牛磺酸合成工艺改进
作者：朱子珍 李东其 戴玲
单位：广东健力宝药业有限公司 广东三水 528100
关键词：牛磺酸 合成
广东药学000617 摘要 从乙醇胺经二步反应合成牛磺酸，总收率58.5%。
牛磺酸，化学名为2-氨基乙磺酸，是人体内存在的一种具有多种生理功能的含硫氨基酸，具有促进大脑发育、增强视力、抗炎、解热、降血压、降血糖、强肝利胆等作用[1]，是人体内最重要的氨基酸之一。牛磺酸无色、无味，且无任何毒副作用，故发达国家对它的研究和应用十分重视。近年来随着对其生理作用、营养价值的深入研究，其应用变得非常广泛。牛磺酸在国外大量用作营养保健品和食品添加剂。据报道，美国和日本是最主要的消费国，年消费量分别达1万吨和5 000吨。
文献[2]报道牛磺酸的合成路线有十多条，方法各异，并各有优缺点。我国最早由长春制药厂于1981年合成牛磺酸，目前国内共有40多家牛磺酸生产厂家，年产量达5000吨，几乎全部出口。国内应用牛磺酸还处于初始阶段，年消费不足100吨，如果达到或接近美、日等国的消费水平，我国牛磺酸的年消费量可达3万吨。其巨大的经济效益和社会效益是显而易见的，应引起社会各界的高度重视。
, http://www.100md.com
1 工艺分析
我国目前采用最广的牛磺酸合成工艺为酯化还原法，即乙醇胺与硫酸酯化后，再用亚硫酸钠还原的工艺路线。该路线虽然原辅料价廉易得，对设备无特殊要求，操作也较简便，而且生产成本较低，但存在着酯化物水解严重及亚硫酸钠氧化损耗大这两大缺点，故总收率较低(通常在50%以下)。
我们结合对该工艺的研究及生产多年的经验，查阅了国内外大量参考文献，经过多次小试、中试放大和工业化大生产的摸索总结，最终确定了在还原反应中通入N2进行保护，并加入一种能防止酯化物水解的催化剂，以及改变物料添加方式等方法，较好地解决了问题，使小试总收率达58.5%，大生产总收率达61.3%，有效地降低了生产成本，并取得可观的经济效益。
经过反复论证，我们确定了影响收率的主要因素为：①催化剂浓度；②还原回流时间；③乙醇胺与亚硫酸钠摩尔比；④氮气流量。为了寻找最佳工艺条件，我们进行了四因素三水平的正交实验，见表1和表2。
, 百拇医药
表1 正交试验因素与水平 因子水平
A催化剂浓度
(g/L)
B摩尔比
(mol/mol)
C还原时间
(h)
D氮气保护
(m3/h)
1
2
1∶1.1
, 百拇医药
30
0
2
4
1∶1.3
35
1.2
3
6
1∶1.5
40
3.6
表2 L9(3)正交试验结果 编号
, 百拇医药
A
B
C
D
收率%
1
1
1
1
1
46.1
2
1
2
, 百拇医药
2
2
49.5
3
1
3
3
3
47.7
4
2
1
2
3
, 百拇医药
55.3
5
2
2
3
1
54.1
6
2
3
1
2
58.6
7
, 百拇医药
3
1
3
2
53.2
8
3
2
1
1
55.9
9
3
3
, 百拇医药
2
3
52.1
Ⅰ
47.8
51.5
52.5
50.8
Ⅱ
56.0
53.2
52.3
53.8
, 百拇医药
Ⅲ
53.8
52.8
51.7
53.0
极差R
8.2
1.7
1.8
3.0
由表1、表2可以看出，各影响因素的主次顺序为A>D>C>B，即水解抑制剂对收率的影响最大，氮气流量次之，乙醇胺与亚硫酸钠的摩尔比(由于酯化和还原二步反应的反应物和生成物的摩尔系数均为1，且不可能用水制取较纯净的硫酸酯)更次，回流时间对收率的影响最小，从而确定最佳工艺条件为A2B3C1D2，即催化剂浓度为4g/L，回流时间为30h，乙醇胺与亚硫酸钠的摩尔比为1∶1.3，氮气流量为1.2m3/h。实验结果，不论小试、中试放大或工业化大生产，该工艺条件均有良好的重现性，表明该工艺成熟稳定。
, 百拇医药
2 实验部分
2.1 酯化
NH2CH2CH2OH+H2SO4→NH2CH2CH2OSO3+H2O
将35ml水加入1000ml三口瓶中，冰浴至20℃，加76ml工业级乙醇胺，搅拌下，缓慢滴加75ml电池硫酸，控制温度在40℃以下(温度最好保持在20～30℃)，滴完后，继续搅拌10min，加热，减压蒸干，得类白色粉状酯化物198g(保留于三口瓶中，备用)。
2.2 还原
NH2CH2CH2OSO3+Na2SO3→
, 百拇医药
NH2CH2CH2SO3H+Ha2SO4
将206g亚硫酸钠及450g水加入1000ml烧杯中，搅拌并升温至约60℃，使亚硫酸钠大部分溶解，然后加入4g催化剂。将此溶液倒入盛装酯化物的三口瓶中，通入1.2m3/h的工业级氮气，升温，回流30h，然后减压蒸水。趁热抽滤，滤饼(硫酸钠)用极少量水洗涤后弃去，洗液并入滤液。滤液水浴降温至40℃时应刚好有结晶(牛磺酸)析出，析晶温度过高或过低均不妥，滤液继续冷却至常温，抽滤得牛磺酸粗品，再经粗制、精制、干燥得含量在98.5%以上的牛磺酸102.7g，总收率达58.5%(注：粗制母液及精制母液应分别循环套用于下批的还原及粗制)。
