合成促皮质素及维生素B6联合治疗婴幼儿癫痫
作者：王延平 廖卫平 潘英 何小诗 谢海峰 邓宇红
单位：广州医学院神经科学研究所 510260
关键词：合成促皮质素；维生素B6；婴儿痉挛症；顽固性癫痫
临床神经病学杂志000609 【摘要】 目的 观察合成促皮质素(Cortrosyn,长效确杜先)及维生素B6(吡哆醇)联合治疗婴幼儿癫痫的疗效。方法 对20例年龄为3个月至4岁的患儿(婴儿痉挛症9例， 顽固性癫痫11例)给予维生素B6 50～100 mg/d肌肉注射10天后，再以逐渐延长用药间隔的方式肌肉注射Cortrosyn 0.015～0.025 mg/kg*d，总疗程约2个月，观察用药前后的癫痫发作情况、脑电图(EEG)改变、血象、肝肾功能及血电解质变化。结果 治疗后14例患儿癫痫发作停止，5例顽固性癫痫患儿发作减少，分别由每周15～40次减少至每周3～14次，1例顽固性癫痫患儿因不良反应明显而终止治疗。EEG及一般临床情况有改善。治疗过程中部分患儿有低血钾、低血钙、浮肿等，但血液、肝肾功能检查未见异常变化。结论 Cortrosyn及维生素B6联合治疗婴儿痉挛症及顽固性癫痫的近期疗效肯定。
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Effect of synthetic corticotropin with vitamin B6 on intractable epilepsy of children
Wang Yanping, Liao Weiping, Pan Ying,et al.
(Research Institute of Neurosciences, Guangzhou Medical College, Guangzhou, 510260)
【Abstract】 Objective To observe the effect of synthetic corticotropin with vitamin B6 on intractable epilepsy of children.Methods 20 patients (3 months to 4 years old) among which 9 children with infantile spasms and 11 children with intractable epilepsy were injected with vitamin B6 (50～100 mg/d) for 10 days,then treated with cortrosyn 0.015～0.025 mg/Kg*d by the interval mothod of lengthening dosage,total course of treatment was about 2 months,seizure,EEG and some blood biochemical tests were observed in all patients before and after the course of treatment.Results The seizure of 14 patient children stopped after the treatment,seizure frequency was decreased in 5 patients (from 15 to 40 times/week decreasing to 3 to 14 times/week respectively),1 patient with intractable epilepsy was stopped treating because of side effect.The general clinical condition and EEG were also improved.The blood biochemical tests about liver and kidney were normal during treatment,hypokaliemia,hypocalcemia and slight dropsy were appeared in some patients.Conclusion Cortrosyn with vitamin B6 is effective for infantile spasms and intractable epilepsy in children of low age.
, 百拇医药
【Key words】 Synthetic corticotropin Vitamin B6 Infantile spasms syndrome Intractable epilepsy
