生长抑素及其受体与消化系肿瘤
作者：唐卓斌 刘为纹
单位：唐卓斌 刘为纹(第三军医大学西南医院消化科 重庆 400038)
关键词：消化系统肿瘤；生长抑素；受体，生长抑素
肿瘤000620
中图分类号：Q57；R735 文献标识码：A 文章编号：1000-7431(2000)06-0450-03
生长抑素(SS)是一种环状的多肽类激素，广泛存在于人体的内分泌及外分泌系统中，在人体内具有广泛的生物学效应，主要表现抑制作用，它对人体多种激素的分泌具有重要的调节作用。近年来，生长抑素对肿瘤的抑制作用日益受到人们的关注。大量研究表明生长抑素及其类似物不仅能抑制内分泌肿瘤的增殖，对消化系实体性肿瘤亦存在抑制作用。本文就其在消化系肿瘤中作用及其机制，作一综述。
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一、生长抑素及其受体
天然的生长抑素一般指生长抑素14肽(SS-14)和生长抑素28肽(SS-28)，两者由一个前体蛋白(92肽)在不同分泌细胞中以不同方式水解而来。SS-14是大部分组织所合成和贮存的生长抑素的分子形态。但由于SS-28的降解速度明显低于SS-14，故血浆中主要的生长抑素的分子形态是SS-28。也有人提出还有一种生长抑素，[SS-28(1-14)]，即SS-28是由SS-14和SS-28(1-14)组成，不过，后者无生理活性[1]。
目前发现人生长抑素受体(SSTR)属于G蛋白偶联型受体，包括5个亚型，即SSTR1～SSTR5，这5种受体基因已被相继克隆出来，其中SSTR2又存在SSTR2A与SSTR2B两种变异体，不同的受体亚型发挥不同的介导作用，如SSTR2介导抑制生长激素的释放，而SSTR5在抑制胰岛β细胞分泌胰岛素方面起主要作用。根据它们对配基亲和力的不同，分为两大类，一类为SSTR1与SSTR4，另一类为SSTR2、SSTR3与SSTR5。后一类与人工合成的生长抑素类似物如Octreotide,BIM2319、RL-160等的亲和力要比前一类强得多。
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二、生长抑素及其类似物的抗肿瘤作用机制
迄今为止，生长抑素及其类似物的抗肿瘤机制尚未完全阐明，就目前研究结果，概括为如下两种主要途径：(1)直接作用，通过与特异性的生长抑素受体(SSTR)结合，直接发挥抑癌作用；(2)间接作用，通过抑制促肿瘤生长的激素及细胞因子，或者抑制肿瘤血管形成，或诱导肿瘤细胞发生凋亡而发挥作用。
1.直接作用 SSTR与配基结合后被激活，主要通过五个重要的信息传导途径，发挥其抗肿瘤作用：(1)cAMP途径，一般认为肿瘤细胞中cAMP含量增高，能促进细胞增殖，而所有的SSTR能与腺苷酸环化酶负性结合，降低胞内cAMP浓度，从而发挥抗肿瘤作用。Tortota等[2]报道，SS通过SSTR与百日咳敏感的G蛋白作用，抑制ATP转化为cAMP，当用百日咳毒素阻断G蛋白后，SS降低cAMP的作用消失，细胞增殖变快，表明SS通过cAMP发挥抗肿瘤作用。(2)磷酸蛋白磷酸酶途径，SSTR2与SSTR5被激活后，可上调该酶的活性，使酪氨酸激酶立即发生去磷酸化而失活，从而抑制肿瘤细胞的增殖。(3)PTPase的激活，酪氨酸激酶及磷酸酶通过使酪氨酸磷酸化而传导信息，酪氨酸激酶的活化刺激细胞生长及过度表达，而PTPase则能抑制这种作用。Tahiri等[3]发现奥曲肽呈剂量、时间依赖性激活PTPase,发挥抗肿瘤作用。(4)细胞内Ca2+变化，SSTR2与SSTR5通过抑制细胞外Ca2+内流，降低细胞内Ca2+浓度，从而对肿瘤细胞的增殖发生抑制作用[4]。(5)SS抑制基因转录，Todisco等[5]发现，SS通过对早期反应基因如c-fos、 c-jun的调节而抑制基因表达。
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2.间接作用 早期研究发现，Octreotide对SSTR阴性的肿瘤细胞亦存在抑制作用。后来发现，生长抑素及其类似物可以不依赖与特异性的SSTR结合，通过抑制促肿瘤生长的细胞因子或激素如EGF、胃泌素、胰岛素、IGF-1、CCK等的合成与分泌而间接地发挥其抗肿瘤作用。
肖作亮等[6]将培养的人胃癌细胞MGC80及SGC7901和/或hEGF共同温育后，发现SS能显著抑制两株人胃癌细胞的生长，且能抑制hEGF的促人胃癌细胞生长的作用，并首次发现SS对EGF受体有下调作用，SS还能抑制EGF的促细胞多胺合成作用。提示SS对人胃癌细胞生长的抑制作用，至少部分是由于它对EGF的负性影响。
