合规定。
2 处方及制法
2.1 处方 多塞平25g，地塞米松0.375g，硬脂酸100g，十八醇100g，液状石蜡50g，甘油50g，吐温-80 48g，司盘-80 2g，山梨酸2g，蒸馏水适量，共制成1000g。
2.1.1 乳化剂的选择 笔者分别用吐温-60、吐温-80、十二烷基硫酸钠及混合型乳化剂(吐温-80加司盘-80)制成复方多塞平霜后进行了乳化效果的比较及离心、耐寒耐热等稳定性试验，结果见表1。
表1 4种乳化剂乳化效果及稳定性的比较 NO
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乳化剂
乳化效果
稳定性
1
吐温-80
较均匀、有粗糙感
2
吐温-60
较均匀、有粗糙感
3
十二烷基硫酸钠
均匀、细腻
有破乳现象
, 百拇医药
4
混合型乳化剂
均匀、细腻
无分层、破乳现象
从表1可以看出，混合型乳化剂制得的复方多塞平霜乳化效果好，且质量稳定。其他三种乳化剂制得的复方多塞平霜乳化效果不够理想或稳定性差。2.1.2 乳化剂用量的确定 根据计算该处方所用油相要求乳化剂的HLB值，我们确定以吐温-80与司盘-80(24∶1)作为混合型乳化剂的构成比例，然后用2%、3%、4%、5%、6%、7%的混合型乳化剂制成复方多塞平霜后，根据乳化效果及稳定性试验的结果对混合型乳化剂的用量进行了筛选。实验结果表明，5%的混合型乳化剂比较适合。减少乳化剂的用量，乳化效果不够理想；增加乳化剂的用量，外用过于粘稠，涂展性差。
2.2 制法 取油相成分硬脂酸、液状石蜡、十八醇、司盘-80置适宜的容器中水浴加热，使熔融并保温约75℃；另取水相成分甘油、吐温-80、山梨酸及蒸馏水置另一适宜的容器中水浴加热，使溶解并保温约75℃，然后在不断搅拌下将油相缓缓加入水相中，同方向搅拌至冷凝。然后将多塞平、地塞米松研成细粉加入上述基质中，研匀即得。
, 百拇医药
3 质量控制
3.1 性状 本品为乳剂型基质的白色软膏。
3.2 鉴别[3] 取含量测定项下的溶液，照分光光度法(附录ⅣA)，在297nm的波长处有最大吸收。
3.3 含量测定
3.3.1 标准品溶液的制备 精密称取在105℃干燥至恒重的多塞平标准品25mg，置100ml量瓶中，加1mol/L盐酸溶液1ml，混匀，放置10min，加甲醇适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
3.3.2 供试品溶液的制备 取本品适量(约相当于多塞平25mg)，精密称定，置烧杯中，加1mol/L盐酸溶液1ml，混匀，放置10min，加甲醇约25ml，置于约60℃恒温水浴中加热3min，并不断搅拌，使多塞平溶解；再置水浴中冷却、滤过，滤液置100ml量瓶中。同法提取3次，滤液并入量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。
, 百拇医药
3.3.3 测定[3] 精密量取标准品溶液及供试品溶液各10ml，分别置于50ml量瓶中，加0.01mol/L盐酸甲醇溶液稀释至刻度，摇匀。用紫外分光光度计在297±1nm波长处测定吸收度，与标准品对照，应为标示量的90%～110%。
4 稳定性试验
4.1 离心试验 取本品10g，装入带刻度的离心管中，以4000r/min离心15min，无分层、破乳现象。
4.2 耐寒耐热试验
4.2.1 取本品贮于0～5℃的冰箱内90d后，经检查未见有油水分层现象。
4.2.2 取本品贮于45±1℃的恒温箱内90d，恢复室温后观察，未见有油水分层现象。
4.3 室温贮存观察 取本品3个批号分装于软膏盒中，分别贮于室温下，每月观察1次，共观察6个月。检查其稠度、色泽及均匀性等均无异常变化。
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5 讨论
5.1 制备复方多塞平霜的关键是选择好乳化剂。多塞平、地塞米松均为阳离子型药物，不能用十二烷基硫酸钠等阴离子型表面活性剂作乳化剂，所配霜剂稳定性差；采用非离子型表面活性剂作乳化剂时，混合型乳化剂较单一种乳化剂制得的复方多塞平霜乳化效果好，均匀细腻，稠度适宜，易涂布于皮肤；且质量稳定。
5.2 本品不宜用尼泊金酯类作防腐剂。因为尼泊金酯可与吐温类非离子型表面活性剂生成复合物而失去防腐作用。
5.3 文献记载[4]三环类抗抑郁药物与单胺氧化酶抑制剂(MAOI)同时或相继使用可产生严重不良反应，症状类似阿托品中毒。为防止多塞平从皮肤吸收后引起的药物相互作用，在开始应用多塞平霜治疗之前，必须停止使用MAOI 2周以上。
参考文献
, 百拇医药
1，张贵源摘，熊方武校.多塞平霜对瘙痒的疗效.国外医药(合成药、生化药、制剂分册).1995，16(6)：369～376
2，李征.治疗慢性荨麻疹的某些现状.临床医学.1994，14(1)：16
3，中国药典(95版)二部.1995：617～618
4，杨藻宸主编.医用药理学.第3版.人民卫生出版社，1994：297
收稿日期：2000-04-05
修回日期：2000-06-13, 百拇医药