氯氮平合并碳酸锂对急性躁狂症的治疗
作者：刘铁榜 高欢 沈其杰
单位：518020 广东深圳市精神卫生研究所
关键词：心境障碍/双相障碍；躁狂；氯氮平；碳酸锂
临床精神医学杂志000613 【摘要】 目的：探讨氯氮平合并碳酸锂治疗急性躁狂症的疗效和安全性。 方法：对36例各型急性躁狂症患者，采用氯氮平合并碳酸锂进行为期8周的治疗。以躁狂量表(BRMS)减分率评定疗效，以不良反应症状量表(TESS)及有关辅助检查评价治疗的安全性。 结果：治疗第1、2、4、8周周末有效率分别为55.6%、74.3%、90.9%、100.0%，显效率分别为16.7%、31.4%、69.7%、90.6%；常见不良反应有嗜睡、头昏、心动过速、便秘、唾液增多、恶心呕吐、视物模糊及心电图异常；治疗期间，9例发生某些神经毒性反应，8例出现抑郁发作，4例因治疗无效或不能耐受副作用而脱落。 结论：尽管氯氮平合并碳酸锂对急性躁狂症疗效良好且起效迅速，但由于抗胆碱副作用明显，对神经系统、心血管系统及心境障碍本身存在某些不良影响，所以临床上宜谨慎采用。
, 百拇医药
由于情感稳定剂缺乏快速镇静效果和抗精神病作用，处于严重兴奋状态或伴精神病性症状的急性躁狂症患者常常需要以抗精神病药治疗[1]，大约75%的门诊患者、95%的住院患者需要使用抗精神病药[2]。典型抗精神病药锥外系反应明显，且有可能导致严重副反应，诱发抑郁状态和增快躁狂-抑郁的循环频率等，使用受到一定限制。本研究旨在对氯氮平联合碳酸锂治疗急性躁狂症的疗效和安全性进行评估。
1 对象和方法
1.1 对象 符合CCMD-2-R单次躁狂发作、反复躁狂发作及双相障碍躁狂相、混合相、快速循环型诊断标准；年龄16～55岁；体格和实验室检查正常。
1.2 方法 入组时原来若用碳酸锂，可继续服用；其他情感稳定剂则立即停服；其他抗精神病药1周内逐渐停用，同时换用氯氮平。氯氮平治疗开始后1周内将日剂量渐增至100～500mg，分2次口服；均合用碳酸锂，治疗开始后1周内将日剂量加至1.0～1.5克。夜间严重失眠的病人可临时口服或肌注1～2mg氯硝西泮。不得合用其他抗精神病药，抗惊厥药或镇静催眠药。
, 百拇医药
统计方法：采用SYSTAT软件在COMPAQ/486微机上完成。
2 结果
共36例，男20例，女16例；平均年龄(25.7±6.3)岁；本次平均病期(13.9±8.9)天。病型：单次躁狂发作11例，反复躁狂发作7例，双相障碍躁狂相13例，混合相4例，快速循环型1例。治疗结束时氯氮平平均(254±121)mg/d，碳酸锂(938±229)mg/d。至第8周末研究结束时，共有4例患者脱落，其中缺乏疗效1例，反复癫痫样发作、遗尿以及过度镇静各1例。
疗效从躁狂量表(BRMS)总分及总分减分率的动态变化来看(表1)，随治疗时间延长，BRMS总分逐渐减少，减分率逐渐增大，相邻两次量表评分的差异具有显著性。以BRMS减分率评定疗效，于治疗第1、2、4、8周周末有效率(减分率>30%)分别为55.6%、74.3%、90.9%、100.0%，显效率(减分率>60%)分别为16.7%、31.4%、69.7%、90.6%。
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表1 疗效及不良反应 时间
例数
BRMS总分
(
±s)
BRMS
减分率(%)
不良反应
发生率(%)
疗前
36
29.3±4.5
, http://www.100md.com 疗后1周
36
22.5±3.3
22.6±12.0
66.7
2周
35
14.0±5.2
51.4±18.2
51.4
4周
33
5.8±3.9
, http://www.100md.com
79.8±22.2
39.4
8周
32
1.7±1.3
93.3±14.6
21.9
注：不良反应仅包括中、重度不良反应
各种不良反应发生率较高的依次为：嗜睡(50.0%)，头昏(47.2%)，心动过速(47.2%)，便秘(41.7%)，唾液增多(36.1%)，恶心呕吐(33.3%)，视物模糊(30.6%)及心电图异常(30.6%)。有9例患者出现某些神经毒性反应(一过性意识障碍，反复癫痫样发作及脑电图中、重度异常)，8例患者(22.2%)出现抑郁症状。
, 百拇医药
3 讨论
