氯氮平治疗精神分裂症及血药浓度研究
作者：唐勇 彭昌孝 肖红 孙涓 翁茵茵 蒋晓军 翟书涛
单位：210029 南京医科大学附属脑 科医院
关键词：氯氮平；剂量；血药浓度；精神分裂症
临床精神医学杂志000607 【摘要】 目的：探讨氯氮平治疗的适宜剂量及 血药浓度与临床效应的关系。 方法：氯氮平治疗精神分裂症6周共62例(1 50mg/d组21例，300mg/d组20例，450mg/d组21例)。用阳性和阴性症状量表(PANSS)和副反应 量表(TESS)评定疗效及副反应。在治疗第2、4、6周末晨服药前测血药浓度。 结果 ：3种剂量组间有效率、PANSS减分值、TESS增分值均无显著差异(P>0.05)， 不同时段PANSS分值改变也无明显组间差异，提示3组间不仅疗效相当且起效快慢也无明显差 异。完成血药浓度测定者42例，有效血浓度低于以往研究推荐的350～450μg/L。提示氯氮平 血浓度治疗窗尚有较大探讨余地。 结论：在一定范围内低剂量氯氮平能 取得与高剂量同样的疗效，对临床工作中避免盲目大剂量用药有指导意义，同时也有助于人 们对氯氮平血浓度治疗窗有新的认识。
, 百拇医药
Research for clozapine in schizophrenia and the relationship between plasma clozapine concentration and clinical response
Tang Yong Peng Changxiao Xiao Hong,et al.
(Brain Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,N anjing 210029)
【Abstract】 Objective：This study tried to explore the optima l dosage of clozapine in the treatment of schizophrenia,and examine the relation ship between plasma concentration of clozapine and clinical response. M ethod：62 schizophrenic patients diagnosed according to CCMD-2-R were randomly assigned to treat with 150,300 or 450mg of clozapine daily.Mental sympt oms were monitored at baseline and at 1,2,4,6 week with the positive and negativ e symptom scale (PANSS).The side effects were monitored with the treatment emer gent symptom scale (TESS).Plasma clozapine levels were obtained every 2 weeks. Results：No statistically significant differences in clinical improvement were found among the three dosages,nor in the side effects.Patients showing improvement had an average plasma concentration (329.2±75.5μg/L) low er than the optimal levels (350～450μg/L) recommended by former researches. Conclusion：It is confirmed that the dose of 150mg/d of clozapine a ppears to be as effective as higher doses in the treatment of schizophrenia.The target plasma clozapine concentration for satisfying efficacy warrants further r esearch.
, 百拇医药
【Key Words】 Clozapine Dose Plasma concentration Sc hizophrenia
本研究通过分组固定剂量比较的方法探讨氯氮平的最低有效剂量，并进一 步探讨血浓度与治疗效应的关系。
1 对象与方法
1.1 对象
入组标准：符合CCMD-2-R中精神分裂症标准；年龄16～60岁；初次发病或上次出院时疗效 为显著进步以上者；近1周未服用抗精神病药物，6周内未用过长效抗精神病药物；阳性和阴 性症状量表(PANSS)基线评分60～120分。
1.2 方法
药物投放：采用固定剂量投放，平行分组设计，3剂量组(150mg/d,300mg/d和450mg/d)相互 对照。氯氮平采用同一制药厂同一批号片剂。入组病人按性别、年龄、病程、病期、诊断亚 型、家族史等条件先行配伍，再将每一配伍组病人随机分配至3剂量组，早、晚2次口服，初 始剂量50mg/d，10天左右加至研究用量并维持6周。
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评价工具：采用PANSS评价疗效，副反应量表(TESS)评价疗程中的不良反应。治疗前作基线 评价，达研究剂量后的第1、2、4、6周末各评定1次。
实验室测定：达研究剂量后第2、4、6周末晨7时取血样，用高效液相色谱法测氯氮平血浓 度。
统计方法：采用χ2或方差分析，及Spearman相关分析。
2 结果
2.1 一般资料
