托吡酯作为添加剂在小儿难治性癫痫中的临床应用
作者：马士勤 陈卫平 朱永生 焦泽林
单位：马士勤(222200 江苏省灌云县人民医院儿科)；陈卫平(222200 江苏省灌云县人民医院儿科)；朱永生(南京医科大学第二附属医院儿科)；焦泽林(南京医科大学第二附属医院儿科)
关键词：
脑与神经疾病杂志000620
我们自1999年8月开展了托吡酯(TPM)作为添加剂在小儿难治性癫痫中的应用， 收到较好疗效， 现将资料完整的24例报告如下。
资 料 与 方 法
1. 对象： 全部病例系我们经治的门诊及住院患儿， 经临床和脑电图确诊为癫痫， 并做头颅CT和MRI除外进行性神经系统疾病。 其中男15例， 女9例， 年龄6个月至13岁， 平均5.6岁； 病程7个月至9年， 平均3.2年。
, 百拇医药
2. 病例选择标准： 曾长期应用至少一种针对其发作类型的一线抗癫痫药物(AEDs), 服药依从性好， 且剂量已达足量， 但仍无效或疗效不显著。 TPM治疗前5个月内平均每月发作至少3次以上。 按照1981年和1989年国际抗癫痫联盟制定的癫痫发作和癫痫综合症的分类方法， 入选的24例中简单部分性发作4例， 复杂部分性发作7例， 强直一阵挛性发作8例， 肌阵挛性发作2例， LGS综合征3例。 其中有明确病因的6例， 包括缺氧缺血性脑病4例， 脑脓肿1例， 颅脑外伤手术后1例。
3. 给药方法： 24例中， TPM治疗前用苯巴比妥(PB)和丙戊酸钠(VPA)各2例， 卡马西平(CBZ)1例， VPA+PB 8例， VPA+CBZ 6例， VPA+硝基安定(NIT)3例， CBZ+NIT 2例。 TPM作为添加剂治疗的给药方法： 起始剂量为1～2mg/kg*d， 每日二次口服， 每周加量0.5～1mg/kg*d， 直至出现较隹疗效或副作用为止。 本组维持量为4～9mg/kg*d， 调整完剂量后规则服药并随访5个月， 此期间继续服一线AEDs。
, 百拇医药
4. 观察指标： 治疗前和治疗后每隔1～2周进行一般检查和神经系统检查， 详细记录癫痫发作类型、 持续时间、 程度、 频度和药物的不良反应。 治疗前和治疗后每月查脑电图、 血常规、 尿常规、 肝功能、 肾功能， 并测体重。
5. 分组及疗效判定， ①分组：应用TPM添加治疗前后进行自身开放性对照， 分为两组： AEDs组， TPM添加剂组。②疗效判断标准： 采用1979年全国癫痫学术座谈会所制定的标准[1]， 以5个月以内发作控制频率作为药效参数。 发作完全停止为控制； 发作频率减少75%以上为显效； 减少51%～75%为有效； 减少26%～50%为效差； 减少<25%或次数不减少或加重为无效。
结 果
AEDs和TPM添加剂两组临床疗效见1。
通过对TPM添加治疗前后各5个月的临床观察并进行开放性自身对照研究， TPM添加剂组总有效率为66.7%， 而AEDs组为29.2%， 二组经统计学处理有显著性差异(P<0.01)， 说明TPM添加剂组的疗效优于AEDs组。 其中， TPM添加剂组获得控制6例(25%)， 显效6例(25%)， 而AEDs组无1例显效或获得控制。 在TPM添加剂组中有5例无效， 其中3例为继发性癫痫。
, 百拇医药
2. 脑电图： TPM添加剂组中1例脑电图恢复正常， 8例有所改善(尖棘或尖棘慢综合波发放率减少)， 而AEDs组中仅12例有所改善， 经统计学处理两组间显著性差异(P<0.05)。
3. 不良反应