另外，生长抑素类似物还能抑制肿瘤血管生成，进而抑制肿瘤的生长[7]。Octreotide 能诱导肿瘤细胞发生凋亡，从而抑制肿瘤的生长[8，9]。
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最近，Pag
s等[10]首次证明生长抑素类似物RC-160，通过上调p27Kip1以诱导细胞周期阻滞。Sharma等[11]报道Octreotide通过快速、时间依赖性诱导wt p53表达和Bax表达增加，从而引起肿瘤细胞发生凋亡。
三、SS及SSTR与消化系肿瘤
(一)SS及SSTR在消化系肿瘤中的表达
1.胃肠胰腺(GEP)肿瘤 GEP肿瘤包括类癌、胰岛素瘤、胃泌素瘤等。Reubi等[12]研究表明：90 %的类癌、大多数的胰岛细胞瘤及其转移结节均有高密度的生长抑素受体表达。应用111In标记的奥典肽显像，19例类癌，7例胃泌素瘤，1例胰高血糖素瘤，3例非功能性胰腺内分泌细胞肿瘤均为阳性，7例胰岛素瘤4例阳性[13]。
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2.消化系实体性肿瘤 Miller等[14]报道胃癌组织中存在生长抑素受体的表达，国内研究表明胃癌组织中存在生长抑素表达[15，16]。另外，肝细胞癌[1]、结肠直肠癌[12]、人胰腺癌细胞株MIAPaCa-2[17]等非胺前体摄取与脱羧(amine precursor uptake and decarboxylation,APUD)来源的肿瘤也有生长抑素受体的表达，说明生长抑素在多种肿瘤的发生发展中起到一定作用。Buscail等[18]发现，Dukes B、C期的结肠癌中生长抑素受体表达的比例，比正常结肠及结肠良性腺瘤组织分别下降50 %和20 %，而在Dukes D期结肠癌及其转移结节中则无生长抑素受体的表达，说明肿瘤的分期与生长抑素受体的表达有一定的联系。更进一步的研究应着眼于肿瘤组织中表达受体的亚型区分，以达到应用与各亚型高亲和力的生长抑素类似物来治疗肿瘤的目的。Vikic等[19]报道4种受体亚型SSTR1-4在类癌和结肠癌中的表达强度顺序分别为SSTR2>SSTR3=SSTR4，SSTR2>SSTR1>SSTR4>SSTR3。认为肿瘤组织中所表达的SSTR以SSTR2为主，这样就可以选择对SSTR2具有高亲和力的生长抑素类似物如Octreodide,RC-160等来治疗肿瘤。
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(二)消化系肿瘤表达SSTR的临床意义
1.诊断 由于GEP肿瘤的体积很小，常难以定位。B超、CT扫描及动脉造影对该肿瘤的检出率较低，在多发性GEP肿瘤中，则检出率更低；虽然MRI的特异性高，但敏感性低。根据GEP肿瘤中SSTR高密度表达，应用放射标记的生长抑素或其类似物来定位肿瘤的生长抑素受体显像(SRS)技术，则显示出良好效果，对于预先未知的微小转移灶也能确切定位。Lamberts等[20]使用123I-酪氨酸3-奥曲肽从25例GEP肿瘤中检出20例(80 %)，应用111In-EDTA-奥曲肽从39例GEP肿瘤中检出37例(95 %)。Scherubl等[21]应用SRS技术检出16例B超、CT扫描和MRI检查阴性的GEP肿瘤。Lamberts等[22]应用123I或111In-奥曲肽于肿瘤诊断已逾1000例，体内显像率达100 %者有垂体瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤等。重要的是，原发肿瘤(包括已切除者)SRS显像阳性者，其转移灶也同样阳性。由此可见，SRS对于诊断GEP肿瘤前景令人鼓舞，是一种实用、安全和敏感的方法。
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2.治疗 刘苏等报道Sandostatin(善得定)对人胃癌细胞株MKN-45、SGC-7901、MKN-28和人结肠癌细胞株SW-11162具有很强的直接杀伤作用。用流式细胞仪做细胞动力学分析提示Sandostatin主要作用于S期末的细胞。Miller等[23]用SS类似物RC-160、SMS201-995对人胃癌细胞的增生均有明显的抑制作用。Evers等[24]报道用SS类似品[L-5-Br-Trp8]SS-14对Wistar/Lewis鼠胰腺癌治疗21天，51 %的肿瘤重量减少，67 %的肿瘤体积减少。临床应用证明，单用RC-160或D-Trp6-LH-RH均可使一些胰腺癌患者临床表现改善，肿瘤缩小，增加生存时间。Iftikhar等[25]用SMS201-995治疗人原发性直肠癌8例，结果显示有抑制作用。Maton等[26]总结了文献，用SS及其类似物治疗的102例消化道内分泌肿瘤，其中18例血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)瘤13例有效，12例胰高血糖素瘤8例有效，20例胰岛素瘤近半数有效，近20 %的病例肿瘤缩小。
