JAK-STAT信号传导途径与血细胞凋亡
作者：范芸 李蓉生
单位：范芸(100730 北京医院)；李蓉生(中国医学科学院、中国协和医科大学北京协和医院)
关键词：
中华血液学杂志000621 越来越多的研究发现，相当一部分血液系统疾病的发生与造血调控异常有关，其中细胞因子与其受体的相互作用及信号传导是造血调控研究的热点之一。另一方面，随着对凋亡的不断认识，人们又发现凋亡的异常也与血液系统疾病有密不可分的联系。我们复习了近年来有关细胞因子JAK-STAT信号传导途径与血细胞凋亡的文献，旨在探讨血液病发生的分子生物学机制，并对二者的关系作一综述。
1 JAK-STAT传导途径
1.1 JAK家族：JAK是just another kinase或janus kinase的简称，是一种酪氨酸激酶。目前共发现四种：JAK1, JAK2, JAK3和Tyk2，其相对分子质量为(120～130)×103。JAK家族的特征是在C端有2个功能区，即催化功能区和激酶相关功能区，而其N端在JAK与受体蛋白偶联的过程中能发挥调节作用[1]。JAK几乎在所有的细胞中表达[2]，根据细胞受体结构的不同，JAK以不同的方式与之结合。JAK可与多种细胞因子受体结合，并选择性地激活其下游底物——信号转导子和转录活化子(signal transducers and activators of transcription,STAT)，使之转位到核，与核内特异的DNA调节元件结合而指导转录。这一信号传递途径称之为JAK-STAT途径。JAK家族中，JAK1与IFNα、IFNβ、GM-CSF、IL-2受体，JAK2与GM-CSF、Epo、IL-3受体，JAK3与IL-2、IL-4、IL-13受体，Tyk2与IFNα受体均可发生偶联反应。由于调控造血的细胞因子受体缺乏酪氨酸激酶区域，因此JAK参与的酪氨酸磷酸化就显得尤为重要，其中，JAK2与造血因子的关系似乎最为密切。
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1.2 STAT家族：STAT是在研究IFN对基因表达的调控中被认识的[3]，是一种能与DNA结合的独特蛋白家族。该家族有六个成员，即STAT1(STAT1α/β-P91/P84)，STAT2，STAT3，STAT4，STAT5(α/β)和STAT6。实际上，所有的细胞因子都激活一种或几种STAT[2]。细胞因子受体胞内段的结构特点可决定所激活的STAT蛋白的种类，如STAT3可被IL-2受体激活[4]。STAT一般含700个以上的氨基酸序列，它的C端包括SH2、SH3(Src同源区),前者可使STAT与活化受体结合，与JAK相互作用而被磷酸化，并能促使STAT形成二聚体以表现出与DNA的结合能力。SH3的功能尚不明了。其N端较保守，起着调节STAT功能的作用。STAT的DNA结合区位于第400～500个氨基酸之间，决定着STAT与DNA特定的结合位点。除了酪氨酸磷酸化以外，丝氨酸或苏氨酸可通过MAPK磷酸化，从而在联系STAT和RAS的激活中起重要作用[2,5-9]。
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1.3 JAK-STAT途径的激活和失活：一般来说，配体的初始功能便是介导受体的聚集(活化)以及伴随的JAK的同源或异源型聚集[2]。细胞因子的受体本身如果不具有酪氨酸激酶的作用，则在被活化后，即具备了激活与其相连接的一种或几种JAK的能力。JAK几乎在所有的细胞中表达，一般在靠近膜的部位。它被活化后，能介导胞浆中STAT的SH2功能区的C端酪氨酸残基磷酸化。STAT被磷酸化后，即脱离它所结合的受体(在受体活化过程中，STAT与受体发生短暂结合)，以同源或异源二聚体的形式游向并定位于细胞核，与特异的DNA元件结合并激活靶基因的转录，这就是JAK-STAT途径的激活。
关于该途径的失活，Haspel等[10]认为极有可能由磷酸酶介导，在核附近发生；而Bernard等[11]发现在IL-3依赖的造血前体细胞系Ba/F3中JAK/STAT5的活性可被蛋白酶的抑制剂延长，提示蛋白酶介导的蛋白降解能通过介入JAK的失活，调节JAK-STAT途径的活性。
