迟发性运动障碍研究进展
作者：谢帆 江开达
单位：200030 上海市精神卫生中心
关键词：
临床精神医学杂志000637 迟发性运动障碍(tardive dyskinesia，TD)，是精神病患者长期服用抗精神病药物产生的一种运动障碍。主要表现为口面部、下颌、肢体和躯干快速的、不随意的、无节律的、舞蹈样的运动或肌张力障碍[1]。近年来已越来越多地引起人们重视。
1 流行病学
有关TD的发生，人们已进行了大量的研究，但结果存在很大差异。Yassa等[2](1992)回顾了1989年以前已发表的76篇有关TD发生率的文献，发现TD的发生率从3.3%到62%不等，平均约为24.2%。其中60年代TD的发生率平均为13.5%，70年代为28.6%，80年代为25.1%。出现这种差异的可能原因，Yassa认为60年代时没有使用量表来评定TD，有些研究仅根据口颊部的运动障碍进行诊断，未包括四肢、躯干的不自主运动，遗漏了一些现在可能会诊断为TD的病例。此外，研究设计的改进，精神分裂症概念更为严谨，对TD认识的提高，均影响TD的发生率。不同地区报道TD的发生率也存在差异。其中北美平均27.6%(男性24.9%，女性30.6%，男∶女=1∶1.3)。欧洲21.5%(男性17.9%，女性24.2%，男∶女=1∶1.35)。亚洲16.6%(男性17.3%，女性15.8%，男∶女=1.1∶1)。非洲和中东25.5%(男性15.1%，女性25.9%，男∶女=1∶1.73)。由此可见，北美、欧洲、非洲及中东地区TD的发生率及男女比例相近似，而亚洲地区TD发生率明显偏低，且男性高于女性。出现这种情况的原因可能与亚洲的研究者使用的TD诊断标准过于严格，亚洲医生使用抗精神病药物的剂量较低有关。Binder等[3](1987)调查了服用高剂量抗精神病药物的亚洲病人(平均剂量相当于氯丙嗪1 633mg/d)，发现TD的发生率达35%。此外，随着年龄增大，TD的发生率增高，尤其是女性，这一现象更为明显。而亚洲所调查病人的年龄大多在40岁以下，亚洲男女TD发生率相近可能与此有关。虽然上述解释能部分说明各地TD发生率不同的原因，但仍应考虑到人种问题对此的影响。Tan和Tay[2](1991)发现马来西亚、印度和中国病人TD发生率相似(21%到27%)，而欧亚混血的病人TD发生率却高达54%。
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2 TD发生的危险因素
TD发生的危险因素目前尚无定论，比较一致的看法是年龄与TD的发生率密切相关。年龄越大，TD的发生率越高。Jeste等[4](1999)前瞻性研究表明，给从未服用过药物的45岁以上的中老年门诊患者服用小剂量抗精神病药物(平均剂量相当于氯丙嗪68.4mg/d)，3月后5.9%的病人出现了TD，而年轻患者服药1年的累积发生率仅为4%～5%。另外，性别差异也引起了大多数研究者的重视。多数研究发现，女性病人随年龄的增大，TD发生率增高，而男性这种倾向并不明显。在51～70岁和70岁以上年龄组中女性TD的发生率明显增高，70岁以上女性TD的发生率是50岁以下女性的5倍；而70岁以上男性TD发生率仅为50岁以下男性的2倍。产生这种差异的可能原因有：①研究发现女性患者病程更为慢性，且住院时间较长，累积服药剂量大；②女性寿命较长，因此研究老年病人时女性年龄高于男性；③TD多见于发病年龄较大的病人，而女性往往发病年龄大于男性；④由于雌激素有抗多巴胺作用，故绝经前妇女受雌激素保护而较少产生TD，这也解释了绝经前女性患者服用抗精神病药物剂量低于同年龄段男性患者。在低年龄组男女TD发生率无明显差异。此外，其他还有不少因素被认为与TD发生有关，如：心境障碍，大脑器质性损害，首次服用抗精神病药物时患者的年龄，服用药物的类型，药物累积剂量，治疗中断的次数，出现急性锥外系副反应，糖尿病，酒精依赖，阴性症状等等。但不同研究者所得结果却大相径庭，有的甚至互相矛盾。如以往大多认为长期服用大剂量抗精神病药物特别是合并使用抗胆碱药物容易产生TD。Muscettola等[5](1993)随访了1 745名患者，经多变量logistic回归分析发现，除高龄和女性与TD发生的危险性显著相关外，抗精神病药物剂量大及抗精神病药物与抗帕金森药物合用也明显增加TD发生的危险性。Harten[6](1998)的研究发现，病人接受抗精神病药物治疗过程中药物中断次数与TD发生显著相关，2次以上中断治疗者比2次或2次以下中断治疗者TD发生率高3倍。累积抗精神病药剂量和抗胆碱药物剂量与TD发生无相关性。
