手术前应用异长春花碱治疗ⅢA期非小细胞肺癌近期疗效评价
作者：胡坚 查育新 倪一鸣
单位：浙江大学医学院附属第一医院胸外科 杭州，310003
关键词：
中国肺癌杂志000621 【中图分类号】R734.2
异长春花碱(navelbine,NVB，商品名为诺维本)是一种半合成的长春花属生物碱的酒石酸盐，美国FDA于1994年12月批准将异长春花碱或与顺铂合用作为晚期的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗药物。为探讨异长春花碱对ⅢA期NSCLC手术患者的疗效，我们从1997年2月至1999年2月在手术前后应用以异长春花碱为主的联合化疗治疗ⅢA期非小细胞肺癌58例，取得满意的疗效。现分析报告如下。
1 临床资料
1.1 一般资料 全组男性44例，女性14例，男女比为3.1∶1，年龄56±12岁。Karnofsky评分>60分。患者均为初治病例，经术后病理组织学检查证实为ⅢA期。根据术中及术后病理报告，本组病例TNM分期为T3N1M0 4例(6.9%)，T1N2M0 5例(8.6%)，T2N2M0 22例(37.9%)，T3N2M0 27例(46.6%)。病理分型：腺癌32例，鳞癌22例，腺鳞癌4例。
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1.2 治疗方法 采用肺癌根治术，在行肺癌切除术的同时，行同侧纵隔和隆凸下淋巴结廓清术。术前化疗2个周期，术后化疗至少3个周期以上，手术治疗在术前化疗结束后3周进行。化疗方案为异长春花碱加顺铂的联合化疗，异长春花碱25?mg/m2第1、8天，顺铂40?mg/m2静脉冲入(水化)第2天，21～28天为一个周期，3个周期为一个疗程，治疗2个周期后观察疗效及毒性反应。
1.3 评价标准 采用可测量的临床或胸部X线片及CT片等观察指标，依据WHO(1987年)统一评价标准，疗效分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)和进展(PD)。毒性反应采用WHO分级标准(0～Ⅳ度)。
2 结果
2.1 临床疗效 全组获CR 4例，PR 52例，SD 2例，总有效率为96.6%(表1)。手术切除标本中可见组织学不同程度缓解病例，但无完全缓解病例。
, 百拇医药
表 1 手术前异长春花碱加顺铂治疗
ⅢA期NSCLC的近期疗效
Tab 1 The results of neoadjuvant chemotherapy with
navelbine plus cisplatin in the treatment of stage ⅢA NSCLC Pathological type
n
CR
PR
SD
PD
CR+PR
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Adenocarcinoma
32
3
29
0
0
100%
Squamous carcinoma
22
1
20
1
0
, 百拇医药
95.5%
Adenosquamous carcinoma
4
0
3
1
0
75%
Total
58
4
52
2
, http://www.100md.com
0
96.6%
2.2 毒性反应 主要为骨髓抑制(Ⅲ、Ⅳ度发生率为58.6%)；其次为消化道反应(Ⅲ、Ⅳ度发生率为13.8%)，但多能在1～2周内恢复正常；静脉炎发生率不高(Ⅰ、Ⅱ度为8.6%，无Ⅲ、Ⅳ度)。全组无治疗组相关性死亡。限制性剂量毒性反应详见表2。表 2 异长春花碱加顺铂治疗NSCLC的毒性反应
Tab 2 Adverse reactions of neoadjuvant chemotherapy with navelbine plus cisplatin in the treatment of stage ⅢA NSCLC Adverse reaction
n
0(%)
, http://www.100md.com
Ⅰ(%)
Ⅱ(%)
Ⅲ(%)
Ⅳ(%)
Leukopenia
58
7(12.1)
3(5.2)
14(24.1)
24(41.4)
10(17.2)
Nausea and vomiting
, http://www.100md.com
58
21(36.2)
16(27.6)
13(22.4)
5(8.6)
3(5.2)
Constipation
58
55(94.8)
1(1.7)
1(1.7)
1(1.7)
, 百拇医药
0
Alopecia
58
56(96.6)
0
2(3.4)
0
0
Phlebitis
58
53(91.4)
3(5.2)
2(3.4)
, http://www.100md.com
0
0
Neuroxicity
58
53(91.4)
3(5.2)
1(1.7)
1(1.7)
0
Transaminase abnormality
58
55(94.8)
, http://www.100md.com
3(5.2)
0
0
0
BUN and Cr abnormality
58
57(98.3)
1(1.7)
0
0
0
3 讨论
异长春花碱为半合成的第四代长春碱，它于1974年由法国学者Potier首先研制合成，是20年中第一种被推荐于NSCLC治疗的新药，用作晚期患者的一线药物[1]。其作用机制是选择性抑制有丝分裂细胞微管蛋白的合成，通过阻止微管蛋白聚合形成微管和诱导微管解聚，使纺锤体不能形成，导致癌细胞分裂停滞于有丝分裂中期，阻止癌细胞分裂增殖[2]。Krikorian用同位素示踪及放射免疫法检测发现，静脉注射异长春花碱后，血清廓清较高，分布容积较大，半衰期较长，尤以肺组织中的含量较高，在肺内持续高浓度[3]。因此，以异长春花碱为主的联合化疗治疗NSCLC引起了众多学者的关注[1，4]。
, 百拇医药
异长春花碱通常易被患者耐受并可在门诊条件下给药[4]，其最突出的毒性反应是骨髓抑制，限制性剂量毒性主要是可逆性非积累性的白细胞减少。其次为消化道反应，但多能耐受，较少病例需采用枢复宁止吐对症治疗。部分患者可出现注射局部反应，本组因采用了异长春花碱应用前后输入大量生理盐水冲洗静脉及6～10分钟的异长春花碱静脉推注，所以静脉炎的发生率得到有效的控制。本组中无因该化疗方案毒性反应无法耐受而终止治疗的病例。
