骨形成蛋白复合物植入早期治疗关节内骨折
作者：杨超 葛宝丰 刘兴炎 陈克明 付晨
单位：(兰州军区兰州总医院全军创伤骨科中心，甘肃 兰州 730050)
关键词：关节；骨折；蛋白；治疗
宁夏医学杂志000601 【摘要】 目的 应用bBMP/纤维蛋白复合物早期治疗关节内骨折。方法 采用内固定与局部bBMP/纤维蛋白复合物植入，1995～1997年共治疗6例，其中男性5例，女性1例，平均年龄34.5岁。全部病例一次完成手术，术后辅助CPM治疗。结果 使用方法简单，较传统疗法骨和骨软骨愈合时间缩短，关节功能恢复较满意。结论 纤维蛋白可以作为BMP的一种载体，具有临床应用价值。
【中图分类号】 R684 【文献标识码】 A
文章编号：1001-5949(2000)06-0321-02
, http://www.100md.com
Early treatment of interarticular fracture by bBMP/fibrin sealant composite
YANG Chao，et al.
(Dept.of Orthopeadics，Lanzhou General Hosp.of PLA，Lanzhou 730050，China)
【Abstract】 Objectives Using bBMP/Fibrin composite to treat 6 cases interarticular fracture.Methods In Feb 1995 to Feb 1997.Among those patients，male 5 femalevl average age 34.5years，All operations have been done only one time by intrafixation of fracture and local bBMP/FS composite application.Afteroperation，the CPM have been applied.Results To compare with general operation method，This operation is a short-time and simple method.The recoveries of bone and joint cartilage are satisfied.Conclusions Fibrin sealant can be used as a carrier of bBMP.
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【Key words】 Joints；Fractures；Proteins；Treatment▲
近年来的大量研究表明，越来越多生长因子广泛参与骨骼组织再建的局部调节过程。1965年，Urist发现骨形成蛋白(BMP)，这一类具有扩散性的酸性多肽，能诱导未分化的间充质细胞不可逆地分化为软骨和骨，从而导致新生骨和骨软骨的形成。实验证明bBMP对促进骨和骨软骨缺损修复具有显著的效果[1，3，4]。关节内的骨折，骨组织和软骨组织同时需要修复，临床应用骨形成蛋白复合物修复骨关节骨折，是这一类修复的尝试，初步观察骨生长因子与纤维蛋白载体复合的临床效果。经关节的骨折治疗需要精细的复位，包括骨组织和软骨组织的早期修复，方可达到关节功能的最大恢复。1990年以来，在骨形成蛋白复合物植入治疗骨折与骨缺损的病例中，包括6例关节内骨折。术中见关节骨软骨全层缺损者，在固定骨折同时，使用bBMP/纤维蛋白复合物植入，在不间断的持续性被动活动(CPM)辅肋关节活动后，在骨折早期愈合的基础上，关节功能得到更大恢复。
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1 临床资料
1.1 骨形成蛋白复合物的制备：bBMP按照改进的Urist方法提取，从新鲜小牛皮质骨中纤维蛋白提取。按照Kjaergard方法[2]，从人新鲜冰冻血浆中提取纤维蛋白原，与等体积凝血酶在37℃条件下混合，生成纤维蛋白粘接剂(FS)，再精确称取BMP，混合到浓度为120mg/ml纤维蛋白中，制成复合物，并可依临床需要成形。
1.2 bBMP/纤维蛋白复合物生物活性的测定：浓度为120mg/ml的复合物具有良好的骨诱导性，经过动物实验证明其成骨作用为单纯bBMP的两倍。手术前经过实验室制备成形，环氧乙烷消毒备用。
1.3 临床应用：1995～1999年共有6例关节内骨折采用BMP/纤维蛋白复合物植入治疗，患者男性5例，女性1例。年龄12～56岁，平均年龄34.5岁。均为下肢骨折，其中胫骨平台骨折3例，合并股骨髁部骨折2例，踝关节粉碎性骨折1例。分别采用开放复位、梯形钢板、骨螺栓、钢丝或克氏针内固定术。
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1.4 手术方法：在切开骨折精细复位内固定手术的同时骨折间隙内充填软骨BMP/纤维蛋白复合物，予制片状BMP/纤维蛋白复合物覆盖关节面软骨缺损处，并以附近骨膜带蒂覆盖。伤口一般不作冲洗。术后常规行下肢牵引4～6周，即可行CPM或自主功能锻炼。经12～24个月随访，除2例出现轻度创伤性关节炎外(其中内固定断裂1例)，膝，踝关节活动范围平均35～40度，无明显行走痛症状。
2 讨论