常用抗癫痫药物如丙戊酸(VPA)、卡马西平(CBZ)、苯妥英(PHT)、苯巴比妥(PB)等对婴儿痉挛症及顽固性癫痫的疗效不满意。近年来国外报道使用合成促皮质素(Cortrosyn,长效确杜先)及维生素B6(吡哆醇)治疗低龄顽固性癫痫患者获得一定效果，国内尚未见报道。我们联用上述两种药物治疗20例常用抗癫痫药物疗效不佳的婴儿痉挛症及顽固性癫痫患儿，近期疗效满意，现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料 收集1997年3月～2000年2月在我科住院的婴儿痉挛症及顽固性癫痫患儿共20例，男11例，女9例，年龄3个月～4岁，平均1.7岁；病程半个月～46个月，平均17个月。癫痫诊断根据病史、临床表现及脑电图(EEG)检查确定。发作分类参照国际抗癫痫联盟1981年痫性发作分类方案确定。顽固性癫痫诊断参见1996年“全国癫痫与脑电图专题研讨会”会议纪要[1]。排除中毒、代谢及肝肾等全身严重器质性疾病史，本次治疗前均按正规剂量使用一线抗癫痫药物，其中用VPA治疗11例，CBZ治疗3例，拉莫三嗪(LTG)治疗1例，VPA合并CBZ治疗2例，VPA合并PB治疗1例，VPA合并LTG治疗2例，并监测血药浓度，但疗效欠佳。发作次数每周4～65次，其中典型婴儿痉挛症患儿9例，复杂部分性发作4例，复杂部分性发作合并强直性发作2例，复杂部分性发作合并强直-阵挛性发作2例，强直性发作合并不典型失神发作1例，强直性发作合并肌阵挛性发作1例，肌阵挛性发作1例。MRI改变：脑积水5例，先天性第5、6脑室1例，灰质异位症1例，右颅中窝蛛网膜囊肿1例，脑发育不良5例，脑室旁多发病灶考虑为结节性硬化2例，脑外伤血肿清除术后改变1例，4例未见异常。20例患儿体格及智力发育低下，对环境反应淡漠，表情呆滞，食欲差，1岁以上者站立或行走时间不超过30秒。9例婴儿痉挛症EEG显示高度节律紊乱，11例背景活动差，各导联广泛不规则中、高幅慢波，夹杂棘波、尖波、棘慢或尖慢复合波，并见局灶异常。
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1.2 给药方法 使用荷兰产Cortrosyn水混悬剂， 按0.015～0.025 mg/kg*d肌肉注射。每10天为1周期，第1周期每日1次，第2周期隔日1次，第3周期隔3日1次，之后每周用药1次，连续2～3周。整个疗程约2个月。注射Cortrosyn前予维生素B6 50～100 mg/d肌肉注射10天，原使用的抗癫痫药物及其剂量不变。
1.3 观察指标及控制标准 观察指标包括：①发作频率；② EEG改变; ③治疗前后血像、肝肾功能、血电解质变化; ④不良反应。癫痫发作控制标准[2]：显效：发作频率减少75%以上；有效：发作频率减少51%～75%；效差：发作频率减少26%～50%；无效：发作频率减少25%以下。
2 结 果
2.1 发作控制情况 显效者14例(70%)，有效者5例(25%)，无效者1例(5%)。其中14例显效者均于注射Cortrosyn后15天内发作完全控制(9例为婴儿痉挛症患儿，5例为顽固性癫痫患儿)。另5例顽固性癫痫患儿发作次数明显减少，由每周15～40次减少至3～14次，疗程结束后继续追踪2个月，病情稳定。用药后患儿反应较活泼，食欲好，容易接触，站立及行走时间明显延长，可达5～15分钟。
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2.2 EEG改变 疗程结束后2周复查EEG，全部病人背景活动有改善，高波幅慢波及发作波减少。
2.3 血象及肝肾功能 全部病人治疗后血象及肝肾功能未见异常改变。
2.4 不良反应 不良反应出现在Cortrosyn开始注射后1～2周内，患儿均有不同程度的烦躁、夜间哭闹，睡眠时间减少，用药3周后异常表现逐渐消失。50%的患儿有轻度浮肿，60%有低血钾、低血钙，经对症治疗后改善。年龄最大的1例4岁患儿用药10天后出现心跳加速、气促、面红、烦躁、食量明显增加而终止治疗。
3 讨 论
Cortrosyn有效成分为己醋酸四园可沙肽，这种多肽含有天然ACTH最前端的24个氨基酸，为人工合成，纯度高。生物效能为刺激未受损害的肾上腺皮质产生肾上腺皮质激素。与动物来源的ACTH制剂区别在于：动物来源的ACTH制剂必需用生物检定标准，而本品以四园可沙肽毫克作剂量计算，成分更为确定。1 mg四园可沙肽的药理效能大约与100 IU的ACTH相同。