本组病例均属ⅢA期，其中T2N2M0和T3N2M0病例分别占37.9%和46.6%，考虑行根治性手术有相当的难度，为保证手术的根治性及提高手术切除率，该组患者均于手术前行两个周期的异长春花碱加顺铂联合化疗，术前化疗的总有效率达96.6%，其中腺癌的有效率达100%。本组病例均顺利施行了肺癌根治术(常规行同侧纵隔和隆凸下淋巴结廓清术)。由此，我们认为，以异长春花碱为主的术前化疗有很高的有效率，可有效地提高手术的切除率，力保手术的根治性。术前异长春花碱联合化疗有效的病例在肺癌根治术后1月内便可开始以异长春花碱为主的联合化疗，因这些病例在术前化疗中疗效已得到证实，且毒副反应较轻。这些治疗可以改善患者的预后，提高生存率、延长生存期。
, 百拇医药
参考文献
1，Kourousis CH,Kakolyris S,Androullakis N,et al.First line treatment on non-small cell lung carcinoma with docetaxel and vinorelbine:a phase Ⅱ study.Proc Am Soc Clin Oncol,1996,15(3)∶405-408.
2，Fellous A,Meininger V,Binet S,et al.Action of navebine (NVB) on microtubules--role of Tau and MAP2 proteins.In:Pierre Fabre Oncologie (eds).John Libbey Eurotext Ltd,1991.9-15.
3，潘启超.长春碱类的新进展——失碳长春碱.癌症，1996，15(3)∶228-229.
, 百拇医药
4，Chevalier TL,Brisgand D,Douillard JY,et al.A randomized study of vinorelbine and cisplatin versus vindesine and cisplatin versus vinorelbine alone in advanced non-small cell lung cancer:results of a European multicenter trial including 612 patients.Clin Oncol,1994,12(2)∶260-371.
收稿日期：1999-11-09
修回日期：2000-02-04, 百拇医药
单位：浙江大学医学院附属第一医院胸外科 杭州，310003
关键词：
中国肺癌杂志000621 【中图分类号】R734.2
异长春花碱(navelbine,NVB，商品名为诺维本)是一种半合成的长春花属生物碱的酒石酸盐，美国FDA于1994年12月批准将异长春花碱或与顺铂合用作为晚期的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗药物。为探讨异长春花碱对ⅢA期NSCLC手术患者的疗效，我们从1997年2月至1999年2月在手术前后应用以异长春花碱为主的联合化疗治疗ⅢA期非小细胞肺癌58例，取得满意的疗效。现分析报告如下。
1 临床资料
1.1 一般资料 全组男性44例，女性14例，男女比为3.1∶1，年龄56±12岁。Karnofsky评分>60分。患者均为初治病例，经术后病理组织学检查证实为ⅢA期。根据术中及术后病理报告，本组病例TNM分期为T3N1M0 4例(6.9%)，T1N2M0 5例(8.6%)，T2N2M0 22例(37.9%)，T3N2M0 27例(46.6%)。病理分型：腺癌32例，鳞癌22例，腺鳞癌4例。
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1.2 治疗方法 采用肺癌根治术，在行肺癌切除术的同时，行同侧纵隔和隆凸下淋巴结廓清术。术前化疗2个周期，术后化疗至少3个周期以上，手术治疗在术前化疗结束后3周进行。化疗方案为异长春花碱加顺铂的联合化疗，异长春花碱25?mg/m2第1、8天，顺铂40?mg/m2静脉冲入(水化)第2天，21～28天为一个周期，3个周期为一个疗程，治疗2个周期后观察疗效及毒性反应。
1.3 评价标准 采用可测量的临床或胸部X线片及CT片等观察指标，依据WHO(1987年)统一评价标准，疗效分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)和进展(PD)。毒性反应采用WHO分级标准(0～Ⅳ度)。
2 结果
2.1 临床疗效 全组获CR 4例，PR 52例，SD 2例，总有效率为96.6%(表1)。手术切除标本中可见组织学不同程度缓解病例，但无完全缓解病例。
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表 1 手术前异长春花碱加顺铂治疗
ⅢA期NSCLC的近期疗效
Tab 1 The results of neoadjuvant chemotherapy with
navelbine plus cisplatin in the treatment of stage ⅢA NSCLC Pathological type
n
CR
PR
SD
PD
CR+PR
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Adenocarcinoma
32
3
29
0
0
100%
Squamous carcinoma
22
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20
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95.5%
Adenosquamous carcinoma
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2.2 毒性反应 主要为骨髓抑制(Ⅲ、Ⅳ度发生率为58.6%)；其次为消化道反应(Ⅲ、Ⅳ度发生率为13.8%)，但多能在1～2周内恢复正常；静脉炎发生率不高(Ⅰ、Ⅱ度为8.6%，无Ⅲ、Ⅳ度)。全组无治疗组相关性死亡。限制性剂量毒性反应详见表2。表 2 异长春花碱加顺铂治疗NSCLC的毒性反应