关节骨折治疗的目的在于获得精细的解剖复位，关节面得以平整修复、早期愈合，开始关节早期的功能活动。骨折愈合的诸因素中骨诱导成骨是不可或缺的，而不仅仅是单纯骨折复位，通过固定器械的改进的方法已经有很多成熟的经验，内、外固定的使用包括髓内钉、钢板、骨栓、外固定器等等。在目前设备的情况下，均可使骨折良好对位，但是骨组织和软骨组织乃至骨缺损的早期愈合，是治疗中的关键问题。为促进肢体和关节功能的早期恢复，骨生长因子复合物的临床应用近年来受到越来越多的骨科医师重视[2，4，5]，不失为一种有前途的治疗方法。
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2.1 对于关节骨折的治疗：在精确复位的基础之上，辅佐以骨形成蛋白复合物的局部应用，促进骨、关节面软骨的早期愈合，缩短内、外固定的时间，有利于早期关节功能的恢复。在我们治疗的病例中，在早期骨痂的形成时期，并没有关节内异位成骨现象发生。骨形成蛋白对于骨和软骨组织细胞均有诱导分化作用，软骨局部应用胶原复合BMP-7植入软骨缺损区，修复缺损已经得到证实[1]，离体实验还表明，BMP可以使二型胶原在被修复的软骨组织内广泛形成，从而加速和改善全层关节软骨缺损的愈合能力，对于损伤的骨组织和软骨组织均有修复作用[3]。骨形成蛋白可以诱导间充质细胞转化为软骨母细胞、进一步向软骨细胞分化，按照软骨化骨方式形成骨组织。而在关节的环境下软骨细胞只能停滞于此状态，生成软骨组织[1]。
2.2 纤维蛋白是一种低抗原、大分子的生物材料，是临床常用的粘合剂。①具有良好生物相容性。②具有多孔的三维立体结构，内表面积大，细胞植入更加容易贴附，易于营养的渗透、代谢产物的排出，可以促进血管化，同时也具有骨传导特性和生理功能。③具有生物可降解性，组织形成中不断分解，从而不影响新生组织的生长和其结构的形成。④良好的表面活性、可塑性好，植入后能会保持一定形状。试验证明如果没有任何载体，BMP植入后将很快弥散，不能在局部诱导成骨[6]。
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目前常用聚乳酸、聚乙醇酸、凝胶、BMG和HA、玻璃陶瓷、煅石膏等等作为细胞因子的载体，各有其优缺点。我们采用纤维蛋白作为载体，基于它所具有的生物相容性，生物可降解性，具有一定支撑能力和其多孔空间结构的特点。而且来源容易，制备和消毒比较方便，可以作为一种常用的BMP载体。但在骨缺损治疗中需要高强度机械支撑，其机械强度不足是一个缺陷[2]。但在骨软骨缺损的治疗中，其粘合性、多孔性，和良好的生物可降解性、表面活性是目前所用其他材料所不能比拟的[5]。
2.3 与人工骨/BMP、煅烧石膏/BMP复合物等相比较，吸收更加完全，但是机械强度略差。临床使用在目前的剂量是安全的，临床应用中出现部分患者出现低热，可能是提取物纯度不高所致。BMP复合物植入仅需一次手术即可完成，可以减少费用，降低相关并发症。同时在牢固的内固定保护中，进行CPM辅助关节活动，对于关节骨折治疗后的功能恢复亦有很大帮助。当然，关节骨折治疗较为复杂，包括了韧带损伤，和其它关节组织的损伤。这里仅是关节骨、软骨损伤本身的早期治疗而言。
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责编：马兴忠
全军九五规划重点攻关课题项目
作者简介：杨超，男(1958年～)，山东籍，硕士学位，副主任医师，从事周围神经损伤与骨愈合专业。
参考文献
[1] Tacchetti C，Quarto R，Nisoh L，et al.In Vitro mophogensis of chick ombryo hypertrophic cartilage[J].J Cell Biology，1987，105：999～1006
[2] 陈克明，刘兴炎，葛宝丰，等.纤维蛋白作为BMP载体的试验研究[J].中华骨科杂志，1998，4：234～235
[3] Goldring MB，Goldring SG.Skeletal tissues response cytocines[J].Clin Orthop，1990，258：245～249
, 百拇医药
[4] 杨超，葛宝丰，苏增贵，等.牛骨形成蛋白多孔人造骨复合物的临床应用[J].解放军医学杂志，1993，18：42～43
[5] Kawamura M.Human fibrin is aphysilolgic delivery system of BMP[J].Clin Orthop，1988，235：302～306
[6] Schlag G.Fibrin sealant in orthopedic surgery[J].Clin Orthop，1987，227：269
收稿：1999—12—07
修回：2000—01—07, 百拇医药
单位：(兰州军区兰州总医院全军创伤骨科中心，甘肃 兰州 730050)
关键词：关节；骨折；蛋白；治疗
宁夏医学杂志000601 【摘要】 目的 应用bBMP/纤维蛋白复合物早期治疗关节内骨折。方法 采用内固定与局部bBMP/纤维蛋白复合物植入，1995～1997年共治疗6例，其中男性5例，女性1例，平均年龄34.5岁。全部病例一次完成手术，术后辅助CPM治疗。结果 使用方法简单，较传统疗法骨和骨软骨愈合时间缩短，关节功能恢复较满意。结论 纤维蛋白可以作为BMP的一种载体，具有临床应用价值。
【中图分类号】 R684 【文献标识码】 A
文章编号：1001-5949(2000)06-0321-02
, http://www.100md.com
Early treatment of interarticular fracture by bBMP/fibrin sealant composite
YANG Chao，et al.