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顽固性癫痫中婴儿痉挛症的治疗一直未得到有效解决，国外有作者报道[3]单用维生素B6治疗婴儿痉挛症在部分病人中取得良好疗效，可能的机理在于维生素 B6(吡哆醇)与吡哆醇化合物有相似的化学特性，可在体内转化为吡哆醛-5-磷酸，其作为辅酶在氨基酸的代谢中有许多作用。发育时期脑的γ-氨基丁酸(GABA )浓度很高，GABA的作用之一为抑制脑突触传递，它由谷氨酸脱羧形成，这个反应中吡哆醛起辅酶作用，吡哆醇缺乏时GABA 降低，兴奋阈值降低，易发生惊厥，因此，维生素B6的应用可起到提高兴奋阈值、辅助控制发作的作用。本组病例用Cortrosyn前10天予维生素B6注射，亦为这一目的。
自1958年Sone等[4]应用ACTH治疗婴儿痉挛症至今，国外报道有效率约60%，但药理机理仍未明确。目前，ACTH仍为治疗婴儿痉挛症的首选药[5]。近年来，ACTH除治疗结节性硬化、Down's综合征、Ohtahara综合征合并的婴儿痉挛症外，亦治疗顽固性癫痫甚至Landau-Kleffner综合征，说明ACTH在癫痫治疗中的作用仍需进一步探索。癫痫的起因与脑内生化改变及免疫学改变有关，神经肽包括ACTH及甲状腺素释放素有抑制发作的作用，Lynd-balta等[6]通过对颞叶癫痫病人海马结构中神经元的免疫细胞化学研究证实了这一点。细胞免疫及体液免疫的异常以及发作后特殊蛋白质的产生为ACTH的使用提供了部分依据。Hrachovy等[7]在29例婴儿痉挛症中发现26例人类白细胞抗原-DRW52阳性，抗原频率几达90%，说明癫痫病人免疫异常的普遍性。本研究中9例婴儿痉挛症及5例顽固性癫痫患儿发作停止，5例顽固性癫痫患儿发作减少，说明促皮质素的疗效肯定，有效率略高于国外，原因可能为观察时间不同所致。
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国外有学者用大剂量与小剂量的ACTH对比治疗显示，在控制发作和EEG改善方面均无显著差异[8]，不良反应也相似，常见为柯兴综合征、行为改变、兴奋性增高、高血压、感染和电解质紊乱等[9]。神经兴奋性改变的原因为暂时性垂体肾上腺功能减退，引发颅内压增高[10]，治疗中须注意观察并及时纠正。
虽然Cortrosyn及维生素B6联用在本组病人中取得较好疗效，但远期效果仍有待观察，患儿的智商、发育商的改善更需进一步追踪。本组年龄最大的1例4岁患儿因使用Cortrosyn不良反应明显而停药，提示合成促皮质素有一定的年龄依赖性，4岁以上的儿童不宜使用。
参 考 文 献
1，中华神经科杂志编辑委员会.全国癫痫与脑电图专题研讨会会议纪要.中华神经科杂志, 1996,29:199
, 百拇医药
2，周树舜.癫痫学.成都：四川科学技术出版社,1987.391～396
3，Pietz J, Benninger C, Schafer H, et al. Treatment of infantile spasms with high-dosage vitamin B6. Epilepsia, 1993,34:757
4，Hrachovy RA, Frost JD.Infantile spasms. Pediatr Clin North Am,1989,36:311
5，Cossette P, Riviello JJ, Carmant L. ACTH versus vigabatrin therapy in infantile spasms: a retrospective study. Neurology,1999,52:1691
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6，Lynd-Balta E, Pilcher WH, Joseph SA. Adrenocorticotropic hormone immunoreactivity in the hippocampal formation of temproal lobe epilepsy patients. Epilepsia,1996,37:1081
7，Hrachovy RA. Serologic HLA typing in infantile spasms. Epilepsia, 1998,29:817
8，Yanagaki S, Oguni H, Hayashi K,et al.A comparative study of high-dose and low-dose ACTH therapy for West syndrome.Brain Dev,1999,21:461
9，瞿治平，俞丽云.实用癫痫学.上海：上海医科大学出版社,1997.136～139
10，高东宸，张丽雅.药物不良反应监察指南.北京：中国医药科技出版社,1996.138
(收稿2000-06-26，修回2000-08-16), 百拇医药
单位：广州医学院神经科学研究所 510260