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近年来有人提出了认知功能损害与TD发生相关假说。Gume等[7](1982)证实经过氟哌啶醇治疗损害小鼠额叶皮质能显著增加小鼠的空嚼运动(VCM)。近期研究发现有无TD的精神分裂症患者认知功能存在差异，从而提示认知功能损害可能是TD的一个危险因素。Pappadopulos等[7](1997)对首次发病的精神分裂症患者进行了认知功能评定，随访发现发生TD者认知功能损害较没有TD者更严重，而且发生TD后患者认知功能损害没有进一步恶化，只是基础水平较低而已。这一发现支持了认知功能损害是TD发生的一个危险因素假说，不支持TD引发认知功能损害的看法。Kleinman等[7](1997)研究了不同类型TD与认知功能损害之间的关系，发现出现口面部不自主运动的TD患者威斯康星卡片分类测验(WCST)得分很低，提示患者背外侧前额叶皮质功能受损；而有肢体躯干部位不自主运动的TD患者WCST得分较高，但波士顿命名测验和优势手指敲击测验的得分很低，提示后部皮质(皮质感觉区域或顶叶)受损。但以上这些结果尚有待进一步证实。由此可见，TD的危险因素目前还远未明了，产生如此多的矛盾结果，其中有样本来源不同、诊断标准差异等因素的影响，但关键在于目前多采用回顾性研究方法，其资料来源可靠性较差，导致分析困难。今后应通过设计严密的、长期的前瞻性研究来解决这一问题。
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3 病理生理机制研究
TD的病理生理学研究多年来也取得了一些成就，其中多巴胺增敏假说占据了主导地位。该假说认为，由于抗精神病药物长期阻断了多巴胺受体，使黑质纹状体系统对多巴胺的敏感性增高，导致机体产生TD。但近来研究发现该假说仍存在局限性。如在动物实验，所有的实验动物都迅速产生超敏性行为和生化改变，而停用抗精神病药物后这些异常行为很快消失。但在服药人群中仅部分病人出现TD，并且在相当长的时间内持续存在。此外，多巴胺激动剂溴隐亭并不能使TD症状明显加重。而对有些病人而言，抗精神病药物却可能使原有TD加重。尸检时神经化学研究未能揭示多巴胺受体上调和TD之间的联系，因此认为纹状体突触后多巴胺受体活动过度与持续存在的TD之间无密切关系。
近年来，神经毒性假说已逐渐受到人们的重视。该假说认为长期使用抗精神病药物能增加体内儿茶酚胺浓度，儿茶酚胺代谢产物自由基能破坏细胞蛋白、细胞膜及DNA，导致细胞死亡。对TD病人尸检发现，其基底节神经元的减少间接支持了这一假说。随着神经生化研究的深入，该假说又有了新发展。Tsai等[8](1998)对20例慢性精神分裂症患者脑脊液检查发现，病人异常不自主运动评定量表(AIMS)分值与其脑脊液中N-乙酰天门冬氨酸、N-乙酰天门冬氨酰谷氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸和蛋白羟基浓度成正相关，与过氧化物歧化酶活性呈负相关。有TD的精神分裂症患者脑脊液中N-乙酰天门冬氨酶、N-乙酰天门冬氨酰谷氨酶、天门冬氨酸明显高于无TD者，两者甘氨酸和γ-氨基丁酸(GABA)浓度则没有明显差异。作者认为长期服用抗精神病药物阻断了纹状体突触前膜的多巴胺D2受体，使突触间隙天门冬氨酸和谷氨酸的浓度长期维持在较高水平，通过突触后膜上的谷氨酸亲离子受体使神经元发生变性，同时在自由基的共同作用下，使纹状体神经细胞变性坏死，出现TD症状。
, 百拇医药
有关TD的病理生理假说GABA功能低下假说，认为在神经解剖环路控制运动的过程中GABA不足导致发生TD。其他还有去甲肾上腺素与5-羟色胺假说，营养和代谢假说等，但均不能令人满意。
4 治疗和预后
一般认为，TD一旦发生往往是不可逆的，但Yassa等[2](1992)综合了80年代随访资料发现，49.2%的男性和58.9%的女性TD症状没有变化，30.8%男性和28.8%女性患者TD症状有所改善，其余20%男性和12.3%女性患者的症状恶化。
有关TD治疗的文献报道也较多。如用苯二氮(艹)/(卓)类药物、钙通道阻滞剂、丙戊酸盐、心得安、阿片制剂、赛庚啶、色氨酸、锂、锰、烟碱酸和肉毒杆菌毒素等药物治疗，但疗效均不确定。近年来报道经氯氮平长期(12个月)治疗后实验动物和TD病人的TD症状均消失。Tollefson等[9](1997)观察了707例服用奥氮平和197例服用氟哌啶醇治疗的病人，发现服用奥氮平的病人TD发生率明显降低，从而提示非经典抗精神病药物也许能减少甚至治疗TD。但鉴于TD可能有自发缓解倾向，故尚需严格的双盲对照研究才能证实上述观点。
, 百拇医药
根据细胞毒性假说，Eikashef等[10](1990)，Egan等[11](1992)先后使用Vit E治疗TD。最高剂量为1 200～1 600IU/d，发现治疗前后病人AIMS评分均显著下降，尤以TD病程较短者AIMS降分明显，研究结果提示，Vit E对TD，尤其是TD病程较短者有一定疗效。其作用机理可能与Vit E能中和自由基，降低自由基浓度，从而保护神经细胞免受自由基破坏有关。但遗憾的是报道的样本数均较小，故Vit E对TD的确切疗效需经今后大样本的研究才能确定。
