特普他林对油酸性肺损伤鼠肺泡液体清除功能的影响
陶军 刘桥义 杨天德 史忠 杨玉萍 永旺
摘 要：目的：观察特普他林对油酸致伤大鼠肺损伤后肺泡上皮液体清除能力的影响。方法：采用大鼠油酸型肺损伤模型。大鼠伤后24小时经气管滴注特普他林(1×10-4 mol/L)溶液5 ml/kg；1小时后检测肺泡内液体清除率(ALC)、总肺水量(TLW)、肺血管外肺水量(EVLW)和动脉血气参数。结果：大鼠伤后24小时ALC降低49.2%，TLW和EVLW明显增加[分别由(3.14±0.14)ml/g和(2.25±0.11)ml/g增至(4.04±0.13)ml/g和(4.32±0.11)ml/g]，严重的低氧血症[PaO2为(6.55±0.23)kPa(1 kPa=7.5 mmHg)]。特普他林组ALC较油酸致伤组增高63.7%，TLW和EVLW显著减少[分别为(3.39±0.16)ml/g和(2.94±0.12)ml/g]。钠转运特异性抑制剂——阿咪洛利或哇巴因能部分抑制特普他林刺激肺泡内液体清除的作用。结论：特普他林通过上调钠主动转运机能，促进肺水肿液的吸收，从而改善换气功能，对急性肺损伤后肺水肿有一定的治疗作用。
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关键词：肺损伤，急性 油酸，肺水肿 特普他林 阿咪洛利 哇巴因
渗透性肺水肿是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)后并发呼吸功能衰竭的主要病理基础，至今仍无确切的治疗措施[1]。β2受体激动剂具有增强清除肺泡上皮液体的作用[2]。但β2受体激动剂是否具有调节急性肺损伤后肺泡上皮液体清除功能罕见报道。本实验观察了特普他林对油酸致急性肺损伤后肺泡上皮液体清除功能的影响。报告如下。
1 材料与方法
1.1 动物和分组：健康Wistar大鼠40只，雌雄不拘，体重250～280 g，由第三军医大学实验动物中心提供。随机将动物分为正常对照组(C组)、油酸致伤组(I组)、特普他林组(T组)、阿咪洛利加特普他林组(AT组)和哇巴因加特普他林组(OT组)。观察时相点为伤后24小 时。C组和I组动物经气管滴注5%白蛋白溶液5 ml/kg；T组滴注特普他林(1×10-4 mol/L)溶液5 ml/kg。AT组和OT组分别滴注阿咪洛利(2×10-3 mol/L)特普他林和哇巴因(5×10-4 mol/L)特普他林混合液5 ml/kg。所有滴注液均用5%白蛋白溶液配制。
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1.2 油酸型大鼠肺损伤模型的制作：大鼠腹腔注射氯胺酮(100 mg/kg)麻醉，经股静脉注入油酸0.25 ml/kg。致伤后大鼠自由摄取食水。24小时后，腹腔注射氯胺酮(80 mg/kg)麻醉。游离气管，插入直径1.0 mm的导管至气管内。
1.3 肺泡内液体清除率(ALC)测定采用Rezaiguia氏方法，即根据一定时间内肺泡内液体中蛋白质浓度的变化，计算单位时间内肺泡内液体清除率[3]。经气管导管注入5%白蛋白液(内含0.37 kBq94mTc白蛋白)，1分钟后抽取0.2～0.3 ml肺内液体作γ计数和蛋白浓度测定。1小时后大鼠放血活杀。取肺泡内液体作γ计数和蛋白浓度测定，并取肺组织作γ计数。ALC计算公式如下：
Vi=(Vd×5)/TPi
Vf=(Vi×TPi×Fr)/TPf
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ALC(μl/h)=(Vi×Fwi-Vf×Fwf)/(Vi×Fwi)
式中Vi和Vf分别代表起始和最终肺泡液体总量，Fwi和Fwf分别代表起始和最终肺泡液体中的含水量，TPi和TPf分别代表起始和最终肺泡液体中的蛋白浓度；Vd表示经导管注入5%白蛋白的量(5 mg/kg)。
1.4 总肺水量(TLW)和肺血管外肺水量(EVLW)：采用Noble氏法[4]并加以改进。大鼠活杀放血，抽血分别测定血红蛋白(Hb)含量和肺的干、湿重。取一小块肺组织制成10%匀浆，测定匀浆Hb含量。另取肺组织1块，精确称量湿重后，80 ℃烘干72小时至恒重。根据公式计算：