Tab 2 Adverse reactions of neoadjuvant chemotherapy with navelbine plus cisplatin in the treatment of stage ⅢA NSCLC Adverse reaction
n
0(%)
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Ⅰ(%)
Ⅱ(%)
Ⅲ(%)
Ⅳ(%)
Leukopenia
58
7(12.1)
3(5.2)
14(24.1)
24(41.4)
10(17.2)
Nausea and vomiting
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58
21(36.2)
16(27.6)
13(22.4)
5(8.6)
3(5.2)
Constipation
58
55(94.8)
1(1.7)
1(1.7)
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, 百拇医药
0
Alopecia
58
56(96.6)
0
2(3.4)
0
0
Phlebitis
58
53(91.4)
3(5.2)
2(3.4)
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Neuroxicity
58
53(91.4)
3(5.2)
1(1.7)
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0
Transaminase abnormality
58
55(94.8)
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BUN and Cr abnormality
58
57(98.3)
1(1.7)
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3 讨论
异长春花碱为半合成的第四代长春碱，它于1974年由法国学者Potier首先研制合成，是20年中第一种被推荐于NSCLC治疗的新药，用作晚期患者的一线药物[1]。其作用机制是选择性抑制有丝分裂细胞微管蛋白的合成，通过阻止微管蛋白聚合形成微管和诱导微管解聚，使纺锤体不能形成，导致癌细胞分裂停滞于有丝分裂中期，阻止癌细胞分裂增殖[2]。Krikorian用同位素示踪及放射免疫法检测发现，静脉注射异长春花碱后，血清廓清较高，分布容积较大，半衰期较长，尤以肺组织中的含量较高，在肺内持续高浓度[3]。因此，以异长春花碱为主的联合化疗治疗NSCLC引起了众多学者的关注[1，4]。
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异长春花碱通常易被患者耐受并可在门诊条件下给药[4]，其最突出的毒性反应是骨髓抑制，限制性剂量毒性主要是可逆性非积累性的白细胞减少。其次为消化道反应，但多能耐受，较少病例需采用枢复宁止吐对症治疗。部分患者可出现注射局部反应，本组因采用了异长春花碱应用前后输入大量生理盐水冲洗静脉及6～10分钟的异长春花碱静脉推注，所以静脉炎的发生率得到有效的控制。本组中无因该化疗方案毒性反应无法耐受而终止治疗的病例。
本组病例均属ⅢA期，其中T2N2M0和T3N2M0病例分别占37.9%和46.6%，考虑行根治性手术有相当的难度，为保证手术的根治性及提高手术切除率，该组患者均于手术前行两个周期的异长春花碱加顺铂联合化疗，术前化疗的总有效率达96.6%，其中腺癌的有效率达100%。本组病例均顺利施行了肺癌根治术(常规行同侧纵隔和隆凸下淋巴结廓清术)。由此，我们认为，以异长春花碱为主的术前化疗有很高的有效率，可有效地提高手术的切除率，力保手术的根治性。术前异长春花碱联合化疗有效的病例在肺癌根治术后1月内便可开始以异长春花碱为主的联合化疗，因这些病例在术前化疗中疗效已得到证实，且毒副反应较轻。这些治疗可以改善患者的预后，提高生存率、延长生存期。
, 百拇医药
参考文献
1，Kourousis CH,Kakolyris S,Androullakis N,et al.First line treatment on non-small cell lung carcinoma with docetaxel and vinorelbine:a phase Ⅱ study.Proc Am Soc Clin Oncol,1996,15(3)∶405-408.
2，Fellous A,Meininger V,Binet S,et al.Action of navebine (NVB) on microtubules--role of Tau and MAP2 proteins.In:Pierre Fabre Oncologie (eds).John Libbey Eurotext Ltd,1991.9-15.
3，潘启超.长春碱类的新进展——失碳长春碱.癌症，1996，15(3)∶228-229.
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4，Chevalier TL,Brisgand D,Douillard JY,et al.A randomized study of vinorelbine and cisplatin versus vindesine and cisplatin versus vinorelbine alone in advanced non-small cell lung cancer:results of a European multicenter trial including 612 patients.Clin Oncol,1994,12(2)∶260-371.
收稿日期：1999-11-09
修回日期：2000-02-04, 百拇医药