原发性胆汁性肝硬化与抗线粒体抗体间的关系
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国外医学消化系疾病分册 1999年第19卷第4期
原发性胆汁性肝硬化与抗线粒体抗体间的关系
杨金龙(编译)
摘 要 现已知原发性胆汁性肝硬化与抗线粒体抗体密切相关，现从临床相关性、抗线粒体抗体作用及原发性胆汁性肝硬化的发病机制三方面对两者间的相关性进行探讨。
关健词：原发性胆汁性肝硬化 发病机制 抗线粒体抗体
1 临床相关性
原发性胆汁性肝硬化(PBC)患者的抗线粒体抗体(AMA)早于临床症状和组织学特征出现。在29例无症状患者血清中测得AMA(后证实为与丙酮酸脱氢酶E2起反应)。患者肝功能正常但又2例肝组织学正常。十几年后，其中76%进展为PBC，83%进展为肝内胆汁郁积，无1例进展为肝硬化。
, 百拇医药
有研究报道，一些典型临床症状、生化及组织学特征的PBC患者的血清中测不到AMA。AMA阴性的PBC患者的病程、细胞浸润表型及肝内AMA在反应性的分布均与AMA阳性PBC患相似。采用常规间接免疫荧光法不能测得AMA的患者，用免疫印迹法可测出AMA。再者采用线粒体抗原克隆，如含有PDC-E2、BCOADC-E2和OGDC-E2自身表型的三杂交重组分子(r-MIT3)，可认定先前认为是AMA阴性患者血清中AMA。因而，某些是AMA阴性的PBC或自身免疫性胆管炎患者，并非真正AMA阴性，而是阳性。
2 AMA识别的抗原的性质
PBC的特征是与线粒体抗原起特异性免疫反应，血清中AMA的存在提示对线粒体抗原有B细胞特异性反应。用取自周围血液和肝脏的T细胞可见对线粒抗原的特异性T细胞反应，对PDC-E2和PDC-E3BP的反应限于PBC。
发生PBC和其他疾病时，AMA结合在肝脏和其他组织。用亲和纯化人AMA进行的组织染色显示，从免疫动物中分离的多克隆AMA和一些单克试剂在许多方面相似，并具有以下特征：(1)在正常人肝脏中，AMA与胆管上皮细胞的结合较与肝细胞的结合强，虽然胆客上皮细胞中AMA较少。自身免疫性胆管炎患者表现出PBC患者相似的AMA结合分布类型。(2)与正常或共他疾病患者肝脏相比，PBC患者肝脏中AMA与胆管上皮细胞结合增强。体外研究表明，PBC患者的AMA结合于胆管上皮细胞质膜，但对照者并非如此，并非所有的PBC患者肝内胆管和增生胆管均有过度的AMA染色。(3)在因PBC而作肝移植患者的移植肝中，无论有无PBC复发的组织学证据，均表现为PBC特征性的E2异常分布。(4)在PBC患者的门脉淋巴结中25%的巨噬细胞有过量E2结合。
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3 AMA与PBC的发病机制
3.1动物模型可用重组E2产生血循AMA，而不发生PBC
动物实验结果提示，AMA并不直接诱导正常胆管上皮细胞产生免疫反应。但是，Masanage等发现，用PDC-E2和BCKD-E2杂交分子免疫动物可出现PBC样损害，他们还发现当用脂多糖加杂交分子加Freund完全佐剂免疫新生胸腺切除小鼠时，可诱导出现非化脓性胆管炎(以胆管上皮周围单个核细胞浸润和胆管细胞降解为特征)。Bassendine等亦进行了导致动物模型出现肉芽肿非化脓性损害性胆管炎的研究。对自然或诱导后出现自身免疫性疾病的4个种系杂交小鼠用线粒体抗原加Freund 完全佐剂免疫。所有用PDC或PDC-E2/E3BP免疫的小鼠均出现抗线粒体抗体，该抗体可抑制体内E2的催化功能，并且，有一系小鼠出现肉芽肿性的非化脓性损害性胆管炎，为典型的PBC表现，这些动物实验还有待进一步证实。因为，用Freund完全佐剂或脂多糖免疫小鼠可产生门静脉炎性改变。
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3.2 AMA是否为致病原
有证据提示，PBC的发病机制为自身免疫，实验观察到的B细胞和T细胞对OADC酶的反应表明是对这些自身抗原的特异性反应。暂时不考虑目标组织自身抗原表达异常的可能性，必须先解释对这些高保留和普遍存在蛋白的免疫反应是怎样对胆管上皮作用的。一种可能性是组织损伤后多价抗原的释放导致自身免疫反应，免疫复合物又继发组织损伤。但PBC的发病为隐匿过程，并不符合免疫复合物介导的炎症反应。PBC与其他自身免疫性疾病不同，患者在儿时并无相似的疾病。
病程早期出现AMA提示，AMA的出现先于目标器官受损，最近有证据表明，针对细胞内靶目标器官受损。最近有证据表明，针对细胞内靶目标的自身抗体通过提呈活细胞和干扰细胞功能直接发挥作用。推测AMA可通过两条途径进入细胞，并直接与线粒体抗原作用。第一条途径是通过细胞摄粒作用，自身抗体在与肌浆球蛋白刷状缘结合后在内；第二条途径是通过胆管上皮细胞基底表面多聚免疫球蛋白受体IgG-AMA内在化。
3.3 感染是否会触发PBC
在有自身免疫倾向的动物中，感染可能触发自身免疫疾病。有几种可能的作用机制通过病毒和其他感染因子触发免疫反应。Butler等发现，患有反复尿路感染的患者有低滴度血循AMA。病毒可参与激活自身免疫性疾病及自身抗体的产生。例如,慢性丙型肝炎病毒感染与IKM-3自身抗体有关，AMA有同种型IgG3和IgM亦与病毒感染有关。, http://www.100md.com