共62例符合入组标准，其中150mg/d组21例，男10例，女11例，平均年龄(30.2±7.2)岁。 300mg/d组20例，男女各10例，平均年龄(34.5±8.8)岁。450mg/d组21例，男11例，女10 例，平均年龄(31.0±8.9)岁。3组间在性别、年龄、家族史、诊断亚型、病程、初发年龄 、既往住院次数等方面均无显著差异(P均>0.05)。
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2.2 疗效及副反应
以PANSS评分，不论于治疗前或治疗后各周，3剂量组相比，总分与各因子分的减分率均无显 著差异(P均>0.05)。
以PANSS减分率>20%为有效界线，62例中有效为52人，占83.9%，无效为10人，占16.1%。 无效患者中，150mg/d组2例，300mg/d组4例，450mg/d组4例。3剂量组各自的有效率150mg/d 组为90.5%，300mg/d组为80%，450mg/d组为81%，3组间无显著差异(P>0.75)。3组间P ANSS总分及因子分基线值无显著差异(P>0.05)，研究结束时3组间PANSS总分及因子分 变化值亦无显著差异(P>0.05)，提示低剂量组对临床症状的改善与高剂量组一样好。 在研究的不同时段，3组间分值变化也无显著差异，提示3剂量组彼此起效的快慢及改善程度 相当。
以TESS评定副反应，3剂量组间终末值比较亦均无显著差异(P均>0.05)。研究中的副反 应为流涎、镇静和便秘，但并无因此而退出研究者。
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2.3 血药浓度与疗效、不良反应的关系
完成血药浓度测定者共42例，在第2、4、6周末不同剂量组之间血药浓度均存在显著差异( P<0.01)。剂量较高组血药浓度也较高，见表1。
以治疗第6周末PANSS减分率>20%作为界线将该42例划分为有效组和无效组进行血药浓度比较 ，有效组35例氯氮平血浓度与无效组7例的氯氮平血浓度无显著差异(P>0.05)。
氯氮平血浓度与PANSS减分率经相关分析发现，除300mg/d组仅在第2周末有正相关(rs =0.748,P<0.01)外，其余组在第2、4、6周末显示相关性(rs=-0.037～0.5,P>0. 05)，同时也未发现氯氮平血浓度与TESS增分值之间有相关性(rs=-0.026～0.504,P> 0.05)。
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表1 3剂量组治疗过程中血药浓度(ng/ml) 比较(
±s) 剂量
(mg/d)
例数
疗后2周
疗后4周
疗后6周
150
1 4
245±43
249±47
271±46
, 百拇医药
300
12
290±29
308±39
309 ±29
450
16
354±71
372±66
394±68
P
<0.0 1
<0.01
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<0.05
3 讨论
本研究的结果提示，氯氮平治疗精神分裂症时，剂量超过150mg/d并不能使疗效进一步扩大 。令人感兴趣的是，较大剂量(450mg/d)时副反应的发生也并无显著增加，其原因可能是研 究所用的3组剂量总体上仍属于较低水平，另外样本量偏小也有一定关系。Rifkin等[1 ]在研究氟哌啶醇的剂量时也得出过相似的结论，但其氟哌啶醇的组间剂量差距比较大， 低剂量组与高剂量组相差7倍(10mg/d比80mg/d)。
在选择研究对象时，过分吵闹不合作的患者以及难治性患者被排除在外。排除前者主要是出 于增强研究合作性的考虑。普遍的观点认为，吵闹患者可能对高剂量抗精神病药物反应更好 ，而为尽快控制吵闹，通常的作法都是大剂量抗精神病药物口服或肌注，且往往有效，但使 用其它镇静药物也能达到同样的目的。将吵闹患者排除是否会影响本研究的结论?问题的关 键在于必须将药物的镇静作用和药物的抗精神病作用区分开来，将治疗激越/暴力的最快方 案与治疗精神病发作的最适宜剂量区分开来，不应混为一谈，否则往往会使患者长期接受不 必要的高剂量。难治性患者由于难以反映药物剂量与疗效的关系，容易得出错误的结论，因 此必须排除。事实上，本研究3个剂量组均获得了很高的有效率(80%～90.5%)。
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研究血药浓度与疗效、副反应关系的目的在于探寻该药的治疗窗，指导临床用药。国内外以 往的研究结论不尽相同，其原因可能与药物的药代动力学存在种族及个体差异有关。Perry PJ等[2]和赵靖平等[3]认为350ng/ml是区分氯氮平有效和无效的界线， 血浓度与不良反应呈正相关，大于600ng/ml时疗效不再增加。Potkin等[4]认为氯 氮平起效的阈浓度为420ng/ml。这些研究均采用了固定剂量的方法，Perry和Potkin的研究 剂量为400mg/d，赵靖平等使用的剂量为6mg/kg体重，相比之下，本研究中相当的病例(14例 )使用了低得多的剂量(150mg/d)，其血药浓度水平为(271±46)ng/ml，虽低于过去报道之阈 值，但仍取得满意的疗效(有效率为93%)。该结果提示，使用较低的固定剂量研究有助于在 一定限度内探寻药物更低的血浓度阈值，而在此一定的限度内，血药浓度与疗效、副反应可 并无相关性。Janicak[5]在研究氟哌啶醇的剂量时发现，治疗开始后2周在3个血 药浓度水平上(1.9ng/ml、13.4ng/ml和39.6ng/ml)疗效并无差异，其中与1.9ng/ml的血 药浓度对应的临床剂量不超过4mg/d。本研究3个剂量组之间血药浓度在第2、4、6周末均存 在显著差别，但组间疗效并无差异，提示药物治疗窗的寻找仍有较大的余地。
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本研究倾向以最低的剂量为适宜剂量，较低的维持剂量可以在不影响疗效的前提下，降低不 良反应发生机会，增强患者治疗的依从性，提高患者的生活质量。同时氯氮平的最低有效量 及血药浓度治疗窗尚存在较大探讨余地，研究时加大组间固定剂量差距将有助于对这一问题 的认识。