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2 JAK-STAT途径与血细胞凋亡 细胞因子介入血细胞凋亡已是很多研究发现的事实，但具体的传导途径尚不明了。Simon等[12]报道了GM-CSF通过JAK酪氨酸激酶在嗜酸细胞中表达的抗凋亡信号。IL-3、IL-5、GM-CSF都是嗜酸细胞生存因子(survial factors)，这三者的受体中都含有共同的β亚单位，均可激活嗜酸细胞中的JAK-STAT途径[13-16]和Lyn途径[13,14,17,18]。Lyn 是非受体型酪氨酸激酶Src家族中的一员，除可被以上三种细胞因子激活外，还能在Epo受体及STAT5的酪氨酸磷酸化中发挥作用[19]。为证实JAK2作为GM-CSF的信号传导者，也具有抗凋亡作用，Simon等[12]选用一种特异性的JAK2的抑制物Tyrphostin B42(AG490)作用于预先被GM-CSF刺激过的嗜酸细胞。结果发现对照组出现明显的酪氨酸磷酸化，而Tyr B42组则没有；如果用抗Lyn抗体分析以上结果，又发现B42中虽然没有JAK2介导的酪氨酸磷酸化，但有明显的Lyn介导的磷酸化。这说明JAK2和Lyn 具有独立性，且B42能完好地阻断JAK2。作者进而将嗜酸细胞分别培养于TyrB42(+)和TyrB42 (-)的GM-CSF的培养基中，发现在TyrB42(+)中，没有嗜酸细胞死亡的抑制，但TyrB42(-)组出现细胞存活率增多现象，同时还存在剂量效应：300?μmol/L的TyrB42可完全阻断GM-CSF的抗凋亡作用，较低剂量时此作用降低，大于500?μmol/L则又降低细胞存活。最后将以上细胞用 Giemsa-May-Grunwald(Diff-Quik)染色，证明了TyrB42+GM-CSF培养的细胞有较多的凋亡，即GM-CSF的抗凋亡作用的确是通过JAK2传导的。
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类似的研究还有很多Skov等[20]发现在人的Jurkat细胞中，MHC-1交联诱导的磷酸化由TYK2完成，接下来被激活的是相对分子质量为92×103的STAT3。用其异构体3β转染人的Jurkat细胞(这种STAT3的异构体缺乏转激活功能区)，可观察到明显的抗MHC-1诱导的凋亡作用。提示JAK-STAT途径介入了T细胞的凋亡。Ruit等[21]发现一种具有抗凋亡活性的化合物ATA(Aurintricarboxylic Acid)，能激活Nb2淋巴细胞中的JAK2-STAT5信号传导途径，因为ATA不能完整地透过细胞膜，故推测该过程是通过跨膜蛋白完成的。细胞因子中，表皮生长因子(EGF)不具有诱导酪氨酸磷酸化的作用。Nakamura等[22]用EGF受体和JAK2的嵌合体转染IL-3依赖的细胞系32D，当去除IL-3时，EGF可阻断该细胞系的凋亡，并可诱导剂量依赖的细胞增殖和长时期的生长，作者认为在造血细胞中JAK2的酪氨酸激酶功能区具有转导有丝分裂信号的能力，这种转导是通过STAT5完成的。因此JAK2有可能在造血细胞抗凋亡信号的转导中扮演直接的角色。此外， 在胸腺淋巴细胞和T细胞系中，IL-9可以抵抗地塞米松诱发的凋亡[23,24]。Bauer等[25]发现IL-9R的α亚单位的336位酪氨酸及近膜区域的γc亚单位在这一过程中发挥重要作用，并进一步发现信号传导的基本过程是：激活的IL-9R利用JAK1、JAK3活化STAT1、STAT3、STAT5，随后STAT1和STAT5分别发生同源二聚体化，而STAT1与STAT3异源二聚体化，随之定位于核，发挥抗凋亡作用。这一干扰凋亡的过程没有通过MAPK，说明IL-9在T细胞上的抗凋亡作用大于促增殖作用。
