血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的研究应用进展
作者：卢荣枝
单位：中山市人民医院 广东中山 528403
关键词：血管紧张素Ⅱ 受体拮抗剂 研究应用进展
广东药学000608 摘要 血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)受体拮抗剂主要通过阻断AngⅡ与受体的结合而达到抗高血压的作用。由于其疗效显著，与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)疗效相当，但本类药不影响与激肽分解相关的激肽酶Ⅱ活性，很少导致与ACEI类似的刺激性干咳和咽、喉、呼吸道、肺等致命性血管神经性水肿，因此受到临床的重视。现对AngⅡ受体拮抗剂的研究应用进展作一综述，以供参考。
近年来由于分子生物学、生物化学研究技术的发展，AngⅡ亚型受体拮抗剂的研究进展迅速并有重要的突破[1、2、3]。现已发现多种AngⅡ亚型受体，根据其对AngⅡ受体拮抗剂亲和力的不同，可分为AT1和AT2受体，此外还存在AT3、AT4等受体亚型。AngⅡ的多数作用主要通过AT1受体介导，激动AT1受体，可引起血管收缩，血压升高，并有促醛固酮分泌及细胞增生等作用。
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AngⅡ受体拮抗剂主要包括：①AT1受体拮抗剂，如氯沙坦、缬沙坦、伊贝沙坦、替米沙坦等；②AT2受体拮抗剂，如PD123177、PD123319、WL-19等；③AT1及AT2受体拮抗剂，如BTBS222、BIBS39等。临床应用的主要为AT1受体拮抗剂。AT1受体拮抗剂可通过与受体结合，取代AngⅡ而抑制其介导的血管收缩，肾小管钠、水重吸收；并有抑制醛固酮的分泌，降低交感神经张力及抑制细胞增生等作用。
1 氯沙坦(Losartan,商品名Cozzar,科素亚) 美国Merck公司研制，1994年上市，常用其钾盐，为第一个可口服并具有良好降压作用的AT1受体拮抗剂[4、5、6]，口服迅速吸收，受胃中食物影响较少，生物利用度33%。口服后约有14%在体内代谢成其活性代谢物EXP3174，后者在给药3h血中浓度达峰值，对AT1受体的作用比氯沙坦强10～40倍。氯沙坦及EXP3174的半衰期分别为2h和6～9h，大部分药物在体内被代谢，仅少量随尿液排出。本品1日1次50mg的降压效果与一日一次20mg依那普利相似，给药后3～6h达最大降压作用，疗效可持续24h，并能逆转左室肥厚与促进尿酸排泄。用于治疗高血压，口服，常用量1日1次50mg，或1日2次，每次25mg。
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2 缬沙坦(Valsartan,商品名Diovan，代文) 瑞士Ciba公司研制，1996年上市。为AT1受体拮抗剂，[7]口服经胃肠迅速吸收，1～2h达血药峰浓度，最大降压作用出现在2～4h，降压作用可持续24h，生物利用度23%，约20%药物在肝脏代谢，其余大多数以原药形式随粪便排出，血浆消除半衰期为6～8h，血浆蛋白结合率为94%～96%。研究表明[8]，本品1日1次80mg的降压效果与1日1次5mg氨氯地平或20mg依那普利相当。用于治疗高血压，口服，常用量1日1次80mg，亦可根据需要增加至每次160mg。
3 伊贝沙坦(Trbesartan,商品名Aprovel) 法国Sanofi公司研制，1997年上市。为长效及强效AT1受体拮抗剂[9、10、11]，口服迅速吸收，不需经体内代谢成活性物才起效，且不受食物影响，达峰时间为1～1.5h，生物利用度为60%～80%。一次用药最大降压作用出现在2～4h，血浆消除半衰期为11～15h。本品经肝脏葡萄糖醛酸化和氧化作用代谢，然后经肝脏和肾脏排泄。肾功能不全和轻中度肝损害对其代谢无影响，故此类病人无需调整剂量。老年人血浆浓度比年轻人高，但半衰期无变化，因此可不必调整剂量，但超过75岁的老人初始剂量应减半。临床研究表明，本品1日1次150mg的降压效果与1日1次40mg依那普利相当。用于治疗高血压，口服，常用量1日1次150mg；75岁以上老人剂量减半。
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4 坎地沙坦(Candesartan,商品名Atacand) 日本武田公司研制，1997年上市。为非肽类AT1受体拮抗剂，[11]口服经肠道吸收，完全水解为去酯坎地沙坦的活性代谢物(CV11974)，给药后3～5h达血药峰值，食物不影响其吸收，重复给药无蓄积现象。口服生物利用度为42%，半衰期为9h。研究表明，本品1日1次8mg的降压效果与1日1次依那普利10mg、氯沙坦50mg或氨氯地平5mg的降压疗效相似。用于治疗高血压，口服，常用量1日1次8mg。