24例中8例出现与TPM可能有关的不良反应， 其中嗜睡伴共济失调3例， 嗜睡伴厌食、 体重减轻2例， 注意力不集中1例， 攻击性行为1例， 上述不良反应多在添加TPM后1～4周的加药期出现， 在维持用药阶段逐渐消失。 另1例用CBZ已1.5年， 添加TPM 5周出现指趾红斑、 水疱， 未停药经抗过敏治疗1周逐渐消退。 全部病例未见血、 尿常规和肝、 肾功能有异常改变。
表1 AEDs，TPM两组临床疗效对比(n, %) 发作类型
n
控制
, 百拇医药
显效
有效
效差
无效
AEDs
TPM
AEDs
TPM
AEDs
TPM
AEDs
TPM
AEDs
, 百拇医药
TPM
简单部分性发作
4
0
1(25)
0
1(25)
2(25)
1(25)
1(25)
1(25)
1(25)
0
, 百拇医药
复杂部分性发作
7
0
2(28.6)
0
1(14.3)
1(14.3)
1(14.3)
2(28.6)
2(28.6)
4(57.1)
1(14.3)
强直-阵挛性发作
, 百拇医药
8
0
2(25)
0
3(37.5)
3(37.5)
1(12.5)
2(25)
1(12.5)
3(37.5)
1(12.5)
肌阵挛性发作
2
, http://www.100md.com
0
1(50)
0
0
1(50)
1(50)
0
0
1(50)
0
LGS综合症
3
0
, http://www.100md.com 0
0
1(33.3)
0
0
0
1(33.3)
3(33.3)
1(33.3)
合 计
24
0
6(25)
, 百拇医药
0
6(25)
7(29.2)
4(16.7)
5(20.8)
5(20.8)
12(50)
3(12.5)
注： 两组比较， AEDs总有效率29.2%)， TPM总有效率66.7%， P<0.01
讨 论
TPM又称妥泰， 具有独特的三重作用机制： ①调节电压依赖性钠离子通道， 抑制持续重复放电； ②增强r-氨基丁酸(GABA)介导的神经抑制作用； ③阻滞海人草酸/AMPA亚型谷氨酸受体， 从而阻断谷氨酸介导的神经兴奋作用。 由于这些独特的作用机制， TPM在临床应用中产生较强的控制癫痫发作的疗效。
, 百拇医药
传统的AEDs可使80%儿童癫痫发作消失， 但仍有20%属于难治或得不到控制或不能耐受毒副作用[2]。 我们对24例多种类型的难治性癫痫患儿进行TPM添加治疗， 总有效率达67.7%， 与国外的研究结果相类似[3]， 表明该药对小儿癫痫具有很大的临床应用价值。 且该药与传统一线AEDs无明显的药物相互作用， 在儿童中的药代动力学呈线性分布， 因而为临床有效地控制小儿难治性癫痫的发作带来了新的希望。
文献报道， TPM通常的不良反应为精神运动迟缓， 乏力、 头痛、 头晕， 感觉障碍， 性格改变， 共济失调， 皮疹及体重下降等。 通过对TPM添加剂治疗组5个月的随访观察发现，24例中有8例(33.3%)出现可能与TPM有关的一种或多种不良反应， 以神经系统不良反应占多数， 主要为嗜睡， 共济失调， 影响学习， 攻击性行为， 其次为消化系统不良反应及皮疹。 本组未见有头痛、 头晕等副作用， 可能是病例较少或随访时间尚短之故， 还有待进一步跟踪观察。
, 百拇医药
另外， 需要指出的是， 我们观察到有2例患儿在TPM达维持剂量的最初2周期间里， 发作次数无明显减少且稍有增多， 但发作的程度有所减轻和持续时间有所缩短， 继续坚持用药1周左右， 发作次数才开始明显减少， 提示在服用TPM初期， 即使疗效不满意也要鼓励患儿继续坚持服药， 若过早放弃， 可能功亏一篑。
参考文献
1，瞿治平. 癫痫发作类型及药物临床疗效评定的建议(草案). 中华神经精神疾病杂志， 1980，6(4)∶248.