参考文献
1，Rifkin A,Dodd S,Karajgi B,et al.Dosage of haloperidol fo r schizophrenia.Arch Gen Psychiatry,1991,48:166
2，Perry PJ,Miller DD,Arndt SV,et al.Clozapine and nomcloz apine plasma concentration and clinical response of treatment-refractory schizo phrenic patients.Am J Psychiatry,1991,148:231
, 百拇医药
3，赵靖平，李焕德，彭文兴，等.氯氮平药代动力学影响因素及血 药浓度与临床效应的关系.中华精神科杂志，1996,29：131
4，Potkin SG,Rimal B，Bala G，et al.Plasma clozpine concent rations predict clinical response in treatment-resistant schizophrenia.J Clin P sychiatry,1994,55:9(suppl B):133
5，Janicak PG.Randomly assigned Haldol plasma levels for ac ute psychosis.(abstract).Biol Psychiatry,1991,35:666
(收稿：2000-05-30), http://www.100md.com
单位：210029 南京医科大学附属脑 科医院
关键词：氯氮平；剂量；血药浓度；精神分裂症
临床精神医学杂志000607 【摘要】 目的：探讨氯氮平治疗的适宜剂量及 血药浓度与临床效应的关系。 方法：氯氮平治疗精神分裂症6周共62例(1 50mg/d组21例，300mg/d组20例，450mg/d组21例)。用阳性和阴性症状量表(PANSS)和副反应 量表(TESS)评定疗效及副反应。在治疗第2、4、6周末晨服药前测血药浓度。 结果 ：3种剂量组间有效率、PANSS减分值、TESS增分值均无显著差异(P>0.05)， 不同时段PANSS分值改变也无明显组间差异，提示3组间不仅疗效相当且起效快慢也无明显差 异。完成血药浓度测定者42例，有效血浓度低于以往研究推荐的350～450μg/L。提示氯氮平 血浓度治疗窗尚有较大探讨余地。 结论：在一定范围内低剂量氯氮平能 取得与高剂量同样的疗效，对临床工作中避免盲目大剂量用药有指导意义，同时也有助于人 们对氯氮平血浓度治疗窗有新的认识。
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Research for clozapine in schizophrenia and the relationship between plasma clozapine concentration and clinical response
Tang Yong Peng Changxiao Xiao Hong,et al.
(Brain Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,N anjing 210029)
【Abstract】 Objective：This study tried to explore the optima l dosage of clozapine in the treatment of schizophrenia,and examine the relation ship between plasma concentration of clozapine and clinical response. M ethod：62 schizophrenic patients diagnosed according to CCMD-2-R were randomly assigned to treat with 150,300 or 450mg of clozapine daily.Mental sympt oms were monitored at baseline and at 1,2,4,6 week with the positive and negativ e symptom scale (PANSS).The side effects were monitored with the treatment emer gent symptom scale (TESS).Plasma clozapine levels were obtained every 2 weeks. Results：No statistically significant differences in clinical improvement were found among the three dosages,nor in the side effects.Patients showing improvement had an average plasma concentration (329.2±75.5μg/L) low er than the optimal levels (350～450μg/L) recommended by former researches. Conclusion：It is confirmed that the dose of 150mg/d of clozapine a ppears to be as effective as higher doses in the treatment of schizophrenia.The target plasma clozapine concentration for satisfying efficacy warrants further r esearch.