Ondo等[12](1999)报道了使用四苯嗪治疗TD。四苯嗪能抑制突触前多巴胺释放并阻断突触后多巴胺受体。近10年来用于治疗包括TD在内的各种运动机能亢进障碍。William给20例病人服用平均剂量为57.9mg/d的四苯嗪，平均治疗20.3周，除1名74岁女性病人因过度镇静，服药3天后停药外，其他19名病人均完成了试验，治疗前后AIMS评分显著下降；主要副反应为镇静，轻度帕金森征(各有5例)。作者认为四苯嗪能显著改善TD病人的AIMS评分，且副反应小。
, http://www.100md.com
参考文献
1，Kane JM,Smity JM.Tardive dyskinesia:prevalence and risk factor,1959 to 1979.Arch Gen Psychiatry,1982,39:473
2，Yassa R，Jest DV.Gender differemces in tardive dyskinesia:a critical review of the literature.Schizophrenia Bulletin,1992,18：701
3，Binder R,Kazamatsuri H,Nishimura T,et al.Tardive dyskinesia and neuroleptic-induced parkinsonism in Japen.Am J Psychiatry，1987，144:1494
, 百拇医药
4，Jeste DV,Lacro JP,Palmer B,et al.Incidence of tardive dyskinesia in early stages of low-dose treatment with typical neuroleptics in elder patients.Am J Psychiatry,1999,156：309
5，Muscettola G,Pampallona S,Barbato G,et al.Persistent tardive dyskinesia:demographic and pharmacological risk factors.Acta Psychiatr Scand,1993,87:29
6，Harten PN,Hoek HW,Matroos GE,et al.Intermittent neuroleptic treatment and risk for tardive dyskinesia:curaao extrapyramidal syndromes study Ⅲ.Am J Psychiatry,1998,155:565
, 百拇医药
7，Dodge MR,Goldberg TE.Associations between cognitive impairment and tardive dyskinesia:another perspective.J Clin Psychiatry,1999,60(suppl 13):17
8，Tsai G,Goff DC,Chang RW,et al.Markers of glutamatergic neuroyransmission and oxidative stress associated with tardive dyskinesia.Am J Psychiatry,1998,155:1207
9，Tollefson GD,Beasley CMJr,Tamura RN,et al.Blind,controlled long-term study of the conparative incidence of treatment-emergant tardive dyskinesia with olanzapine or haloperidol.Am J Psychiatry,1997,154:1248
, http://www.100md.com
10，Eikashef AM,Ruskin PE,Bacher N,et al.Vitamin E in the treatment of tardive dyskinesia.Am J Psychiatry,1990,147:505
11，Egan MF,Hyde TM,Albers GM,et al.Treatment of tardive dyskinesia with vitamin E.Am J Psychiatry,1992,149:773
12，Ondo WG,Hanna PA,Jankovic J.Tetrabenazine treatment for tardive dyskinesia:assessment by randomized videotape protocol.Am J Psychiatry,1999,156:1279
(收稿：2000-03-17), 百拇医药
单位：200030 上海市精神卫生中心
关键词：
临床精神医学杂志000637 迟发性运动障碍(tardive dyskinesia，TD)，是精神病患者长期服用抗精神病药物产生的一种运动障碍。主要表现为口面部、下颌、肢体和躯干快速的、不随意的、无节律的、舞蹈样的运动或肌张力障碍[1]。近年来已越来越多地引起人们重视。