氯氮平联合碳酸锂是治疗急性躁狂症最为常用的组合之一。大部分患者经1周左右的治疗症状即获改善，说明起效迅速。文献报道[3、4]，锂盐单剂治疗急性躁狂症有效率约50%～70%，单用氯氮平的疗效约为60%～70%。本研究结果提示，两者联合治疗可望缩短起效时间，并提高疗效。其合理性至少表现在以下5方面：①氯氮平本身具有心境稳定作用[5]，单独使用对躁狂发作、混合发作及快速循环型均有一定疗效；②氯氮平具有快速镇静效果，较碳酸锂等心境稳定剂起效更为迅速，能迅速控制急性躁狂症患者的高度兴奋、激惹、攻击暴力倾向等症状；③急性躁狂症患者伴精神病性症状者十分常见[1]，而碳酸锂等心境稳定剂对此多无明显治疗效果，合用氯氮平可弥补其不足；④处于持续性极度兴奋状态的躁狂症患者，体内常存在水、电解质平衡紊乱，很容易发生锂盐过量或中毒，氯氮平可提高治疗的安全性；⑤氯氮平可能提高患者对碳酸锂的敏感性，从而增强碳酸锂的疗效。
, 百拇医药
但氯氮平与碳酸锂联用可能增加神经毒性反应发生的机会[6～9]。本组患者治疗期间氯氮平组共有9例(25.0%)出现某些神经毒性反应，毒性反应不一定在剂量或血药浓度过高时才发生。临床上对于高龄、伴脑器质性损害或躯体状况不佳以及治疗前脑电图异常者，两药联用应特别谨慎。其次，氯氮平联合碳酸锂对情感障碍本身可能存在某些负面影响，氯氮平是否也可诱发抑郁。本研究发现，在为期8周的治疗期间，氯氮平联合碳酸锂治疗组共有8例(22.2%)患者出现抑郁发作，应予注意。再加上氯氮平副反应较多。有作者建议[10]，只有在其他治疗无效的情况下才考虑联合氯氮平。我们认为，需要联合使用氯氮平时，剂量不宜过大，使用时间也不宜过长。
参考文献
1，McElrop SL,Keck PEJr,Strakowski SM.Mania,psychosis and antipsychotics.J Clin Psychiatry，1996，57(suppl 3)：14
, http://www.100md.com
2，Semyak MJ,Griffin RA,Johnson RM,et al.Neuroleptic exposure following inpatient treatment of acute mania with lithium and neuroleptic.Am J Psychiatry, 1994,151：133
3，Zarate CAJr,Tohen M,Baldessarini RJ.Clozapine in severe mood disorders.J Clin Psychiatry,1995,56:411
4，Baldessarini RJ,Tondo L.Forty years of lithium treatment.Arch Gen Psychiatry,1998,55:92
5，Zarate CAJr,Tohen M,Banov MD,et al.Is clozapine a mood stabilizer?J Clin Psychiatry,1995,56:108
, http://www.100md.com
6，Kessel JB,Verghese C,Simpson GM.Neurotoxicity related lithium and neuroleptic combinations? a retrospective review.J Psychiatry Neurosci,1992,17:28
7，Casey DE.Side effect profiles of new antipsychotic agents.J Clin Psychiatry,1996,57(suppl11):40
8，陈福新，赵振声.氯氮平与药物的相互作用.临床精神医学杂志，1999，9：240
9，彭斌.心境稳定剂的联合应用.国外医学精神病学分册，1998，25：167
10，Gelenberg AJ，Hopkins HS.Antipsychotics in bipolar disorder.J Clin Psychiatry,1996,57(suppl 9):49
(收稿：2000-02-17), 百拇医药
单位：518020 广东深圳市精神卫生研究所
关键词：心境障碍/双相障碍；躁狂；氯氮平；碳酸锂