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最近，有学者将58例晚期不能手术的肝癌患者分为2组，处理组28例，皮下注射Octreotide 250 μg，每天2次，结果不仅使AFP降低，白蛋白升高，还能明显延长病人的生存期(13个月)，对照组30例，平均生存期4个月。令人惊讶的是，5例接受Octreotide治疗的患者，6～12月后经B超复查，3 cm以下的癌结节均消失，对照组病人癌结节数目却明显增加。这项试验说明Octreotide对于进展期肝癌的治疗是有重要意义[27]。
大量研究表明，生长抑素及其类似物不仅对APUD来源的GEP肿瘤具有抑制作用，而且对非APUD来源的实体性消化系肿瘤及其转移癌亦具有抑制作用。其临床应用前景令人鼓舞，但尚需进一步进行多中心、大规模的临床试验。
四、小结
生长抑素类似物如Octreotide，副作用小，血浆半衰期长，使用方便，对消化系肿瘤具有明显的抑制作用。消化系肿瘤尤其GEP肿瘤存在高密度的生长抑素受体表达，应用SRS技术诊断肿瘤已显示出良好前景，相信随着研究的逐步深入，以及高效专一的SS类似物的开发成功，生长抑素类似物将会在消化系肿瘤的诊断治疗方面开辟一条新的途径。
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唐卓斌，男，博士，主治医师。
参考文献
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(收稿日期：1999-05-05；修回日期：1999-11-24), 百拇医药
单位：唐卓斌 刘为纹(第三军医大学西南医院消化科 重庆 400038)
关键词：消化系统肿瘤；生长抑素；受体，生长抑素
肿瘤000620
中图分类号：Q57；R735 文献标识码：A 文章编号：1000-7431(2000)06-0450-03
生长抑素(SS)是一种环状的多肽类激素，广泛存在于人体的内分泌及外分泌系统中，在人体内具有广泛的生物学效应，主要表现抑制作用，它对人体多种激素的分泌具有重要的调节作用。近年来，生长抑素对肿瘤的抑制作用日益受到人们的关注。大量研究表明生长抑素及其类似物不仅能抑制内分泌肿瘤的增殖，对消化系实体性肿瘤亦存在抑制作用。本文就其在消化系肿瘤中作用及其机制，作一综述。
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一、生长抑素及其受体
天然的生长抑素一般指生长抑素14肽(SS-14)和生长抑素28肽(SS-28)，两者由一个前体蛋白(92肽)在不同分泌细胞中以不同方式水解而来。SS-14是大部分组织所合成和贮存的生长抑素的分子形态。但由于SS-28的降解速度明显低于SS-14，故血浆中主要的生长抑素的分子形态是SS-28。也有人提出还有一种生长抑素，[SS-28(1-14)]，即SS-28是由SS-14和SS-28(1-14)组成，不过，后者无生理活性[1]。
目前发现人生长抑素受体(SSTR)属于G蛋白偶联型受体，包括5个亚型，即SSTR1～SSTR5，这5种受体基因已被相继克隆出来，其中SSTR2又存在SSTR2A与SSTR2B两种变异体，不同的受体亚型发挥不同的介导作用，如SSTR2介导抑制生长激素的释放，而SSTR5在抑制胰岛β细胞分泌胰岛素方面起主要作用。根据它们对配基亲和力的不同，分为两大类，一类为SSTR1与SSTR4，另一类为SSTR2、SSTR3与SSTR5。后一类与人工合成的生长抑素类似物如Octreotide,BIM2319、RL-160等的亲和力要比前一类强得多。
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二、生长抑素及其类似物的抗肿瘤作用机制
迄今为止，生长抑素及其类似物的抗肿瘤机制尚未完全阐明，就目前研究结果，概括为如下两种主要途径：(1)直接作用，通过与特异性的生长抑素受体(SSTR)结合，直接发挥抑癌作用；(2)间接作用，通过抑制促肿瘤生长的激素及细胞因子，或者抑制肿瘤血管形成，或诱导肿瘤细胞发生凋亡而发挥作用。