1 流行病学
有关TD的发生，人们已进行了大量的研究，但结果存在很大差异。Yassa等[2](1992)回顾了1989年以前已发表的76篇有关TD发生率的文献，发现TD的发生率从3.3%到62%不等，平均约为24.2%。其中60年代TD的发生率平均为13.5%，70年代为28.6%，80年代为25.1%。出现这种差异的可能原因，Yassa认为60年代时没有使用量表来评定TD，有些研究仅根据口颊部的运动障碍进行诊断，未包括四肢、躯干的不自主运动，遗漏了一些现在可能会诊断为TD的病例。此外，研究设计的改进，精神分裂症概念更为严谨，对TD认识的提高，均影响TD的发生率。不同地区报道TD的发生率也存在差异。其中北美平均27.6%(男性24.9%，女性30.6%，男∶女=1∶1.3)。欧洲21.5%(男性17.9%，女性24.2%，男∶女=1∶1.35)。亚洲16.6%(男性17.3%，女性15.8%，男∶女=1.1∶1)。非洲和中东25.5%(男性15.1%，女性25.9%，男∶女=1∶1.73)。由此可见，北美、欧洲、非洲及中东地区TD的发生率及男女比例相近似，而亚洲地区TD发生率明显偏低，且男性高于女性。出现这种情况的原因可能与亚洲的研究者使用的TD诊断标准过于严格，亚洲医生使用抗精神病药物的剂量较低有关。Binder等[3](1987)调查了服用高剂量抗精神病药物的亚洲病人(平均剂量相当于氯丙嗪1 633mg/d)，发现TD的发生率达35%。此外，随着年龄增大，TD的发生率增高，尤其是女性，这一现象更为明显。而亚洲所调查病人的年龄大多在40岁以下，亚洲男女TD发生率相近可能与此有关。虽然上述解释能部分说明各地TD发生率不同的原因，但仍应考虑到人种问题对此的影响。Tan和Tay[2](1991)发现马来西亚、印度和中国病人TD发生率相似(21%到27%)，而欧亚混血的病人TD发生率却高达54%。
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2 TD发生的危险因素
TD发生的危险因素目前尚无定论，比较一致的看法是年龄与TD的发生率密切相关。年龄越大，TD的发生率越高。Jeste等[4](1999)前瞻性研究表明，给从未服用过药物的45岁以上的中老年门诊患者服用小剂量抗精神病药物(平均剂量相当于氯丙嗪68.4mg/d)，3月后5.9%的病人出现了TD，而年轻患者服药1年的累积发生率仅为4%～5%。另外，性别差异也引起了大多数研究者的重视。多数研究发现，女性病人随年龄的增大，TD发生率增高，而男性这种倾向并不明显。在51～70岁和70岁以上年龄组中女性TD的发生率明显增高，70岁以上女性TD的发生率是50岁以下女性的5倍；而70岁以上男性TD发生率仅为50岁以下男性的2倍。产生这种差异的可能原因有：①研究发现女性患者病程更为慢性，且住院时间较长，累积服药剂量大；②女性寿命较长，因此研究老年病人时女性年龄高于男性；③TD多见于发病年龄较大的病人，而女性往往发病年龄大于男性；④由于雌激素有抗多巴胺作用，故绝经前妇女受雌激素保护而较少产生TD，这也解释了绝经前女性患者服用抗精神病药物剂量低于同年龄段男性患者。在低年龄组男女TD发生率无明显差异。此外，其他还有不少因素被认为与TD发生有关，如：心境障碍，大脑器质性损害，首次服用抗精神病药物时患者的年龄，服用药物的类型，药物累积剂量，治疗中断的次数，出现急性锥外系副反应，糖尿病，酒精依赖，阴性症状等等。但不同研究者所得结果却大相径庭，有的甚至互相矛盾。如以往大多认为长期服用大剂量抗精神病药物特别是合并使用抗胆碱药物容易产生TD。Muscettola等[5](1993)随访了1 745名患者，经多变量logistic回归分析发现，除高龄和女性与TD发生的危险性显著相关外，抗精神病药物剂量大及抗精神病药物与抗帕金森药物合用也明显增加TD发生的危险性。Harten[6](1998)的研究发现，病人接受抗精神病药物治疗过程中药物中断次数与TD发生显著相关，2次以上中断治疗者比2次或2次以下中断治疗者TD发生率高3倍。累积抗精神病药剂量和抗胆碱药物剂量与TD发生无相关性。
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近年来有人提出了认知功能损害与TD发生相关假说。Gume等[7](1982)证实经过氟哌啶醇治疗损害小鼠额叶皮质能显著增加小鼠的空嚼运动(VCM)。近期研究发现有无TD的精神分裂症患者认知功能存在差异，从而提示认知功能损害可能是TD的一个危险因素。Pappadopulos等[7](1997)对首次发病的精神分裂症患者进行了认知功能评定，随访发现发生TD者认知功能损害较没有TD者更严重，而且发生TD后患者认知功能损害没有进一步恶化，只是基础水平较低而已。这一发现支持了认知功能损害是TD发生的一个危险因素假说，不支持TD引发认知功能损害的看法。Kleinman等[7](1997)研究了不同类型TD与认知功能损害之间的关系，发现出现口面部不自主运动的TD患者威斯康星卡片分类测验(WCST)得分很低，提示患者背外侧前额叶皮质功能受损；而有肢体躯干部位不自主运动的TD患者WCST得分较高，但波士顿命名测验和优势手指敲击测验的得分很低，提示后部皮质(皮质感觉区域或顶叶)受损。但以上这些结果尚有待进一步证实。由此可见，TD的危险因素目前还远未明了，产生如此多的矛盾结果，其中有样本来源不同、诊断标准差异等因素的影响，但关键在于目前多采用回顾性研究方法，其资料来源可靠性较差，导致分析困难。今后应通过设计严密的、长期的前瞻性研究来解决这一问题。