2，孙道开. 新抗癫痫药的进展. 中国实用儿科杂志， 1999，14(1)∶17.
3，Rosenfeld WE. Topiramate a review of preclinical parmacokinetic and dete. Clin Ther, 1997,19(6)∶1294.
(2000-07-03收稿), 百拇医药
单位：马士勤(222200 江苏省灌云县人民医院儿科)；陈卫平(222200 江苏省灌云县人民医院儿科)；朱永生(南京医科大学第二附属医院儿科)；焦泽林(南京医科大学第二附属医院儿科)
关键词：
脑与神经疾病杂志000620
我们自1999年8月开展了托吡酯(TPM)作为添加剂在小儿难治性癫痫中的应用， 收到较好疗效， 现将资料完整的24例报告如下。
资 料 与 方 法
1. 对象： 全部病例系我们经治的门诊及住院患儿， 经临床和脑电图确诊为癫痫， 并做头颅CT和MRI除外进行性神经系统疾病。 其中男15例， 女9例， 年龄6个月至13岁， 平均5.6岁； 病程7个月至9年， 平均3.2年。
, 百拇医药
2. 病例选择标准： 曾长期应用至少一种针对其发作类型的一线抗癫痫药物(AEDs), 服药依从性好， 且剂量已达足量， 但仍无效或疗效不显著。 TPM治疗前5个月内平均每月发作至少3次以上。 按照1981年和1989年国际抗癫痫联盟制定的癫痫发作和癫痫综合症的分类方法， 入选的24例中简单部分性发作4例， 复杂部分性发作7例， 强直一阵挛性发作8例， 肌阵挛性发作2例， LGS综合征3例。 其中有明确病因的6例， 包括缺氧缺血性脑病4例， 脑脓肿1例， 颅脑外伤手术后1例。
3. 给药方法： 24例中， TPM治疗前用苯巴比妥(PB)和丙戊酸钠(VPA)各2例， 卡马西平(CBZ)1例， VPA+PB 8例， VPA+CBZ 6例， VPA+硝基安定(NIT)3例， CBZ+NIT 2例。 TPM作为添加剂治疗的给药方法： 起始剂量为1～2mg/kg*d， 每日二次口服， 每周加量0.5～1mg/kg*d， 直至出现较隹疗效或副作用为止。 本组维持量为4～9mg/kg*d， 调整完剂量后规则服药并随访5个月， 此期间继续服一线AEDs。
, 百拇医药
4. 观察指标： 治疗前和治疗后每隔1～2周进行一般检查和神经系统检查， 详细记录癫痫发作类型、 持续时间、 程度、 频度和药物的不良反应。 治疗前和治疗后每月查脑电图、 血常规、 尿常规、 肝功能、 肾功能， 并测体重。
5. 分组及疗效判定， ①分组：应用TPM添加治疗前后进行自身开放性对照， 分为两组： AEDs组， TPM添加剂组。②疗效判断标准： 采用1979年全国癫痫学术座谈会所制定的标准[1]， 以5个月以内发作控制频率作为药效参数。 发作完全停止为控制； 发作频率减少75%以上为显效； 减少51%～75%为有效； 减少26%～50%为效差； 减少<25%或次数不减少或加重为无效。
结 果
AEDs和TPM添加剂两组临床疗效见1。
通过对TPM添加治疗前后各5个月的临床观察并进行开放性自身对照研究， TPM添加剂组总有效率为66.7%， 而AEDs组为29.2%， 二组经统计学处理有显著性差异(P<0.01)， 说明TPM添加剂组的疗效优于AEDs组。 其中， TPM添加剂组获得控制6例(25%)， 显效6例(25%)， 而AEDs组无1例显效或获得控制。 在TPM添加剂组中有5例无效， 其中3例为继发性癫痫。
, 百拇医药
2. 脑电图： TPM添加剂组中1例脑电图恢复正常， 8例有所改善(尖棘或尖棘慢综合波发放率减少)， 而AEDs组中仅12例有所改善， 经统计学处理两组间显著性差异(P<0.05)。
3. 不良反应
24例中8例出现与TPM可能有关的不良反应， 其中嗜睡伴共济失调3例， 嗜睡伴厌食、 体重减轻2例， 注意力不集中1例， 攻击性行为1例， 上述不良反应多在添加TPM后1～4周的加药期出现， 在维持用药阶段逐渐消失。 另1例用CBZ已1.5年， 添加TPM 5周出现指趾红斑、 水疱， 未停药经抗过敏治疗1周逐渐消退。 全部病例未见血、 尿常规和肝、 肾功能有异常改变。
表1 AEDs，TPM两组临床疗效对比(n, %) 发作类型
n
控制
, 百拇医药
显效
有效
效差
无效
AEDs
TPM
AEDs
TPM
AEDs
TPM
AEDs
TPM
AEDs
, 百拇医药
TPM