5 依普沙坦(Eprosartan,商品名Teveten) 美国Smiklane Beecham公司研制，1998年上市，为选择性AT1受体拮抗剂[12]。口服迅速吸收，1～3h达血药峰浓度，生物利用度为13%，蛋白结合率为98%，90%由粪便排出，其余经尿排泄。肝肾功能不全者或饱食后服用本品，峰浓度和AUC均可增加约50%，老年患者可增加2～3倍。本品不受细胞色素P450酶代谢，故其与其它药物的相互作用较少。临床研究表明，治疗重度高血压患者，本品1日2次，每次200～400mg的降压效果明显优于依那普利1日1次10～40mg;治疗轻中度高血压，本品1日2次，每次200～300mg与依那普利1日1次5～20mg的疗效相似。用于治疗高血压，口服，常用量为1日2次，每次200mg。
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6 他索沙坦(Tasosartan,商品名Verdia) 美国家庭用品公司研制的新型吡啶并嘧啶类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂[13]。口服易被胃肠道吸收，1h达血药浓度峰值，半衰期为6.6h，作用时间可持续24h以上。研究表明，每日服用本品10～300mg，能有效降低患者血压，且在降压方面显示明显的量效关系。用于治疗高血压，口服，常用量为1日1次50mg。
7.替米沙坦(Telmisartan,商品名Micardis) 德国Boehringer lngelheim公司研制，1999年上市。为选择性AT1受体拮抗剂[14，15]。本品口服后0.5～1h达血药峰浓度，生物利用度为42%～58%，食物对其影响不大；蛋白结合率在99.5%以上。本品主要通过肝脏结合成无活性的葡萄糖醛酸化物，经胆汁进入粪便排泄，血浆消除半衰期约为24h，作用持续时间至少24h。本品的清除受肾功能影响较少，一般不必调整剂量；肝功能不全患者则酌情减量。研究表明，本品1日1次40mg对高血压患者的舒张压降压作用比氯沙坦50mg或氨氯地平5mg或10mg的作用更理想。用于治疗高血压，口服，常用量为1日1次40mg。
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由于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂具有较多优点，例如在降压的同时不影响心率，对细胞内、组织中的受体无影响，长期应用不会引起受体上下调节作用，很少引起刺激性干咳和血管神经性水肿，并且降压是逐渐起效，无首剂低血压反应，撤药后仍能维持2～3周的疗效，可在血压不变的情况下减少卒中的发生率，对不同程度的原发性高血压均有效。因此本类药物将会越来越受到临床的重视，具有较好的临床应用前景。
参考文献
1，Cody RJ.The Clinical potential of renin inhibitors and angiotensin antagonists.Drug.1994,47:586
2，Macfadyen RJ,Reid.JL.Angiotensin receptor antagonists as a treatment for hypertensin.J Hypertension.1994,12(12)1333～1338
, 百拇医药
3，Johnston CL,Naitoh M,Burrell LM.Rationale and pharmacology of angiotensin Ⅱ receptor antagonists:Current status and future issues.J hypertension.1997,15(Supp1 7):S3～S6
4，Smith Rd,Sweet CS,Goldberg A,et al.Losartan potassium:a nonpeptide antagonist of angiotensin Ⅱ.Drugs Today.1995,31(7):463
5，Johnston CL.Angiotensin receptor antagonists:focus on losartan.Lancet.1995,346:1403
6，Goa KL,Wagstaff AJ.Losartan potassium:A review of its pharmacology clinical efficacy and tolerability in the management of hypertension.Drug.1996,51:820
, 百拇医药