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至于红细胞系的凋亡异常，在骨髓增生异常综合征(MDS)中最为常见。MDS是发生在骨髓多能干细胞阶段的异质性克隆性疾病，其造血祖细胞在增殖和分化的过程中存在过度凋亡现象，故而外周血呈现一系、二系或三系的减少。Epo是调控红系增殖与分化的最主要的细胞因子。由于Epo受体缺乏酪氨酸磷酸化的功能区，故只能通过非受体型酪氨酸激酶完成其信号传导。已证明Epo受体上的激酶为JAK2[26]，而受体上343位的酪氨酸可以正向调节Epo诱导的红细胞增殖和STAT5的激活[27]，STAT5被激活的主要作用为刺激髓、红、淋系的增殖和分化[26]，因此我们有理由推测，Epo的作用主要是由JAK2-STAT5传导完成的。Hoefsloot等[28]研究了15名MDS患者的骨髓，认为MDS患者在Epo受体水平上是正常的，其增殖和分化的异常主要是由于信号传导早期的受阻。通过检测，他们发现在Epo的刺激下，MDS患者激活的STAT5极少或缺如，与正常骨髓比，差异有显著性；而且这种减少或缺如与MDS患者的DNA合成缺陷及红系集落形成下降均有关联。因此Hoefsloot认为在MDS中，STAT5的受抑是Epo反应性降低的主要机制，后者还可以由多条JAK2下游传导途径的缺陷引起，包括Ras/MAPK和PI3K。另外，Johann等[29]证实在早期的造血前体细胞中，某种属于丝氨酸类的肽链内切酶可催化STAT5α转化为STAT5β[同源性极强的STAT5A/5B的相对分子质量为(94～96)×103，为α形式；如果去除C末端，相对分子质量为(77～80)×103，为β形式]并使其处于优势，这种酶能直接与核相连接而成为一种激活形式，不需要激活的STAT5底物以及必需的细胞因子刺激。该蛋白酶在早期造血前体细胞中高表达的确切含义尚不明确，但至少能使细胞通过这种机制将细胞因子的刺激翻译成与自我更新相偶联的有丝分裂信号。提示蛋白酶通过对STAT5的调节也介入了早期红系造血细胞的增殖、分化和凋亡[29]，与文献[11]相吻合。二者都证实了蛋白酶在细胞因子调控作用中的重要性。
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事实上，凋亡作为一种由特定基因控制的生理性死亡，其过程是极其复杂的，受各种因素的影响。JAK-STAT虽然是细胞因子调控血细胞凋亡的重要传导途径，但还要受许多其它复杂机制的影响。对这方面的研究有待于进一步深入。
参考文献
1，Wilks AF,Harpur AG.Cytokine signal transduction and the JAK family of protein tyrosine kinases.Bio Essay,1994，16:313-320.
2，Ihle JN.Cytokine recepter signaling.Nature,1995,377:591-594.
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21，Ruit H, Xu J, Mehta S, et al. Activation of the Jak2-Stat5 signaling pathtway in Nb2 lymphoma cells by anti-apoptotic gent, urintricarboxylic acid. J Biol Chem, 1998,273:28-32.
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22，Nakamura N, Chin H, Miyasaka N, et al. An epidermal growth factor receptor/Jak2 tyrosine kinase domain chimera induces tyrosine phosphorylation of stat5 and transduces a growth signal in hematopoietic cells. J Biol Chem,1996,271:19483-19488.
23，Renauld JC, Vink A, Louahed J, et al. Intereukin-9 is a major antia-poptotic factor for thymic lymphomas. Blood,1995,85:1300-1305.