临床精神医学杂志000613 【摘要】 目的：探讨氯氮平合并碳酸锂治疗急性躁狂症的疗效和安全性。 方法：对36例各型急性躁狂症患者，采用氯氮平合并碳酸锂进行为期8周的治疗。以躁狂量表(BRMS)减分率评定疗效，以不良反应症状量表(TESS)及有关辅助检查评价治疗的安全性。 结果：治疗第1、2、4、8周周末有效率分别为55.6%、74.3%、90.9%、100.0%，显效率分别为16.7%、31.4%、69.7%、90.6%；常见不良反应有嗜睡、头昏、心动过速、便秘、唾液增多、恶心呕吐、视物模糊及心电图异常；治疗期间，9例发生某些神经毒性反应，8例出现抑郁发作，4例因治疗无效或不能耐受副作用而脱落。 结论：尽管氯氮平合并碳酸锂对急性躁狂症疗效良好且起效迅速，但由于抗胆碱副作用明显，对神经系统、心血管系统及心境障碍本身存在某些不良影响，所以临床上宜谨慎采用。
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由于情感稳定剂缺乏快速镇静效果和抗精神病作用，处于严重兴奋状态或伴精神病性症状的急性躁狂症患者常常需要以抗精神病药治疗[1]，大约75%的门诊患者、95%的住院患者需要使用抗精神病药[2]。典型抗精神病药锥外系反应明显，且有可能导致严重副反应，诱发抑郁状态和增快躁狂-抑郁的循环频率等，使用受到一定限制。本研究旨在对氯氮平联合碳酸锂治疗急性躁狂症的疗效和安全性进行评估。
1 对象和方法
1.1 对象 符合CCMD-2-R单次躁狂发作、反复躁狂发作及双相障碍躁狂相、混合相、快速循环型诊断标准；年龄16～55岁；体格和实验室检查正常。
1.2 方法 入组时原来若用碳酸锂，可继续服用；其他情感稳定剂则立即停服；其他抗精神病药1周内逐渐停用，同时换用氯氮平。氯氮平治疗开始后1周内将日剂量渐增至100～500mg，分2次口服；均合用碳酸锂，治疗开始后1周内将日剂量加至1.0～1.5克。夜间严重失眠的病人可临时口服或肌注1～2mg氯硝西泮。不得合用其他抗精神病药，抗惊厥药或镇静催眠药。
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统计方法：采用SYSTAT软件在COMPAQ/486微机上完成。
2 结果
共36例，男20例，女16例；平均年龄(25.7±6.3)岁；本次平均病期(13.9±8.9)天。病型：单次躁狂发作11例，反复躁狂发作7例，双相障碍躁狂相13例，混合相4例，快速循环型1例。治疗结束时氯氮平平均(254±121)mg/d，碳酸锂(938±229)mg/d。至第8周末研究结束时，共有4例患者脱落，其中缺乏疗效1例，反复癫痫样发作、遗尿以及过度镇静各1例。
疗效从躁狂量表(BRMS)总分及总分减分率的动态变化来看(表1)，随治疗时间延长，BRMS总分逐渐减少，减分率逐渐增大，相邻两次量表评分的差异具有显著性。以BRMS减分率评定疗效，于治疗第1、2、4、8周周末有效率(减分率>30%)分别为55.6%、74.3%、90.9%、100.0%，显效率(减分率>60%)分别为16.7%、31.4%、69.7%、90.6%。
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表1 疗效及不良反应 时间
例数
BRMS总分
(
±s)BRMS
减分率(%)
不良反应
发生率(%)
疗前
36
29.3±4.5
, http://www.100md.com 疗后1周
36
22.5±3.3
22.6±12.0
66.7
2周
35
14.0±5.2
51.4±18.2
51.4
4周
33
5.8±3.9
, http://www.100md.com
79.8±22.2
39.4
8周
32
1.7±1.3
93.3±14.6
21.9
注：不良反应仅包括中、重度不良反应
各种不良反应发生率较高的依次为：嗜睡(50.0%)，头昏(47.2%)，心动过速(47.2%)，便秘(41.7%)，唾液增多(36.1%)，恶心呕吐(33.3%)，视物模糊(30.6%)及心电图异常(30.6%)。有9例患者出现某些神经毒性反应(一过性意识障碍，反复癫痫样发作及脑电图中、重度异常)，8例患者(22.2%)出现抑郁症状。
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3 讨论