关键词：合成促皮质素；维生素B6；婴儿痉挛症；顽固性癫痫
临床神经病学杂志000609 【摘要】 目的 观察合成促皮质素(Cortrosyn,长效确杜先)及维生素B6(吡哆醇)联合治疗婴幼儿癫痫的疗效。方法 对20例年龄为3个月至4岁的患儿(婴儿痉挛症9例， 顽固性癫痫11例)给予维生素B6 50～100 mg/d肌肉注射10天后，再以逐渐延长用药间隔的方式肌肉注射Cortrosyn 0.015～0.025 mg/kg*d，总疗程约2个月，观察用药前后的癫痫发作情况、脑电图(EEG)改变、血象、肝肾功能及血电解质变化。结果 治疗后14例患儿癫痫发作停止，5例顽固性癫痫患儿发作减少，分别由每周15～40次减少至每周3～14次，1例顽固性癫痫患儿因不良反应明显而终止治疗。EEG及一般临床情况有改善。治疗过程中部分患儿有低血钾、低血钙、浮肿等，但血液、肝肾功能检查未见异常变化。结论 Cortrosyn及维生素B6联合治疗婴儿痉挛症及顽固性癫痫的近期疗效肯定。
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Effect of synthetic corticotropin with vitamin B6 on intractable epilepsy of children
Wang Yanping, Liao Weiping, Pan Ying,et al.
(Research Institute of Neurosciences, Guangzhou Medical College, Guangzhou, 510260)
【Abstract】 Objective To observe the effect of synthetic corticotropin with vitamin B6 on intractable epilepsy of children.Methods 20 patients (3 months to 4 years old) among which 9 children with infantile spasms and 11 children with intractable epilepsy were injected with vitamin B6 (50～100 mg/d) for 10 days,then treated with cortrosyn 0.015～0.025 mg/Kg*d by the interval mothod of lengthening dosage,total course of treatment was about 2 months,seizure,EEG and some blood biochemical tests were observed in all patients before and after the course of treatment.Results The seizure of 14 patient children stopped after the treatment,seizure frequency was decreased in 5 patients (from 15 to 40 times/week decreasing to 3 to 14 times/week respectively),1 patient with intractable epilepsy was stopped treating because of side effect.The general clinical condition and EEG were also improved.The blood biochemical tests about liver and kidney were normal during treatment,hypokaliemia,hypocalcemia and slight dropsy were appeared in some patients.Conclusion Cortrosyn with vitamin B6 is effective for infantile spasms and intractable epilepsy in children of low age.
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【Key words】 Synthetic corticotropin Vitamin B6 Infantile spasms syndrome Intractable epilepsy