7，Criscione L,Gasparo M,Buhlmayer P,et al.Pharmacology profile of valsartan:a potent orallyactive.Non peptide antagonist of angiotensin Ⅱ AT1 receptor subtype.British J Pharmacology.1993,110:761
8，Coren L,Cardoni O,Fogari R,et al.Valsartan,A new angiotensin Ⅱ antagonist for the treatment of essential hypertension:A comparative study of the efficacy and safety against amlodipine.Clin Pharmacol Thera.1996,60:341
9，Ruilope L.Human pharmacokinetic/pharmacodynamic profile of irbesartan,a new potent angiotensin Ⅱ receptor antagonist.J Hypertensin.1997,15(Suppl 7):S15～S20
, 百拇医药
10，郭利.抗高血压药物依贝沙坦的药效学和药代动力学及临床应用.国外医学药学分册.1998，25(4)：212
11，刘淑红.血管紧张素Ⅱ阻滞剂伊贝沙坦和坎地沙坦.国外医学药学分册.1998，25(4)246
12，McClellan KJ,Balfoutr JA.Eprosartan.Drugs.1998,55(5):713
13，张衡.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂他索沙坦.药学进展.1998，22(2)：118
14，McClellan KJ,Markham A.Telmisartan.Drug.1998,56(6):1039
15，Van Heiningen PNM,VAN Lier JJ,de Bruin H,et al.single dose study on the pharmacodynamics and pharmacokinetics of the angiotensin Ⅱ antagonist BIBR0277SE.Pharmacy World Science.1994,16(Supp1):4
收稿日期：2000-06-13
修回日期：2000-07-26, 百拇医药
单位：中山市人民医院 广东中山 528403
关键词：血管紧张素Ⅱ 受体拮抗剂 研究应用进展
广东药学000608 摘要 血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)受体拮抗剂主要通过阻断AngⅡ与受体的结合而达到抗高血压的作用。由于其疗效显著，与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)疗效相当，但本类药不影响与激肽分解相关的激肽酶Ⅱ活性，很少导致与ACEI类似的刺激性干咳和咽、喉、呼吸道、肺等致命性血管神经性水肿，因此受到临床的重视。现对AngⅡ受体拮抗剂的研究应用进展作一综述，以供参考。
近年来由于分子生物学、生物化学研究技术的发展，AngⅡ亚型受体拮抗剂的研究进展迅速并有重要的突破[1、2、3]。现已发现多种AngⅡ亚型受体，根据其对AngⅡ受体拮抗剂亲和力的不同，可分为AT1和AT2受体，此外还存在AT3、AT4等受体亚型。AngⅡ的多数作用主要通过AT1受体介导，激动AT1受体，可引起血管收缩，血压升高，并有促醛固酮分泌及细胞增生等作用。
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AngⅡ受体拮抗剂主要包括：①AT1受体拮抗剂，如氯沙坦、缬沙坦、伊贝沙坦、替米沙坦等；②AT2受体拮抗剂，如PD123177、PD123319、WL-19等；③AT1及AT2受体拮抗剂，如BTBS222、BIBS39等。临床应用的主要为AT1受体拮抗剂。AT1受体拮抗剂可通过与受体结合，取代AngⅡ而抑制其介导的血管收缩，肾小管钠、水重吸收；并有抑制醛固酮的分泌，降低交感神经张力及抑制细胞增生等作用。
1 氯沙坦(Losartan,商品名Cozzar,科素亚) 美国Merck公司研制，1994年上市，常用其钾盐，为第一个可口服并具有良好降压作用的AT1受体拮抗剂[4、5、6]，口服迅速吸收，受胃中食物影响较少，生物利用度33%。口服后约有14%在体内代谢成其活性代谢物EXP3174，后者在给药3h血中浓度达峰值，对AT1受体的作用比氯沙坦强10～40倍。氯沙坦及EXP3174的半衰期分别为2h和6～9h，大部分药物在体内被代谢，仅少量随尿液排出。本品1日1次50mg的降压效果与一日一次20mg依那普利相似，给药后3～6h达最大降压作用，疗效可持续24h，并能逆转左室肥厚与促进尿酸排泄。用于治疗高血压，口服，常用量1日1次50mg，或1日2次，每次25mg。