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26，Witthuhn BA, Quelle FW, Silvennoinen O, et al. JAK2 associates with the erythropoietin receptor and is trosine phosphorylated and activated following stimulation with erythropoietin. Cell, 1993,74:227-236.
27，Damen JE, Wakao H, Miyajima A, et al. Tyrosine 343 in the erythropoietin receptor positively regulates erythropoietin-induced cell proliferation and Stat5 activation. EMBO J, 1995, 14:5557-5568.
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28，Hoefsloot LH,van Amelsvoort MP, Broeders LCAM, et al. Erythropoietin-induced activation of STAT5 is impaired in the myelodyplastic syndrome. Blood, 1997,89: 1690-1700.
29，Meyer BJ, Jucker M, Ostertag W, et al. Carboxyl-truncated STAT5β is generated by a nucleus-associated serine protease in early hematopoietic progenitors. Blood, 1998, 91:1901-1908.
(收稿日期：1999-03-09)
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单位：范芸(100730 北京医院)；李蓉生(中国医学科学院、中国协和医科大学北京协和医院)
关键词：
中华血液学杂志000621 越来越多的研究发现，相当一部分血液系统疾病的发生与造血调控异常有关，其中细胞因子与其受体的相互作用及信号传导是造血调控研究的热点之一。另一方面，随着对凋亡的不断认识，人们又发现凋亡的异常也与血液系统疾病有密不可分的联系。我们复习了近年来有关细胞因子JAK-STAT信号传导途径与血细胞凋亡的文献，旨在探讨血液病发生的分子生物学机制，并对二者的关系作一综述。
1 JAK-STAT传导途径
1.1 JAK家族：JAK是just another kinase或janus kinase的简称，是一种酪氨酸激酶。目前共发现四种：JAK1, JAK2, JAK3和Tyk2，其相对分子质量为(120～130)×103。JAK家族的特征是在C端有2个功能区，即催化功能区和激酶相关功能区，而其N端在JAK与受体蛋白偶联的过程中能发挥调节作用[1]。JAK几乎在所有的细胞中表达[2]，根据细胞受体结构的不同，JAK以不同的方式与之结合。JAK可与多种细胞因子受体结合，并选择性地激活其下游底物——信号转导子和转录活化子(signal transducers and activators of transcription,STAT)，使之转位到核，与核内特异的DNA调节元件结合而指导转录。这一信号传递途径称之为JAK-STAT途径。JAK家族中，JAK1与IFNα、IFNβ、GM-CSF、IL-2受体，JAK2与GM-CSF、Epo、IL-3受体，JAK3与IL-2、IL-4、IL-13受体，Tyk2与IFNα受体均可发生偶联反应。由于调控造血的细胞因子受体缺乏酪氨酸激酶区域，因此JAK参与的酪氨酸磷酸化就显得尤为重要，其中，JAK2与造血因子的关系似乎最为密切。