(Dept.of Orthopeadics，Lanzhou General Hosp.of PLA，Lanzhou 730050，China)
【Abstract】 Objectives Using bBMP/Fibrin composite to treat 6 cases interarticular fracture.Methods In Feb 1995 to Feb 1997.Among those patients，male 5 femalevl average age 34.5years，All operations have been done only one time by intrafixation of fracture and local bBMP/FS composite application.Afteroperation，the CPM have been applied.Results To compare with general operation method，This operation is a short-time and simple method.The recoveries of bone and joint cartilage are satisfied.Conclusions Fibrin sealant can be used as a carrier of bBMP.
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【Key words】 Joints；Fractures；Proteins；Treatment▲
近年来的大量研究表明，越来越多生长因子广泛参与骨骼组织再建的局部调节过程。1965年，Urist发现骨形成蛋白(BMP)，这一类具有扩散性的酸性多肽，能诱导未分化的间充质细胞不可逆地分化为软骨和骨，从而导致新生骨和骨软骨的形成。实验证明bBMP对促进骨和骨软骨缺损修复具有显著的效果[1，3，4]。关节内的骨折，骨组织和软骨组织同时需要修复，临床应用骨形成蛋白复合物修复骨关节骨折，是这一类修复的尝试，初步观察骨生长因子与纤维蛋白载体复合的临床效果。经关节的骨折治疗需要精细的复位，包括骨组织和软骨组织的早期修复，方可达到关节功能的最大恢复。1990年以来，在骨形成蛋白复合物植入治疗骨折与骨缺损的病例中，包括6例关节内骨折。术中见关节骨软骨全层缺损者，在固定骨折同时，使用bBMP/纤维蛋白复合物植入，在不间断的持续性被动活动(CPM)辅肋关节活动后，在骨折早期愈合的基础上，关节功能得到更大恢复。
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1 临床资料
1.1 骨形成蛋白复合物的制备：bBMP按照改进的Urist方法提取，从新鲜小牛皮质骨中纤维蛋白提取。按照Kjaergard方法[2]，从人新鲜冰冻血浆中提取纤维蛋白原，与等体积凝血酶在37℃条件下混合，生成纤维蛋白粘接剂(FS)，再精确称取BMP，混合到浓度为120mg/ml纤维蛋白中，制成复合物，并可依临床需要成形。
1.2 bBMP/纤维蛋白复合物生物活性的测定：浓度为120mg/ml的复合物具有良好的骨诱导性，经过动物实验证明其成骨作用为单纯bBMP的两倍。手术前经过实验室制备成形，环氧乙烷消毒备用。
1.3 临床应用：1995～1999年共有6例关节内骨折采用BMP/纤维蛋白复合物植入治疗，患者男性5例，女性1例。年龄12～56岁，平均年龄34.5岁。均为下肢骨折，其中胫骨平台骨折3例，合并股骨髁部骨折2例，踝关节粉碎性骨折1例。分别采用开放复位、梯形钢板、骨螺栓、钢丝或克氏针内固定术。
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1.4 手术方法：在切开骨折精细复位内固定手术的同时骨折间隙内充填软骨BMP/纤维蛋白复合物，予制片状BMP/纤维蛋白复合物覆盖关节面软骨缺损处，并以附近骨膜带蒂覆盖。伤口一般不作冲洗。术后常规行下肢牵引4～6周，即可行CPM或自主功能锻炼。经12～24个月随访，除2例出现轻度创伤性关节炎外(其中内固定断裂1例)，膝，踝关节活动范围平均35～40度，无明显行走痛症状。
2 讨论