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2 缬沙坦(Valsartan,商品名Diovan，代文) 瑞士Ciba公司研制，1996年上市。为AT1受体拮抗剂，[7]口服经胃肠迅速吸收，1～2h达血药峰浓度，最大降压作用出现在2～4h，降压作用可持续24h，生物利用度23%，约20%药物在肝脏代谢，其余大多数以原药形式随粪便排出，血浆消除半衰期为6～8h，血浆蛋白结合率为94%～96%。研究表明[8]，本品1日1次80mg的降压效果与1日1次5mg氨氯地平或20mg依那普利相当。用于治疗高血压，口服，常用量1日1次80mg，亦可根据需要增加至每次160mg。
3 伊贝沙坦(Trbesartan,商品名Aprovel) 法国Sanofi公司研制，1997年上市。为长效及强效AT1受体拮抗剂[9、10、11]，口服迅速吸收，不需经体内代谢成活性物才起效，且不受食物影响，达峰时间为1～1.5h，生物利用度为60%～80%。一次用药最大降压作用出现在2～4h，血浆消除半衰期为11～15h。本品经肝脏葡萄糖醛酸化和氧化作用代谢，然后经肝脏和肾脏排泄。肾功能不全和轻中度肝损害对其代谢无影响，故此类病人无需调整剂量。老年人血浆浓度比年轻人高，但半衰期无变化，因此可不必调整剂量，但超过75岁的老人初始剂量应减半。临床研究表明，本品1日1次150mg的降压效果与1日1次40mg依那普利相当。用于治疗高血压，口服，常用量1日1次150mg；75岁以上老人剂量减半。
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4 坎地沙坦(Candesartan,商品名Atacand) 日本武田公司研制，1997年上市。为非肽类AT1受体拮抗剂，[11]口服经肠道吸收，完全水解为去酯坎地沙坦的活性代谢物(CV11974)，给药后3～5h达血药峰值，食物不影响其吸收，重复给药无蓄积现象。口服生物利用度为42%，半衰期为9h。研究表明，本品1日1次8mg的降压效果与1日1次依那普利10mg、氯沙坦50mg或氨氯地平5mg的降压疗效相似。用于治疗高血压，口服，常用量1日1次8mg。
5 依普沙坦(Eprosartan,商品名Teveten) 美国Smiklane Beecham公司研制，1998年上市，为选择性AT1受体拮抗剂[12]。口服迅速吸收，1～3h达血药峰浓度，生物利用度为13%，蛋白结合率为98%，90%由粪便排出，其余经尿排泄。肝肾功能不全者或饱食后服用本品，峰浓度和AUC均可增加约50%，老年患者可增加2～3倍。本品不受细胞色素P450酶代谢，故其与其它药物的相互作用较少。临床研究表明，治疗重度高血压患者，本品1日2次，每次200～400mg的降压效果明显优于依那普利1日1次10～40mg;治疗轻中度高血压，本品1日2次，每次200～300mg与依那普利1日1次5～20mg的疗效相似。用于治疗高血压，口服，常用量为1日2次，每次200mg。
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6 他索沙坦(Tasosartan,商品名Verdia) 美国家庭用品公司研制的新型吡啶并嘧啶类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂[13]。口服易被胃肠道吸收，1h达血药浓度峰值，半衰期为6.6h，作用时间可持续24h以上。研究表明，每日服用本品10～300mg，能有效降低患者血压，且在降压方面显示明显的量效关系。用于治疗高血压，口服，常用量为1日1次50mg。
7.替米沙坦(Telmisartan,商品名Micardis) 德国Boehringer lngelheim公司研制，1999年上市。为选择性AT1受体拮抗剂[14，15]。本品口服后0.5～1h达血药峰浓度，生物利用度为42%～58%，食物对其影响不大；蛋白结合率在99.5%以上。本品主要通过肝脏结合成无活性的葡萄糖醛酸化物，经胆汁进入粪便排泄，血浆消除半衰期约为24h，作用持续时间至少24h。本品的清除受肾功能影响较少，一般不必调整剂量；肝功能不全患者则酌情减量。研究表明，本品1日1次40mg对高血压患者的舒张压降压作用比氯沙坦50mg或氨氯地平5mg或10mg的作用更理想。用于治疗高血压，口服，常用量为1日1次40mg。