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1.2 STAT家族：STAT是在研究IFN对基因表达的调控中被认识的[3]，是一种能与DNA结合的独特蛋白家族。该家族有六个成员，即STAT1(STAT1α/β-P91/P84)，STAT2，STAT3，STAT4，STAT5(α/β)和STAT6。实际上，所有的细胞因子都激活一种或几种STAT[2]。细胞因子受体胞内段的结构特点可决定所激活的STAT蛋白的种类，如STAT3可被IL-2受体激活[4]。STAT一般含700个以上的氨基酸序列，它的C端包括SH2、SH3(Src同源区),前者可使STAT与活化受体结合，与JAK相互作用而被磷酸化，并能促使STAT形成二聚体以表现出与DNA的结合能力。SH3的功能尚不明了。其N端较保守，起着调节STAT功能的作用。STAT的DNA结合区位于第400～500个氨基酸之间，决定着STAT与DNA特定的结合位点。除了酪氨酸磷酸化以外，丝氨酸或苏氨酸可通过MAPK磷酸化，从而在联系STAT和RAS的激活中起重要作用[2,5-9]。
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1.3 JAK-STAT途径的激活和失活：一般来说，配体的初始功能便是介导受体的聚集(活化)以及伴随的JAK的同源或异源型聚集[2]。细胞因子的受体本身如果不具有酪氨酸激酶的作用，则在被活化后，即具备了激活与其相连接的一种或几种JAK的能力。JAK几乎在所有的细胞中表达，一般在靠近膜的部位。它被活化后，能介导胞浆中STAT的SH2功能区的C端酪氨酸残基磷酸化。STAT被磷酸化后，即脱离它所结合的受体(在受体活化过程中，STAT与受体发生短暂结合)，以同源或异源二聚体的形式游向并定位于细胞核，与特异的DNA元件结合并激活靶基因的转录，这就是JAK-STAT途径的激活。
关于该途径的失活，Haspel等[10]认为极有可能由磷酸酶介导，在核附近发生；而Bernard等[11]发现在IL-3依赖的造血前体细胞系Ba/F3中JAK/STAT5的活性可被蛋白酶的抑制剂延长，提示蛋白酶介导的蛋白降解能通过介入JAK的失活，调节JAK-STAT途径的活性。
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2 JAK-STAT途径与血细胞凋亡 细胞因子介入血细胞凋亡已是很多研究发现的事实，但具体的传导途径尚不明了。Simon等[12]报道了GM-CSF通过JAK酪氨酸激酶在嗜酸细胞中表达的抗凋亡信号。IL-3、IL-5、GM-CSF都是嗜酸细胞生存因子(survial factors)，这三者的受体中都含有共同的β亚单位，均可激活嗜酸细胞中的JAK-STAT途径[13-16]和Lyn途径[13,14,17,18]。Lyn 是非受体型酪氨酸激酶Src家族中的一员，除可被以上三种细胞因子激活外，还能在Epo受体及STAT5的酪氨酸磷酸化中发挥作用[19]。为证实JAK2作为GM-CSF的信号传导者，也具有抗凋亡作用，Simon等[12]选用一种特异性的JAK2的抑制物Tyrphostin B42(AG490)作用于预先被GM-CSF刺激过的嗜酸细胞。结果发现对照组出现明显的酪氨酸磷酸化，而Tyr B42组则没有；如果用抗Lyn抗体分析以上结果，又发现B42中虽然没有JAK2介导的酪氨酸磷酸化，但有明显的Lyn介导的磷酸化。这说明JAK2和Lyn 具有独立性，且B42能完好地阻断JAK2。作者进而将嗜酸细胞分别培养于TyrB42(+)和TyrB42 (-)的GM-CSF的培养基中，发现在TyrB42(+)中，没有嗜酸细胞死亡的抑制，但TyrB42(-)组出现细胞存活率增多现象，同时还存在剂量效应：300?μmol/L的TyrB42可完全阻断GM-CSF的抗凋亡作用，较低剂量时此作用降低，大于500?μmol/L则又降低细胞存活。最后将以上细胞用 Giemsa-May-Grunwald(Diff-Quik)染色，证明了TyrB42+GM-CSF培养的细胞有较多的凋亡，即GM-CSF的抗凋亡作用的确是通过JAK2传导的。