常用抗癫痫药物如丙戊酸(VPA)、卡马西平(CBZ)、苯妥英(PHT)、苯巴比妥(PB)等对婴儿痉挛症及顽固性癫痫的疗效不满意。近年来国外报道使用合成促皮质素(Cortrosyn,长效确杜先)及维生素B6(吡哆醇)治疗低龄顽固性癫痫患者获得一定效果，国内尚未见报道。我们联用上述两种药物治疗20例常用抗癫痫药物疗效不佳的婴儿痉挛症及顽固性癫痫患儿，近期疗效满意，现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料 收集1997年3月～2000年2月在我科住院的婴儿痉挛症及顽固性癫痫患儿共20例，男11例，女9例，年龄3个月～4岁，平均1.7岁；病程半个月～46个月，平均17个月。癫痫诊断根据病史、临床表现及脑电图(EEG)检查确定。发作分类参照国际抗癫痫联盟1981年痫性发作分类方案确定。顽固性癫痫诊断参见1996年“全国癫痫与脑电图专题研讨会”会议纪要[1]。排除中毒、代谢及肝肾等全身严重器质性疾病史，本次治疗前均按正规剂量使用一线抗癫痫药物，其中用VPA治疗11例，CBZ治疗3例，拉莫三嗪(LTG)治疗1例，VPA合并CBZ治疗2例，VPA合并PB治疗1例，VPA合并LTG治疗2例，并监测血药浓度，但疗效欠佳。发作次数每周4～65次，其中典型婴儿痉挛症患儿9例，复杂部分性发作4例，复杂部分性发作合并强直性发作2例，复杂部分性发作合并强直-阵挛性发作2例，强直性发作合并不典型失神发作1例，强直性发作合并肌阵挛性发作1例，肌阵挛性发作1例。MRI改变：脑积水5例，先天性第5、6脑室1例，灰质异位症1例，右颅中窝蛛网膜囊肿1例，脑发育不良5例，脑室旁多发病灶考虑为结节性硬化2例，脑外伤血肿清除术后改变1例，4例未见异常。20例患儿体格及智力发育低下，对环境反应淡漠，表情呆滞，食欲差，1岁以上者站立或行走时间不超过30秒。9例婴儿痉挛症EEG显示高度节律紊乱，11例背景活动差，各导联广泛不规则中、高幅慢波，夹杂棘波、尖波、棘慢或尖慢复合波，并见局灶异常。
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1.2 给药方法 使用荷兰产Cortrosyn水混悬剂， 按0.015～0.025 mg/kg*d肌肉注射。每10天为1周期，第1周期每日1次，第2周期隔日1次，第3周期隔3日1次，之后每周用药1次，连续2～3周。整个疗程约2个月。注射Cortrosyn前予维生素B6 50～100 mg/d肌肉注射10天，原使用的抗癫痫药物及其剂量不变。
1.3 观察指标及控制标准 观察指标包括：①发作频率；② EEG改变; ③治疗前后血像、肝肾功能、血电解质变化; ④不良反应。癫痫发作控制标准[2]：显效：发作频率减少75%以上；有效：发作频率减少51%～75%；效差：发作频率减少26%～50%；无效：发作频率减少25%以下。
2 结 果
2.1 发作控制情况 显效者14例(70%)，有效者5例(25%)，无效者1例(5%)。其中14例显效者均于注射Cortrosyn后15天内发作完全控制(9例为婴儿痉挛症患儿，5例为顽固性癫痫患儿)。另5例顽固性癫痫患儿发作次数明显减少，由每周15～40次减少至3～14次，疗程结束后继续追踪2个月，病情稳定。用药后患儿反应较活泼，食欲好，容易接触，站立及行走时间明显延长，可达5～15分钟。
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2.2 EEG改变 疗程结束后2周复查EEG，全部病人背景活动有改善，高波幅慢波及发作波减少。
2.3 血象及肝肾功能 全部病人治疗后血象及肝肾功能未见异常改变。
2.4 不良反应 不良反应出现在Cortrosyn开始注射后1～2周内，患儿均有不同程度的烦躁、夜间哭闹，睡眠时间减少，用药3周后异常表现逐渐消失。50%的患儿有轻度浮肿，60%有低血钾、低血钙，经对症治疗后改善。年龄最大的1例4岁患儿用药10天后出现心跳加速、气促、面红、烦躁、食量明显增加而终止治疗。
3 讨 论
Cortrosyn有效成分为己醋酸四园可沙肽，这种多肽含有天然ACTH最前端的24个氨基酸，为人工合成，纯度高。生物效能为刺激未受损害的肾上腺皮质产生肾上腺皮质激素。与动物来源的ACTH制剂区别在于：动物来源的ACTH制剂必需用生物检定标准，而本品以四园可沙肽毫克作剂量计算，成分更为确定。1 mg四园可沙肽的药理效能大约与100 IU的ACTH相同。