1.直接作用 SSTR与配基结合后被激活，主要通过五个重要的信息传导途径，发挥其抗肿瘤作用：(1)cAMP途径，一般认为肿瘤细胞中cAMP含量增高，能促进细胞增殖，而所有的SSTR能与腺苷酸环化酶负性结合，降低胞内cAMP浓度，从而发挥抗肿瘤作用。Tortota等[2]报道，SS通过SSTR与百日咳敏感的G蛋白作用，抑制ATP转化为cAMP，当用百日咳毒素阻断G蛋白后，SS降低cAMP的作用消失，细胞增殖变快，表明SS通过cAMP发挥抗肿瘤作用。(2)磷酸蛋白磷酸酶途径，SSTR2与SSTR5被激活后，可上调该酶的活性，使酪氨酸激酶立即发生去磷酸化而失活，从而抑制肿瘤细胞的增殖。(3)PTPase的激活，酪氨酸激酶及磷酸酶通过使酪氨酸磷酸化而传导信息，酪氨酸激酶的活化刺激细胞生长及过度表达，而PTPase则能抑制这种作用。Tahiri等[3]发现奥曲肽呈剂量、时间依赖性激活PTPase,发挥抗肿瘤作用。(4)细胞内Ca2+变化，SSTR2与SSTR5通过抑制细胞外Ca2+内流，降低细胞内Ca2+浓度，从而对肿瘤细胞的增殖发生抑制作用[4]。(5)SS抑制基因转录，Todisco等[5]发现，SS通过对早期反应基因如c-fos、 c-jun的调节而抑制基因表达。
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2.间接作用 早期研究发现，Octreotide对SSTR阴性的肿瘤细胞亦存在抑制作用。后来发现，生长抑素及其类似物可以不依赖与特异性的SSTR结合，通过抑制促肿瘤生长的细胞因子或激素如EGF、胃泌素、胰岛素、IGF-1、CCK等的合成与分泌而间接地发挥其抗肿瘤作用。
肖作亮等[6]将培养的人胃癌细胞MGC80及SGC7901和/或hEGF共同温育后，发现SS能显著抑制两株人胃癌细胞的生长，且能抑制hEGF的促人胃癌细胞生长的作用，并首次发现SS对EGF受体有下调作用，SS还能抑制EGF的促细胞多胺合成作用。提示SS对人胃癌细胞生长的抑制作用，至少部分是由于它对EGF的负性影响。
另外，生长抑素类似物还能抑制肿瘤血管生成，进而抑制肿瘤的生长[7]。Octreotide 能诱导肿瘤细胞发生凋亡，从而抑制肿瘤的生长[8，9]。
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最近，Pag
s等[10]首次证明生长抑素类似物RC-160，通过上调p27Kip1以诱导细胞周期阻滞。Sharma等[11]报道Octreotide通过快速、时间依赖性诱导wt p53表达和Bax表达增加，从而引起肿瘤细胞发生凋亡。三、SS及SSTR与消化系肿瘤
(一)SS及SSTR在消化系肿瘤中的表达
1.胃肠胰腺(GEP)肿瘤 GEP肿瘤包括类癌、胰岛素瘤、胃泌素瘤等。Reubi等[12]研究表明：90 %的类癌、大多数的胰岛细胞瘤及其转移结节均有高密度的生长抑素受体表达。应用111In标记的奥典肽显像，19例类癌，7例胃泌素瘤，1例胰高血糖素瘤，3例非功能性胰腺内分泌细胞肿瘤均为阳性，7例胰岛素瘤4例阳性[13]。
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2.消化系实体性肿瘤 Miller等[14]报道胃癌组织中存在生长抑素受体的表达，国内研究表明胃癌组织中存在生长抑素表达[15，16]。另外，肝细胞癌[1]、结肠直肠癌[12]、人胰腺癌细胞株MIAPaCa-2[17]等非胺前体摄取与脱羧(amine precursor uptake and decarboxylation,APUD)来源的肿瘤也有生长抑素受体的表达，说明生长抑素在多种肿瘤的发生发展中起到一定作用。Buscail等[18]发现，Dukes B、C期的结肠癌中生长抑素受体表达的比例，比正常结肠及结肠良性腺瘤组织分别下降50 %和20 %，而在Dukes D期结肠癌及其转移结节中则无生长抑素受体的表达，说明肿瘤的分期与生长抑素受体的表达有一定的联系。更进一步的研究应着眼于肿瘤组织中表达受体的亚型区分，以达到应用与各亚型高亲和力的生长抑素类似物来治疗肿瘤的目的。Vikic等[19]报道4种受体亚型SSTR1-4在类癌和结肠癌中的表达强度顺序分别为SSTR2>SSTR3=SSTR4，SSTR2>SSTR1>SSTR4>SSTR3。认为肿瘤组织中所表达的SSTR以SSTR2为主，这样就可以选择对SSTR2具有高亲和力的生长抑素类似物如Octreodide,RC-160等来治疗肿瘤。
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(二)消化系肿瘤表达SSTR的临床意义