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【Key Words】 Clozapine Dose Plasma concentration Sc hizophrenia
本研究通过分组固定剂量比较的方法探讨氯氮平的最低有效剂量，并进一 步探讨血浓度与治疗效应的关系。
1 对象与方法
1.1 对象
入组标准：符合CCMD-2-R中精神分裂症标准；年龄16～60岁；初次发病或上次出院时疗效 为显著进步以上者；近1周未服用抗精神病药物，6周内未用过长效抗精神病药物；阳性和阴 性症状量表(PANSS)基线评分60～120分。
1.2 方法
药物投放：采用固定剂量投放，平行分组设计，3剂量组(150mg/d,300mg/d和450mg/d)相互 对照。氯氮平采用同一制药厂同一批号片剂。入组病人按性别、年龄、病程、病期、诊断亚 型、家族史等条件先行配伍，再将每一配伍组病人随机分配至3剂量组，早、晚2次口服，初 始剂量50mg/d，10天左右加至研究用量并维持6周。
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评价工具：采用PANSS评价疗效，副反应量表(TESS)评价疗程中的不良反应。治疗前作基线 评价，达研究剂量后的第1、2、4、6周末各评定1次。
实验室测定：达研究剂量后第2、4、6周末晨7时取血样，用高效液相色谱法测氯氮平血浓 度。
统计方法：采用χ2或方差分析，及Spearman相关分析。
2 结果
2.1 一般资料
共62例符合入组标准，其中150mg/d组21例，男10例，女11例，平均年龄(30.2±7.2)岁。 300mg/d组20例，男女各10例，平均年龄(34.5±8.8)岁。450mg/d组21例，男11例，女10 例，平均年龄(31.0±8.9)岁。3组间在性别、年龄、家族史、诊断亚型、病程、初发年龄 、既往住院次数等方面均无显著差异(P均>0.05)。
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2.2 疗效及副反应
以PANSS评分，不论于治疗前或治疗后各周，3剂量组相比，总分与各因子分的减分率均无显 著差异(P均>0.05)。
以PANSS减分率>20%为有效界线，62例中有效为52人，占83.9%，无效为10人，占16.1%。 无效患者中，150mg/d组2例，300mg/d组4例，450mg/d组4例。3剂量组各自的有效率150mg/d 组为90.5%，300mg/d组为80%，450mg/d组为81%，3组间无显著差异(P>0.75)。3组间P ANSS总分及因子分基线值无显著差异(P>0.05)，研究结束时3组间PANSS总分及因子分 变化值亦无显著差异(P>0.05)，提示低剂量组对临床症状的改善与高剂量组一样好。 在研究的不同时段，3组间分值变化也无显著差异，提示3剂量组彼此起效的快慢及改善程度 相当。
以TESS评定副反应，3剂量组间终末值比较亦均无显著差异(P均>0.05)。研究中的副反 应为流涎、镇静和便秘，但并无因此而退出研究者。
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2.3 血药浓度与疗效、不良反应的关系
完成血药浓度测定者共42例，在第2、4、6周末不同剂量组之间血药浓度均存在显著差异( P<0.01)。剂量较高组血药浓度也较高，见表1。
以治疗第6周末PANSS减分率>20%作为界线将该42例划分为有效组和无效组进行血药浓度比较 ，有效组35例氯氮平血浓度与无效组7例的氯氮平血浓度无显著差异(P>0.05)。
氯氮平血浓度与PANSS减分率经相关分析发现，除300mg/d组仅在第2周末有正相关(rs =0.748,P<0.01)外，其余组在第2、4、6周末显示相关性(rs=-0.037～0.5,P>0. 05)，同时也未发现氯氮平血浓度与TESS增分值之间有相关性(rs=-0.026～0.504,P> 0.05)。
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表1 3剂量组治疗过程中血药浓度(ng/ml) 比较(
±s) 剂量(mg/d)
例数
疗后2周
疗后4周
疗后6周
150
1 4
245±43
249±47
271±46
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300
12
290±29
308±39
309 ±29
450
16
354±71
372±66
394±68
P
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<0.05
3 讨论