简单部分性发作
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0
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复杂部分性发作
7
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2(28.6)
0
1(14.3)
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强直-阵挛性发作
, 百拇医药
8
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2(25)
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3(37.5)
3(37.5)
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肌阵挛性发作
2
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LGS综合症
3
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, http://www.100md.com 0
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合 计
24
0
6(25)
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0
6(25)
7(29.2)
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5(20.8)
5(20.8)
12(50)
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注： 两组比较， AEDs总有效率29.2%)， TPM总有效率66.7%， P<0.01
讨 论
TPM又称妥泰， 具有独特的三重作用机制： ①调节电压依赖性钠离子通道， 抑制持续重复放电； ②增强r-氨基丁酸(GABA)介导的神经抑制作用； ③阻滞海人草酸/AMPA亚型谷氨酸受体， 从而阻断谷氨酸介导的神经兴奋作用。 由于这些独特的作用机制， TPM在临床应用中产生较强的控制癫痫发作的疗效。
, 百拇医药
传统的AEDs可使80%儿童癫痫发作消失， 但仍有20%属于难治或得不到控制或不能耐受毒副作用[2]。 我们对24例多种类型的难治性癫痫患儿进行TPM添加治疗， 总有效率达67.7%， 与国外的研究结果相类似[3]， 表明该药对小儿癫痫具有很大的临床应用价值。 且该药与传统一线AEDs无明显的药物相互作用， 在儿童中的药代动力学呈线性分布， 因而为临床有效地控制小儿难治性癫痫的发作带来了新的希望。
文献报道， TPM通常的不良反应为精神运动迟缓， 乏力、 头痛、 头晕， 感觉障碍， 性格改变， 共济失调， 皮疹及体重下降等。 通过对TPM添加剂治疗组5个月的随访观察发现，24例中有8例(33.3%)出现可能与TPM有关的一种或多种不良反应， 以神经系统不良反应占多数， 主要为嗜睡， 共济失调， 影响学习， 攻击性行为， 其次为消化系统不良反应及皮疹。 本组未见有头痛、 头晕等副作用， 可能是病例较少或随访时间尚短之故， 还有待进一步跟踪观察。
, 百拇医药
另外， 需要指出的是， 我们观察到有2例患儿在TPM达维持剂量的最初2周期间里， 发作次数无明显减少且稍有增多， 但发作的程度有所减轻和持续时间有所缩短， 继续坚持用药1周左右， 发作次数才开始明显减少， 提示在服用TPM初期， 即使疗效不满意也要鼓励患儿继续坚持服药， 若过早放弃， 可能功亏一篑。
参考文献
1，瞿治平. 癫痫发作类型及药物临床疗效评定的建议(草案). 中华神经精神疾病杂志， 1980，6(4)∶248.
2，孙道开. 新抗癫痫药的进展. 中国实用儿科杂志， 1999，14(1)∶17.
3，Rosenfeld WE. Topiramate a review of preclinical parmacokinetic and dete. Clin Ther, 1997,19(6)∶1294.
(2000-07-03收稿), 百拇医药