杨金龙(编译)
摘 要 现已知原发性胆汁性肝硬化与抗线粒体抗体密切相关，现从临床相关性、抗线粒体抗体作用及原发性胆汁性肝硬化的发病机制三方面对两者间的相关性进行探讨。
关健词：原发性胆汁性肝硬化 发病机制 抗线粒体抗体
1 临床相关性
原发性胆汁性肝硬化(PBC)患者的抗线粒体抗体(AMA)早于临床症状和组织学特征出现。在29例无症状患者血清中测得AMA(后证实为与丙酮酸脱氢酶E2起反应)。患者肝功能正常但又2例肝组织学正常。十几年后，其中76%进展为PBC，83%进展为肝内胆汁郁积，无1例进展为肝硬化。
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有研究报道，一些典型临床症状、生化及组织学特征的PBC患者的血清中测不到AMA。AMA阴性的PBC患者的病程、细胞浸润表型及肝内AMA在反应性的分布均与AMA阳性PBC患相似。采用常规间接免疫荧光法不能测得AMA的患者，用免疫印迹法可测出AMA。再者采用线粒体抗原克隆，如含有PDC-E2、BCOADC-E2和OGDC-E2自身表型的三杂交重组分子(r-MIT3)，可认定先前认为是AMA阴性患者血清中AMA。因而，某些是AMA阴性的PBC或自身免疫性胆管炎患者，并非真正AMA阴性，而是阳性。
2 AMA识别的抗原的性质
PBC的特征是与线粒体抗原起特异性免疫反应，血清中AMA的存在提示对线粒体抗原有B细胞特异性反应。用取自周围血液和肝脏的T细胞可见对线粒抗原的特异性T细胞反应，对PDC-E2和PDC-E3BP的反应限于PBC。
发生PBC和其他疾病时，AMA结合在肝脏和其他组织。用亲和纯化人AMA进行的组织染色显示，从免疫动物中分离的多克隆AMA和一些单克试剂在许多方面相似，并具有以下特征：(1)在正常人肝脏中，AMA与胆管上皮细胞的结合较与肝细胞的结合强，虽然胆客上皮细胞中AMA较少。自身免疫性胆管炎患者表现出PBC患者相似的AMA结合分布类型。(2)与正常或共他疾病患者肝脏相比，PBC患者肝脏中AMA与胆管上皮细胞结合增强。体外研究表明，PBC患者的AMA结合于胆管上皮细胞质膜，但对照者并非如此，并非所有的PBC患者肝内胆管和增生胆管均有过度的AMA染色。(3)在因PBC而作肝移植患者的移植肝中，无论有无PBC复发的组织学证据，均表现为PBC特征性的E2异常分布。(4)在PBC患者的门脉淋巴结中25%的巨噬细胞有过量E2结合。
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3 AMA与PBC的发病机制
3.1动物模型可用重组E2产生血循AMA，而不发生PBC
动物实验结果提示，AMA并不直接诱导正常胆管上皮细胞产生免疫反应。但是，Masanage等发现，用PDC-E2和BCKD-E2杂交分子免疫动物可出现PBC样损害，他们还发现当用脂多糖加杂交分子加Freund完全佐剂免疫新生胸腺切除小鼠时，可诱导出现非化脓性胆管炎(以胆管上皮周围单个核细胞浸润和胆管细胞降解为特征)。Bassendine等亦进行了导致动物模型出现肉芽肿非化脓性损害性胆管炎的研究。对自然或诱导后出现自身免疫性疾病的4个种系杂交小鼠用线粒体抗原加Freund 完全佐剂免疫。所有用PDC或PDC-E2/E3BP免疫的小鼠均出现抗线粒体抗体，该抗体可抑制体内E2的催化功能，并且，有一系小鼠出现肉芽肿性的非化脓性损害性胆管炎，为典型的PBC表现，这些动物实验还有待进一步证实。因为，用Freund完全佐剂或脂多糖免疫小鼠可产生门静脉炎性改变。
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3.2 AMA是否为致病原
有证据提示，PBC的发病机制为自身免疫，实验观察到的B细胞和T细胞对OADC酶的反应表明是对这些自身抗原的特异性反应。暂时不考虑目标组织自身抗原表达异常的可能性，必须先解释对这些高保留和普遍存在蛋白的免疫反应是怎样对胆管上皮作用的。一种可能性是组织损伤后多价抗原的释放导致自身免疫反应，免疫复合物又继发组织损伤。但PBC的发病为隐匿过程，并不符合免疫复合物介导的炎症反应。PBC与其他自身免疫性疾病不同，患者在儿时并无相似的疾病。
病程早期出现AMA提示，AMA的出现先于目标器官受损，最近有证据表明，针对细胞内靶目标器官受损。最近有证据表明，针对细胞内靶目标的自身抗体通过提呈活细胞和干扰细胞功能直接发挥作用。推测AMA可通过两条途径进入细胞，并直接与线粒体抗原作用。第一条途径是通过细胞摄粒作用，自身抗体在与肌浆球蛋白刷状缘结合后在内；第二条途径是通过胆管上皮细胞基底表面多聚免疫球蛋白受体IgG-AMA内在化。
3.3 感染是否会触发PBC
在有自身免疫倾向的动物中，感染可能触发自身免疫疾病。有几种可能的作用机制通过病毒和其他感染因子触发免疫反应。Butler等发现，患有反复尿路感染的患者有低滴度血循AMA。病毒可参与激活自身免疫性疾病及自身抗体的产生。例如,慢性丙型肝炎病毒感染与IKM-3自身抗体有关，AMA有同种型IgG3和IgM亦与病毒感染有关。, http://www.100md.com