关节骨折治疗的目的在于获得精细的解剖复位，关节面得以平整修复、早期愈合，开始关节早期的功能活动。骨折愈合的诸因素中骨诱导成骨是不可或缺的，而不仅仅是单纯骨折复位，通过固定器械的改进的方法已经有很多成熟的经验，内、外固定的使用包括髓内钉、钢板、骨栓、外固定器等等。在目前设备的情况下，均可使骨折良好对位，但是骨组织和软骨组织乃至骨缺损的早期愈合，是治疗中的关键问题。为促进肢体和关节功能的早期恢复，骨生长因子复合物的临床应用近年来受到越来越多的骨科医师重视[2，4，5]，不失为一种有前途的治疗方法。
, http://www.100md.com
2.1 对于关节骨折的治疗：在精确复位的基础之上，辅佐以骨形成蛋白复合物的局部应用，促进骨、关节面软骨的早期愈合，缩短内、外固定的时间，有利于早期关节功能的恢复。在我们治疗的病例中，在早期骨痂的形成时期，并没有关节内异位成骨现象发生。骨形成蛋白对于骨和软骨组织细胞均有诱导分化作用，软骨局部应用胶原复合BMP-7植入软骨缺损区，修复缺损已经得到证实[1]，离体实验还表明，BMP可以使二型胶原在被修复的软骨组织内广泛形成，从而加速和改善全层关节软骨缺损的愈合能力，对于损伤的骨组织和软骨组织均有修复作用[3]。骨形成蛋白可以诱导间充质细胞转化为软骨母细胞、进一步向软骨细胞分化，按照软骨化骨方式形成骨组织。而在关节的环境下软骨细胞只能停滞于此状态，生成软骨组织[1]。
2.2 纤维蛋白是一种低抗原、大分子的生物材料，是临床常用的粘合剂。①具有良好生物相容性。②具有多孔的三维立体结构，内表面积大，细胞植入更加容易贴附，易于营养的渗透、代谢产物的排出，可以促进血管化，同时也具有骨传导特性和生理功能。③具有生物可降解性，组织形成中不断分解，从而不影响新生组织的生长和其结构的形成。④良好的表面活性、可塑性好，植入后能会保持一定形状。试验证明如果没有任何载体，BMP植入后将很快弥散，不能在局部诱导成骨[6]。
, http://www.100md.com
目前常用聚乳酸、聚乙醇酸、凝胶、BMG和HA、玻璃陶瓷、煅石膏等等作为细胞因子的载体，各有其优缺点。我们采用纤维蛋白作为载体，基于它所具有的生物相容性，生物可降解性，具有一定支撑能力和其多孔空间结构的特点。而且来源容易，制备和消毒比较方便，可以作为一种常用的BMP载体。但在骨缺损治疗中需要高强度机械支撑，其机械强度不足是一个缺陷[2]。但在骨软骨缺损的治疗中，其粘合性、多孔性，和良好的生物可降解性、表面活性是目前所用其他材料所不能比拟的[5]。
2.3 与人工骨/BMP、煅烧石膏/BMP复合物等相比较，吸收更加完全，但是机械强度略差。临床使用在目前的剂量是安全的，临床应用中出现部分患者出现低热，可能是提取物纯度不高所致。BMP复合物植入仅需一次手术即可完成，可以减少费用，降低相关并发症。同时在牢固的内固定保护中，进行CPM辅助关节活动，对于关节骨折治疗后的功能恢复亦有很大帮助。当然，关节骨折治疗较为复杂，包括了韧带损伤，和其它关节组织的损伤。这里仅是关节骨、软骨损伤本身的早期治疗而言。
, 百拇医药
责编：马兴忠
全军九五规划重点攻关课题项目
作者简介：杨超，男(1958年～)，山东籍，硕士学位，副主任医师，从事周围神经损伤与骨愈合专业。
参考文献
[1] Tacchetti C，Quarto R，Nisoh L，et al.In Vitro mophogensis of chick ombryo hypertrophic cartilage[J].J Cell Biology，1987，105：999～1006
[2] 陈克明，刘兴炎，葛宝丰，等.纤维蛋白作为BMP载体的试验研究[J].中华骨科杂志，1998，4：234～235
[3] Goldring MB，Goldring SG.Skeletal tissues response cytocines[J].Clin Orthop，1990，258：245～249
, 百拇医药
[4] 杨超，葛宝丰，苏增贵，等.牛骨形成蛋白多孔人造骨复合物的临床应用[J].解放军医学杂志，1993，18：42～43
[5] Kawamura M.Human fibrin is aphysilolgic delivery system of BMP[J].Clin Orthop，1988，235：302～306
[6] Schlag G.Fibrin sealant in orthopedic surgery[J].Clin Orthop，1987，227：269
收稿：1999—12—07
修回：2000—01—07, 百拇医药