氯氮平联合碳酸锂是治疗急性躁狂症最为常用的组合之一。大部分患者经1周左右的治疗症状即获改善，说明起效迅速。文献报道[3、4]，锂盐单剂治疗急性躁狂症有效率约50%～70%，单用氯氮平的疗效约为60%～70%。本研究结果提示，两者联合治疗可望缩短起效时间，并提高疗效。其合理性至少表现在以下5方面：①氯氮平本身具有心境稳定作用[5]，单独使用对躁狂发作、混合发作及快速循环型均有一定疗效；②氯氮平具有快速镇静效果，较碳酸锂等心境稳定剂起效更为迅速，能迅速控制急性躁狂症患者的高度兴奋、激惹、攻击暴力倾向等症状；③急性躁狂症患者伴精神病性症状者十分常见[1]，而碳酸锂等心境稳定剂对此多无明显治疗效果，合用氯氮平可弥补其不足；④处于持续性极度兴奋状态的躁狂症患者，体内常存在水、电解质平衡紊乱，很容易发生锂盐过量或中毒，氯氮平可提高治疗的安全性；⑤氯氮平可能提高患者对碳酸锂的敏感性，从而增强碳酸锂的疗效。
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但氯氮平与碳酸锂联用可能增加神经毒性反应发生的机会[6～9]。本组患者治疗期间氯氮平组共有9例(25.0%)出现某些神经毒性反应，毒性反应不一定在剂量或血药浓度过高时才发生。临床上对于高龄、伴脑器质性损害或躯体状况不佳以及治疗前脑电图异常者，两药联用应特别谨慎。其次，氯氮平联合碳酸锂对情感障碍本身可能存在某些负面影响，氯氮平是否也可诱发抑郁。本研究发现，在为期8周的治疗期间，氯氮平联合碳酸锂治疗组共有8例(22.2%)患者出现抑郁发作，应予注意。再加上氯氮平副反应较多。有作者建议[10]，只有在其他治疗无效的情况下才考虑联合氯氮平。我们认为，需要联合使用氯氮平时，剂量不宜过大，使用时间也不宜过长。
参考文献
1，McElrop SL,Keck PEJr,Strakowski SM.Mania,psychosis and antipsychotics.J Clin Psychiatry，1996，57(suppl 3)：14
, http://www.100md.com
2，Semyak MJ,Griffin RA,Johnson RM,et al.Neuroleptic exposure following inpatient treatment of acute mania with lithium and neuroleptic.Am J Psychiatry, 1994,151：133
3，Zarate CAJr,Tohen M,Baldessarini RJ.Clozapine in severe mood disorders.J Clin Psychiatry,1995,56:411
4，Baldessarini RJ,Tondo L.Forty years of lithium treatment.Arch Gen Psychiatry,1998,55:92
5，Zarate CAJr,Tohen M,Banov MD,et al.Is clozapine a mood stabilizer?J Clin Psychiatry,1995,56:108
, http://www.100md.com
6，Kessel JB,Verghese C,Simpson GM.Neurotoxicity related lithium and neuroleptic combinations? a retrospective review.J Psychiatry Neurosci,1992,17:28
7，Casey DE.Side effect profiles of new antipsychotic agents.J Clin Psychiatry,1996,57(suppl11):40
8，陈福新，赵振声.氯氮平与药物的相互作用.临床精神医学杂志，1999，9：240
9，彭斌.心境稳定剂的联合应用.国外医学精神病学分册，1998，25：167
10，Gelenberg AJ，Hopkins HS.Antipsychotics in bipolar disorder.J Clin Psychiatry,1996,57(suppl 9):49
(收稿：2000-02-17), 百拇医药