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3 病理生理机制研究
TD的病理生理学研究多年来也取得了一些成就，其中多巴胺增敏假说占据了主导地位。该假说认为，由于抗精神病药物长期阻断了多巴胺受体，使黑质纹状体系统对多巴胺的敏感性增高，导致机体产生TD。但近来研究发现该假说仍存在局限性。如在动物实验，所有的实验动物都迅速产生超敏性行为和生化改变，而停用抗精神病药物后这些异常行为很快消失。但在服药人群中仅部分病人出现TD，并且在相当长的时间内持续存在。此外，多巴胺激动剂溴隐亭并不能使TD症状明显加重。而对有些病人而言，抗精神病药物却可能使原有TD加重。尸检时神经化学研究未能揭示多巴胺受体上调和TD之间的联系，因此认为纹状体突触后多巴胺受体活动过度与持续存在的TD之间无密切关系。
近年来，神经毒性假说已逐渐受到人们的重视。该假说认为长期使用抗精神病药物能增加体内儿茶酚胺浓度，儿茶酚胺代谢产物自由基能破坏细胞蛋白、细胞膜及DNA，导致细胞死亡。对TD病人尸检发现，其基底节神经元的减少间接支持了这一假说。随着神经生化研究的深入，该假说又有了新发展。Tsai等[8](1998)对20例慢性精神分裂症患者脑脊液检查发现，病人异常不自主运动评定量表(AIMS)分值与其脑脊液中N-乙酰天门冬氨酸、N-乙酰天门冬氨酰谷氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸和蛋白羟基浓度成正相关，与过氧化物歧化酶活性呈负相关。有TD的精神分裂症患者脑脊液中N-乙酰天门冬氨酶、N-乙酰天门冬氨酰谷氨酶、天门冬氨酸明显高于无TD者，两者甘氨酸和γ-氨基丁酸(GABA)浓度则没有明显差异。作者认为长期服用抗精神病药物阻断了纹状体突触前膜的多巴胺D2受体，使突触间隙天门冬氨酸和谷氨酸的浓度长期维持在较高水平，通过突触后膜上的谷氨酸亲离子受体使神经元发生变性，同时在自由基的共同作用下，使纹状体神经细胞变性坏死，出现TD症状。
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有关TD的病理生理假说GABA功能低下假说，认为在神经解剖环路控制运动的过程中GABA不足导致发生TD。其他还有去甲肾上腺素与5-羟色胺假说，营养和代谢假说等，但均不能令人满意。
4 治疗和预后
一般认为，TD一旦发生往往是不可逆的，但Yassa等[2](1992)综合了80年代随访资料发现，49.2%的男性和58.9%的女性TD症状没有变化，30.8%男性和28.8%女性患者TD症状有所改善，其余20%男性和12.3%女性患者的症状恶化。
有关TD治疗的文献报道也较多。如用苯二氮(艹)/(卓)类药物、钙通道阻滞剂、丙戊酸盐、心得安、阿片制剂、赛庚啶、色氨酸、锂、锰、烟碱酸和肉毒杆菌毒素等药物治疗，但疗效均不确定。近年来报道经氯氮平长期(12个月)治疗后实验动物和TD病人的TD症状均消失。Tollefson等[9](1997)观察了707例服用奥氮平和197例服用氟哌啶醇治疗的病人，发现服用奥氮平的病人TD发生率明显降低，从而提示非经典抗精神病药物也许能减少甚至治疗TD。但鉴于TD可能有自发缓解倾向，故尚需严格的双盲对照研究才能证实上述观点。
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根据细胞毒性假说，Eikashef等[10](1990)，Egan等[11](1992)先后使用Vit E治疗TD。最高剂量为1 200～1 600IU/d，发现治疗前后病人AIMS评分均显著下降，尤以TD病程较短者AIMS降分明显，研究结果提示，Vit E对TD，尤其是TD病程较短者有一定疗效。其作用机理可能与Vit E能中和自由基，降低自由基浓度，从而保护神经细胞免受自由基破坏有关。但遗憾的是报道的样本数均较小，故Vit E对TD的确切疗效需经今后大样本的研究才能确定。
Ondo等[12](1999)报道了使用四苯嗪治疗TD。四苯嗪能抑制突触前多巴胺释放并阻断突触后多巴胺受体。近10年来用于治疗包括TD在内的各种运动机能亢进障碍。William给20例病人服用平均剂量为57.9mg/d的四苯嗪，平均治疗20.3周，除1名74岁女性病人因过度镇静，服药3天后停药外，其他19名病人均完成了试验，治疗前后AIMS评分显著下降；主要副反应为镇静，轻度帕金森征(各有5例)。作者认为四苯嗪能显著改善TD病人的AIMS评分，且副反应小。