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顽固性癫痫中婴儿痉挛症的治疗一直未得到有效解决，国外有作者报道[3]单用维生素B6治疗婴儿痉挛症在部分病人中取得良好疗效，可能的机理在于维生素 B6(吡哆醇)与吡哆醇化合物有相似的化学特性，可在体内转化为吡哆醛-5-磷酸，其作为辅酶在氨基酸的代谢中有许多作用。发育时期脑的γ-氨基丁酸(GABA )浓度很高，GABA的作用之一为抑制脑突触传递，它由谷氨酸脱羧形成，这个反应中吡哆醛起辅酶作用，吡哆醇缺乏时GABA 降低，兴奋阈值降低，易发生惊厥，因此，维生素B6的应用可起到提高兴奋阈值、辅助控制发作的作用。本组病例用Cortrosyn前10天予维生素B6注射，亦为这一目的。
自1958年Sone等[4]应用ACTH治疗婴儿痉挛症至今，国外报道有效率约60%，但药理机理仍未明确。目前，ACTH仍为治疗婴儿痉挛症的首选药[5]。近年来，ACTH除治疗结节性硬化、Down's综合征、Ohtahara综合征合并的婴儿痉挛症外，亦治疗顽固性癫痫甚至Landau-Kleffner综合征，说明ACTH在癫痫治疗中的作用仍需进一步探索。癫痫的起因与脑内生化改变及免疫学改变有关，神经肽包括ACTH及甲状腺素释放素有抑制发作的作用，Lynd-balta等[6]通过对颞叶癫痫病人海马结构中神经元的免疫细胞化学研究证实了这一点。细胞免疫及体液免疫的异常以及发作后特殊蛋白质的产生为ACTH的使用提供了部分依据。Hrachovy等[7]在29例婴儿痉挛症中发现26例人类白细胞抗原-DRW52阳性，抗原频率几达90%，说明癫痫病人免疫异常的普遍性。本研究中9例婴儿痉挛症及5例顽固性癫痫患儿发作停止，5例顽固性癫痫患儿发作减少，说明促皮质素的疗效肯定，有效率略高于国外，原因可能为观察时间不同所致。
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国外有学者用大剂量与小剂量的ACTH对比治疗显示，在控制发作和EEG改善方面均无显著差异[8]，不良反应也相似，常见为柯兴综合征、行为改变、兴奋性增高、高血压、感染和电解质紊乱等[9]。神经兴奋性改变的原因为暂时性垂体肾上腺功能减退，引发颅内压增高[10]，治疗中须注意观察并及时纠正。
虽然Cortrosyn及维生素B6联用在本组病人中取得较好疗效，但远期效果仍有待观察，患儿的智商、发育商的改善更需进一步追踪。本组年龄最大的1例4岁患儿因使用Cortrosyn不良反应明显而停药，提示合成促皮质素有一定的年龄依赖性，4岁以上的儿童不宜使用。
参 考 文 献
1，中华神经科杂志编辑委员会.全国癫痫与脑电图专题研讨会会议纪要.中华神经科杂志, 1996,29:199
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2，周树舜.癫痫学.成都：四川科学技术出版社,1987.391～396
3，Pietz J, Benninger C, Schafer H, et al. Treatment of infantile spasms with high-dosage vitamin B6. Epilepsia, 1993,34:757
4，Hrachovy RA, Frost JD.Infantile spasms. Pediatr Clin North Am,1989,36:311
5，Cossette P, Riviello JJ, Carmant L. ACTH versus vigabatrin therapy in infantile spasms: a retrospective study. Neurology,1999,52:1691
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6，Lynd-Balta E, Pilcher WH, Joseph SA. Adrenocorticotropic hormone immunoreactivity in the hippocampal formation of temproal lobe epilepsy patients. Epilepsia,1996,37:1081
7，Hrachovy RA. Serologic HLA typing in infantile spasms. Epilepsia, 1998,29:817
8，Yanagaki S, Oguni H, Hayashi K,et al.A comparative study of high-dose and low-dose ACTH therapy for West syndrome.Brain Dev,1999,21:461
9，瞿治平，俞丽云.实用癫痫学.上海：上海医科大学出版社,1997.136～139
10，高东宸，张丽雅.药物不良反应监察指南.北京：中国医药科技出版社,1996.138
(收稿2000-06-26，修回2000-08-16), 百拇医药