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由于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂具有较多优点，例如在降压的同时不影响心率，对细胞内、组织中的受体无影响，长期应用不会引起受体上下调节作用，很少引起刺激性干咳和血管神经性水肿，并且降压是逐渐起效，无首剂低血压反应，撤药后仍能维持2～3周的疗效，可在血压不变的情况下减少卒中的发生率，对不同程度的原发性高血压均有效。因此本类药物将会越来越受到临床的重视，具有较好的临床应用前景。
参考文献
1，Cody RJ.The Clinical potential of renin inhibitors and angiotensin antagonists.Drug.1994,47:586
2，Macfadyen RJ,Reid.JL.Angiotensin receptor antagonists as a treatment for hypertensin.J Hypertension.1994,12(12)1333～1338
, 百拇医药
3，Johnston CL,Naitoh M,Burrell LM.Rationale and pharmacology of angiotensin Ⅱ receptor antagonists:Current status and future issues.J hypertension.1997,15(Supp1 7):S3～S6
4，Smith Rd,Sweet CS,Goldberg A,et al.Losartan potassium:a nonpeptide antagonist of angiotensin Ⅱ.Drugs Today.1995,31(7):463
5，Johnston CL.Angiotensin receptor antagonists:focus on losartan.Lancet.1995,346:1403
6，Goa KL,Wagstaff AJ.Losartan potassium:A review of its pharmacology clinical efficacy and tolerability in the management of hypertension.Drug.1996,51:820
, 百拇医药
7，Criscione L,Gasparo M,Buhlmayer P,et al.Pharmacology profile of valsartan:a potent orallyactive.Non peptide antagonist of angiotensin Ⅱ AT1 receptor subtype.British J Pharmacology.1993,110:761
8，Coren L,Cardoni O,Fogari R,et al.Valsartan,A new angiotensin Ⅱ antagonist for the treatment of essential hypertension:A comparative study of the efficacy and safety against amlodipine.Clin Pharmacol Thera.1996,60:341
9，Ruilope L.Human pharmacokinetic/pharmacodynamic profile of irbesartan,a new potent angiotensin Ⅱ receptor antagonist.J Hypertensin.1997,15(Suppl 7):S15～S20
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10，郭利.抗高血压药物依贝沙坦的药效学和药代动力学及临床应用.国外医学药学分册.1998，25(4)：212
11，刘淑红.血管紧张素Ⅱ阻滞剂伊贝沙坦和坎地沙坦.国外医学药学分册.1998，25(4)246
12，McClellan KJ,Balfoutr JA.Eprosartan.Drugs.1998,55(5):713
13，张衡.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂他索沙坦.药学进展.1998，22(2)：118
14，McClellan KJ,Markham A.Telmisartan.Drug.1998,56(6):1039
15，Van Heiningen PNM,VAN Lier JJ,de Bruin H,et al.single dose study on the pharmacodynamics and pharmacokinetics of the angiotensin Ⅱ antagonist BIBR0277SE.Pharmacy World Science.1994,16(Supp1):4
收稿日期：2000-06-13
修回日期：2000-07-26, 百拇医药