本研究的结果提示，氯氮平治疗精神分裂症时，剂量超过150mg/d并不能使疗效进一步扩大 。令人感兴趣的是，较大剂量(450mg/d)时副反应的发生也并无显著增加，其原因可能是研 究所用的3组剂量总体上仍属于较低水平，另外样本量偏小也有一定关系。Rifkin等[1 ]在研究氟哌啶醇的剂量时也得出过相似的结论，但其氟哌啶醇的组间剂量差距比较大， 低剂量组与高剂量组相差7倍(10mg/d比80mg/d)。
在选择研究对象时，过分吵闹不合作的患者以及难治性患者被排除在外。排除前者主要是出 于增强研究合作性的考虑。普遍的观点认为，吵闹患者可能对高剂量抗精神病药物反应更好 ，而为尽快控制吵闹，通常的作法都是大剂量抗精神病药物口服或肌注，且往往有效，但使 用其它镇静药物也能达到同样的目的。将吵闹患者排除是否会影响本研究的结论?问题的关 键在于必须将药物的镇静作用和药物的抗精神病作用区分开来，将治疗激越/暴力的最快方 案与治疗精神病发作的最适宜剂量区分开来，不应混为一谈，否则往往会使患者长期接受不 必要的高剂量。难治性患者由于难以反映药物剂量与疗效的关系，容易得出错误的结论，因 此必须排除。事实上，本研究3个剂量组均获得了很高的有效率(80%～90.5%)。
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研究血药浓度与疗效、副反应关系的目的在于探寻该药的治疗窗，指导临床用药。国内外以 往的研究结论不尽相同，其原因可能与药物的药代动力学存在种族及个体差异有关。Perry PJ等[2]和赵靖平等[3]认为350ng/ml是区分氯氮平有效和无效的界线， 血浓度与不良反应呈正相关，大于600ng/ml时疗效不再增加。Potkin等[4]认为氯 氮平起效的阈浓度为420ng/ml。这些研究均采用了固定剂量的方法，Perry和Potkin的研究 剂量为400mg/d，赵靖平等使用的剂量为6mg/kg体重，相比之下，本研究中相当的病例(14例 )使用了低得多的剂量(150mg/d)，其血药浓度水平为(271±46)ng/ml，虽低于过去报道之阈 值，但仍取得满意的疗效(有效率为93%)。该结果提示，使用较低的固定剂量研究有助于在 一定限度内探寻药物更低的血浓度阈值，而在此一定的限度内，血药浓度与疗效、副反应可 并无相关性。Janicak[5]在研究氟哌啶醇的剂量时发现，治疗开始后2周在3个血 药浓度水平上(1.9ng/ml、13.4ng/ml和39.6ng/ml)疗效并无差异，其中与1.9ng/ml的血 药浓度对应的临床剂量不超过4mg/d。本研究3个剂量组之间血药浓度在第2、4、6周末均存 在显著差别，但组间疗效并无差异，提示药物治疗窗的寻找仍有较大的余地。
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本研究倾向以最低的剂量为适宜剂量，较低的维持剂量可以在不影响疗效的前提下，降低不 良反应发生机会，增强患者治疗的依从性，提高患者的生活质量。同时氯氮平的最低有效量 及血药浓度治疗窗尚存在较大探讨余地，研究时加大组间固定剂量差距将有助于对这一问题 的认识。
参考文献
1，Rifkin A,Dodd S,Karajgi B,et al.Dosage of haloperidol fo r schizophrenia.Arch Gen Psychiatry,1991,48:166
2，Perry PJ,Miller DD,Arndt SV,et al.Clozapine and nomcloz apine plasma concentration and clinical response of treatment-refractory schizo phrenic patients.Am J Psychiatry,1991,148:231
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3，赵靖平，李焕德，彭文兴，等.氯氮平药代动力学影响因素及血 药浓度与临床效应的关系.中华精神科杂志，1996,29：131
4，Potkin SG,Rimal B，Bala G，et al.Plasma clozpine concent rations predict clinical response in treatment-resistant schizophrenia.J Clin P sychiatry,1994,55:9(suppl B):133
5，Janicak PG.Randomly assigned Haldol plasma levels for ac ute psychosis.(abstract).Biol Psychiatry,1991,35:666
(收稿：2000-05-30), http://www.100md.com