3 讨论
3.1 水解抑制剂对收率的影响最大，但浓度过高或过低均使收率降低，原因是浓度过低时，抑制水解的程度不够，部分酯化物水解；而浓度过高时，离心分离的难度大(有一定的粘性)，部分成品牛磺酸被丢弃而浪费。
, 百拇医药
3.2 还原时间延长，收率虽然有所提高，但提高的幅度较小，而水、电、汽等能耗却较大，故还原时间定为30h较合适。
3.3 氮气流量从0～3.6m3/h，收率有所提高，但氮气流量大，成本也大，故以1.2m3/h为宜。
3.4 乙醇胺与亚硫酸钠的摩尔比增大，收率也增大，但如果比例太大，则其他如成本、分离、能耗等负面影响也随之加大，因而将其定为1∶1.3为最佳。
3.5 直接将水及亚硫酸钠投入盛装酯化物的反应容器内的作法不妥，即使随即投入催化剂也会促使酯化物快速水解，造成酯化物水解严重而大大降低收率，必须用另一反应容器将亚硫酸钠和催化剂的混合水溶液预先配制好，并在盛装酯化物的反应容器已有氮气保护的条件下才能加入。
3.6 工业化大生产的收率高于实验室小试收率的原因，应是小试数量少而损耗大，而大生产物料多且损耗小所致。
3.7 本合成路线原辅料价廉易得，设备增加投入少，操作简便，工艺成熟稳定，成本降低而收率又有大幅度提高，值得推广应用。
参考文献
1，特开昭.82-144284(CA1984；10：154501f)
2，陈敏无.现代化工.1991，6(4)；29
收稿日期：2000-04-30
修回日期：2000-07-05, 百拇医药
单位：广东健力宝药业有限公司 广东三水 528100
关键词：牛磺酸 合成
广东药学000617 摘要 从乙醇胺经二步反应合成牛磺酸，总收率58.5%。
牛磺酸，化学名为2-氨基乙磺酸，是人体内存在的一种具有多种生理功能的含硫氨基酸，具有促进大脑发育、增强视力、抗炎、解热、降血压、降血糖、强肝利胆等作用[1]，是人体内最重要的氨基酸之一。牛磺酸无色、无味，且无任何毒副作用，故发达国家对它的研究和应用十分重视。近年来随着对其生理作用、营养价值的深入研究，其应用变得非常广泛。牛磺酸在国外大量用作营养保健品和食品添加剂。据报道，美国和日本是最主要的消费国，年消费量分别达1万吨和5 000吨。
文献[2]报道牛磺酸的合成路线有十多条，方法各异，并各有优缺点。我国最早由长春制药厂于1981年合成牛磺酸，目前国内共有40多家牛磺酸生产厂家，年产量达5000吨，几乎全部出口。国内应用牛磺酸还处于初始阶段，年消费不足100吨，如果达到或接近美、日等国的消费水平，我国牛磺酸的年消费量可达3万吨。其巨大的经济效益和社会效益是显而易见的，应引起社会各界的高度重视。
, http://www.100md.com
1 工艺分析
我国目前采用最广的牛磺酸合成工艺为酯化还原法，即乙醇胺与硫酸酯化后，再用亚硫酸钠还原的工艺路线。该路线虽然原辅料价廉易得，对设备无特殊要求，操作也较简便，而且生产成本较低，但存在着酯化物水解严重及亚硫酸钠氧化损耗大这两大缺点，故总收率较低(通常在50%以下)。
我们结合对该工艺的研究及生产多年的经验，查阅了国内外大量参考文献，经过多次小试、中试放大和工业化大生产的摸索总结，最终确定了在还原反应中通入N2进行保护，并加入一种能防止酯化物水解的催化剂，以及改变物料添加方式等方法，较好地解决了问题，使小试总收率达58.5%，大生产总收率达61.3%，有效地降低了生产成本，并取得可观的经济效益。
经过反复论证，我们确定了影响收率的主要因素为：①催化剂浓度；②还原回流时间；③乙醇胺与亚硫酸钠摩尔比；④氮气流量。为了寻找最佳工艺条件，我们进行了四因素三水平的正交实验，见表1和表2。
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表1 正交试验因素与水平 因子水平
A催化剂浓度
(g/L)
B摩尔比
(mol/mol)
C还原时间
(h)
D氮气保护
(m3/h)
1
2
1∶1.1
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30
0
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1∶1.3
35
1.2
3
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1∶1.5
40
3.6
表2 L9(3)正交试验结果 编号
, 百拇医药
A
B
C
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收率%
1
1
1
1
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46.1