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参考文献
1，Kane JM,Smity JM.Tardive dyskinesia:prevalence and risk factor,1959 to 1979.Arch Gen Psychiatry,1982,39:473
2，Yassa R，Jest DV.Gender differemces in tardive dyskinesia:a critical review of the literature.Schizophrenia Bulletin,1992,18：701
3，Binder R,Kazamatsuri H,Nishimura T,et al.Tardive dyskinesia and neuroleptic-induced parkinsonism in Japen.Am J Psychiatry，1987，144:1494
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4，Jeste DV,Lacro JP,Palmer B,et al.Incidence of tardive dyskinesia in early stages of low-dose treatment with typical neuroleptics in elder patients.Am J Psychiatry,1999,156：309
5，Muscettola G,Pampallona S,Barbato G,et al.Persistent tardive dyskinesia:demographic and pharmacological risk factors.Acta Psychiatr Scand,1993,87:29
6，Harten PN,Hoek HW,Matroos GE,et al.Intermittent neuroleptic treatment and risk for tardive dyskinesia:curaao extrapyramidal syndromes study Ⅲ.Am J Psychiatry,1998,155:565
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7，Dodge MR,Goldberg TE.Associations between cognitive impairment and tardive dyskinesia:another perspective.J Clin Psychiatry,1999,60(suppl 13):17
8，Tsai G,Goff DC,Chang RW,et al.Markers of glutamatergic neuroyransmission and oxidative stress associated with tardive dyskinesia.Am J Psychiatry,1998,155:1207
9，Tollefson GD,Beasley CMJr,Tamura RN,et al.Blind,controlled long-term study of the conparative incidence of treatment-emergant tardive dyskinesia with olanzapine or haloperidol.Am J Psychiatry,1997,154:1248
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10，Eikashef AM,Ruskin PE,Bacher N,et al.Vitamin E in the treatment of tardive dyskinesia.Am J Psychiatry,1990,147:505
11，Egan MF,Hyde TM,Albers GM,et al.Treatment of tardive dyskinesia with vitamin E.Am J Psychiatry,1992,149:773
12，Ondo WG,Hanna PA,Jankovic J.Tetrabenazine treatment for tardive dyskinesia:assessment by randomized videotape protocol.Am J Psychiatry,1999,156:1279
(收稿：2000-03-17), 百拇医药