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类似的研究还有很多Skov等[20]发现在人的Jurkat细胞中，MHC-1交联诱导的磷酸化由TYK2完成，接下来被激活的是相对分子质量为92×103的STAT3。用其异构体3β转染人的Jurkat细胞(这种STAT3的异构体缺乏转激活功能区)，可观察到明显的抗MHC-1诱导的凋亡作用。提示JAK-STAT途径介入了T细胞的凋亡。Ruit等[21]发现一种具有抗凋亡活性的化合物ATA(Aurintricarboxylic Acid)，能激活Nb2淋巴细胞中的JAK2-STAT5信号传导途径，因为ATA不能完整地透过细胞膜，故推测该过程是通过跨膜蛋白完成的。细胞因子中，表皮生长因子(EGF)不具有诱导酪氨酸磷酸化的作用。Nakamura等[22]用EGF受体和JAK2的嵌合体转染IL-3依赖的细胞系32D，当去除IL-3时，EGF可阻断该细胞系的凋亡，并可诱导剂量依赖的细胞增殖和长时期的生长，作者认为在造血细胞中JAK2的酪氨酸激酶功能区具有转导有丝分裂信号的能力，这种转导是通过STAT5完成的。因此JAK2有可能在造血细胞抗凋亡信号的转导中扮演直接的角色。此外， 在胸腺淋巴细胞和T细胞系中，IL-9可以抵抗地塞米松诱发的凋亡[23,24]。Bauer等[25]发现IL-9R的α亚单位的336位酪氨酸及近膜区域的γc亚单位在这一过程中发挥重要作用，并进一步发现信号传导的基本过程是：激活的IL-9R利用JAK1、JAK3活化STAT1、STAT3、STAT5，随后STAT1和STAT5分别发生同源二聚体化，而STAT1与STAT3异源二聚体化，随之定位于核，发挥抗凋亡作用。这一干扰凋亡的过程没有通过MAPK，说明IL-9在T细胞上的抗凋亡作用大于促增殖作用。
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至于红细胞系的凋亡异常，在骨髓增生异常综合征(MDS)中最为常见。MDS是发生在骨髓多能干细胞阶段的异质性克隆性疾病，其造血祖细胞在增殖和分化的过程中存在过度凋亡现象，故而外周血呈现一系、二系或三系的减少。Epo是调控红系增殖与分化的最主要的细胞因子。由于Epo受体缺乏酪氨酸磷酸化的功能区，故只能通过非受体型酪氨酸激酶完成其信号传导。已证明Epo受体上的激酶为JAK2[26]，而受体上343位的酪氨酸可以正向调节Epo诱导的红细胞增殖和STAT5的激活[27]，STAT5被激活的主要作用为刺激髓、红、淋系的增殖和分化[26]，因此我们有理由推测，Epo的作用主要是由JAK2-STAT5传导完成的。Hoefsloot等[28]研究了15名MDS患者的骨髓，认为MDS患者在Epo受体水平上是正常的，其增殖和分化的异常主要是由于信号传导早期的受阻。通过检测，他们发现在Epo的刺激下，MDS患者激活的STAT5极少或缺如，与正常骨髓比，差异有显著性；而且这种减少或缺如与MDS患者的DNA合成缺陷及红系集落形成下降均有关联。因此Hoefsloot认为在MDS中，STAT5的受抑是Epo反应性降低的主要机制，后者还可以由多条JAK2下游传导途径的缺陷引起，包括Ras/MAPK和PI3K。另外，Johann等[29]证实在早期的造血前体细胞中，某种属于丝氨酸类的肽链内切酶可催化STAT5α转化为STAT5β[同源性极强的STAT5A/5B的相对分子质量为(94～96)×103，为α形式；如果去除C末端，相对分子质量为(77～80)×103，为β形式]并使其处于优势，这种酶能直接与核相连接而成为一种激活形式，不需要激活的STAT5底物以及必需的细胞因子刺激。该蛋白酶在早期造血前体细胞中高表达的确切含义尚不明确，但至少能使细胞通过这种机制将细胞因子的刺激翻译成与自我更新相偶联的有丝分裂信号。提示蛋白酶通过对STAT5的调节也介入了早期红系造血细胞的增殖、分化和凋亡[29]，与文献[11]相吻合。二者都证实了蛋白酶在细胞因子调控作用中的重要性。
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事实上，凋亡作为一种由特定基因控制的生理性死亡，其过程是极其复杂的，受各种因素的影响。JAK-STAT虽然是细胞因子调控血细胞凋亡的重要传导途径，但还要受许多其它复杂机制的影响。对这方面的研究有待于进一步深入。
参考文献
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(收稿日期：1999-03-09)
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