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2
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2
2
49.5
3
1
3
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3
47.7
4
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3
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55.3
5
2
2
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6
2
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58.6
7
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3
1
3
2
53.2
8
3
2
1
1
55.9
9
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52.1
Ⅰ
47.8
51.5
52.5
50.8
Ⅱ
56.0
53.2
52.3
53.8
, 百拇医药
Ⅲ
53.8
52.8
51.7
53.0
极差R
8.2
1.7
1.8
3.0
由表1、表2可以看出，各影响因素的主次顺序为A>D>C>B，即水解抑制剂对收率的影响最大，氮气流量次之，乙醇胺与亚硫酸钠的摩尔比(由于酯化和还原二步反应的反应物和生成物的摩尔系数均为1，且不可能用水制取较纯净的硫酸酯)更次，回流时间对收率的影响最小，从而确定最佳工艺条件为A2B3C1D2，即催化剂浓度为4g/L，回流时间为30h，乙醇胺与亚硫酸钠的摩尔比为1∶1.3，氮气流量为1.2m3/h。实验结果，不论小试、中试放大或工业化大生产，该工艺条件均有良好的重现性，表明该工艺成熟稳定。
, 百拇医药
2 实验部分
2.1 酯化
NH2CH2CH2OH+H2SO4→NH2CH2CH2OSO3+H2O
将35ml水加入1000ml三口瓶中，冰浴至20℃，加76ml工业级乙醇胺，搅拌下，缓慢滴加75ml电池硫酸，控制温度在40℃以下(温度最好保持在20～30℃)，滴完后，继续搅拌10min，加热，减压蒸干，得类白色粉状酯化物198g(保留于三口瓶中，备用)。
2.2 还原
NH2CH2CH2OSO3+Na2SO3→
, 百拇医药
NH2CH2CH2SO3H+Ha2SO4
将206g亚硫酸钠及450g水加入1000ml烧杯中，搅拌并升温至约60℃，使亚硫酸钠大部分溶解，然后加入4g催化剂。将此溶液倒入盛装酯化物的三口瓶中，通入1.2m3/h的工业级氮气，升温，回流30h，然后减压蒸水。趁热抽滤，滤饼(硫酸钠)用极少量水洗涤后弃去，洗液并入滤液。滤液水浴降温至40℃时应刚好有结晶(牛磺酸)析出，析晶温度过高或过低均不妥，滤液继续冷却至常温，抽滤得牛磺酸粗品，再经粗制、精制、干燥得含量在98.5%以上的牛磺酸102.7g，总收率达58.5%(注：粗制母液及精制母液应分别循环套用于下批的还原及粗制)。
3 讨论
3.1 水解抑制剂对收率的影响最大，但浓度过高或过低均使收率降低，原因是浓度过低时，抑制水解的程度不够，部分酯化物水解；而浓度过高时，离心分离的难度大(有一定的粘性)，部分成品牛磺酸被丢弃而浪费。
, 百拇医药
3.2 还原时间延长，收率虽然有所提高，但提高的幅度较小，而水、电、汽等能耗却较大，故还原时间定为30h较合适。
3.3 氮气流量从0～3.6m3/h，收率有所提高，但氮气流量大，成本也大，故以1.2m3/h为宜。
3.4 乙醇胺与亚硫酸钠的摩尔比增大，收率也增大，但如果比例太大，则其他如成本、分离、能耗等负面影响也随之加大，因而将其定为1∶1.3为最佳。
3.5 直接将水及亚硫酸钠投入盛装酯化物的反应容器内的作法不妥，即使随即投入催化剂也会促使酯化物快速水解，造成酯化物水解严重而大大降低收率，必须用另一反应容器将亚硫酸钠和催化剂的混合水溶液预先配制好，并在盛装酯化物的反应容器已有氮气保护的条件下才能加入。
3.6 工业化大生产的收率高于实验室小试收率的原因，应是小试数量少而损耗大，而大生产物料多且损耗小所致。
3.7 本合成路线原辅料价廉易得，设备增加投入少，操作简便，工艺成熟稳定，成本降低而收率又有大幅度提高，值得推广应用。
参考文献
1，特开昭.82-144284(CA1984；10：154501f)
2，陈敏无.现代化工.1991，6(4)；29
收稿日期：2000-04-30
修回日期：2000-07-05, 百拇医药