1.诊断 由于GEP肿瘤的体积很小，常难以定位。B超、CT扫描及动脉造影对该肿瘤的检出率较低，在多发性GEP肿瘤中，则检出率更低；虽然MRI的特异性高，但敏感性低。根据GEP肿瘤中SSTR高密度表达，应用放射标记的生长抑素或其类似物来定位肿瘤的生长抑素受体显像(SRS)技术，则显示出良好效果，对于预先未知的微小转移灶也能确切定位。Lamberts等[20]使用123I-酪氨酸3-奥曲肽从25例GEP肿瘤中检出20例(80 %)，应用111In-EDTA-奥曲肽从39例GEP肿瘤中检出37例(95 %)。Scherubl等[21]应用SRS技术检出16例B超、CT扫描和MRI检查阴性的GEP肿瘤。Lamberts等[22]应用123I或111In-奥曲肽于肿瘤诊断已逾1000例，体内显像率达100 %者有垂体瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤等。重要的是，原发肿瘤(包括已切除者)SRS显像阳性者，其转移灶也同样阳性。由此可见，SRS对于诊断GEP肿瘤前景令人鼓舞，是一种实用、安全和敏感的方法。
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2.治疗 刘苏等报道Sandostatin(善得定)对人胃癌细胞株MKN-45、SGC-7901、MKN-28和人结肠癌细胞株SW-11162具有很强的直接杀伤作用。用流式细胞仪做细胞动力学分析提示Sandostatin主要作用于S期末的细胞。Miller等[23]用SS类似物RC-160、SMS201-995对人胃癌细胞的增生均有明显的抑制作用。Evers等[24]报道用SS类似品[L-5-Br-Trp8]SS-14对Wistar/Lewis鼠胰腺癌治疗21天，51 %的肿瘤重量减少，67 %的肿瘤体积减少。临床应用证明，单用RC-160或D-Trp6-LH-RH均可使一些胰腺癌患者临床表现改善，肿瘤缩小，增加生存时间。Iftikhar等[25]用SMS201-995治疗人原发性直肠癌8例，结果显示有抑制作用。Maton等[26]总结了文献，用SS及其类似物治疗的102例消化道内分泌肿瘤，其中18例血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)瘤13例有效，12例胰高血糖素瘤8例有效，20例胰岛素瘤近半数有效，近20 %的病例肿瘤缩小。
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最近，有学者将58例晚期不能手术的肝癌患者分为2组，处理组28例，皮下注射Octreotide 250 μg，每天2次，结果不仅使AFP降低，白蛋白升高，还能明显延长病人的生存期(13个月)，对照组30例，平均生存期4个月。令人惊讶的是，5例接受Octreotide治疗的患者，6～12月后经B超复查，3 cm以下的癌结节均消失，对照组病人癌结节数目却明显增加。这项试验说明Octreotide对于进展期肝癌的治疗是有重要意义[27]。
大量研究表明，生长抑素及其类似物不仅对APUD来源的GEP肿瘤具有抑制作用，而且对非APUD来源的实体性消化系肿瘤及其转移癌亦具有抑制作用。其临床应用前景令人鼓舞，但尚需进一步进行多中心、大规模的临床试验。
四、小结
生长抑素类似物如Octreotide，副作用小，血浆半衰期长，使用方便，对消化系肿瘤具有明显的抑制作用。消化系肿瘤尤其GEP肿瘤存在高密度的生长抑素受体表达，应用SRS技术诊断肿瘤已显示出良好前景，相信随着研究的逐步深入，以及高效专一的SS类似物的开发成功，生长抑素类似物将会在消化系肿瘤的诊断治疗方面开辟一条新的途径。
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参考文献
[1]Yamada Y,Post SR,Wang K,et al.Cloning and functional charcterization of a family of human and mouse somatostation receptors expressed in brain,gastrointestinal tract,and kidney〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA,1991,89:251
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(收稿日期：1999-05-05；修回日期：1999-11-24), 百拇医药