TLW(ml/g)=(肺湿重肺干重)/肺干重
每克湿肺含残血量=(匀浆液Hb÷血液Hb)×匀浆总样本量×1.055÷匀浆肺重量
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湿肺含残血量=肺湿重×每克湿肺含残血量
EVLW(ml/g)=(肺湿重肺干重湿肺含残血量)/肺干重
1.5 血气分析：大鼠活杀放血前，经腹主动脉抽血1 ml，用自动血气分析仪测定氧分压(PaO2)、二氧化碳分压(PaCO2)和pH等；并计算肺泡动脉血氧差(AaDO2)。
1.6 统计学方法：各组计量资料用均数±标准差(X±s)表示。采用StudentNewmanKeuls比较多组均数间相差的显著性，并进行相关分析。以P<0.05和P<0.01分别表示相差显著或相差非常显著。
2 结 果
2.1 肺泡内液体清除率的变化：大鼠伤后ALC明显降低(P<0.01)；T组ALC较I组显著增高(P<0.01)，但低于C组(P<0.01)；AT组和OT组ALC低于T组(P均<0.01)，但高于I组(P均<0.01，表1)。
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2.2 总肺水量和肺血管外肺水量的变化：伤后24小时，I组TLW和EVLW明显增加(P均<0.01)；AT组和OT组TLW和EVLW高于T组，但低于I组。T组TLW和EVLW显著低于I组(P均<0.01，表1)。
表1 5组大鼠肺泡液体清除功能的比较(X±s)
组别
动物数(只)
ALC(μl/h)
TLW(ml/g)
EVLW(ml/g)
C组
8
331.7±21.7
, 百拇医药
3.14±0.14
2.25±0.11
I组
8
168.5±16.9△△
4.04±0.13△△
4.32±0.11△△
T组
8
275.9±24.2**△△
3.39±0.16**
, 百拇医药
2.94±0.12**
AT组
8
217.1±20.3**＃＃
3.78±0.14**＃＃
3.38±0.10**＃＃
OT组
8
215.0±23.1**＃＃
3.78±0.13**＃＃
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3.36±0.13**＃＃
注：与C组比较：△△P<0.01；与I组比较：**P<0.01；与T组比较：＃＃P<0.01
2.3 动脉血气分析：大鼠伤后24小时，PaO2明显下降，PaCO2增高，AaDO2增大(P<0.01)；T组与I组比较，PaO2明显增高，PaCO2明显降低，AaDO2明显减小(P<0.01或P<0.05，表2)。
表2 大鼠伤后24小时动脉血气分析参数的变化(X±s)
组别
动物数(只)
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pH
PaO2(kPa)
PaCO2(kPa)
AaDO2(kPa)
C组
8
7.40±0.03
12.79±0.33
5.15±0.18
1.05±0.49
I组
, http://www.100md.com 8
7.26±0.02△△
6.55±0.23△△
6.16±0.09△△
5.92±0.36△△
T组
8
7.31±0.01**
8.34±0.14**
6.01±0.08*
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4.44±0.19**
AT组
8
7.28±0.02
7.19±0.11**
6.07±0.05
5.53±0.11**
OT组
8
7.28±0.02
7.20±0.10**
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6.05±0.06
5.54±0.14**
注：与C组比较：△△P<0.01；与I组比较：*P<0.05，**P<0.01；1 kPa=7.5 mmHg
3 讨 论
急性肺损伤后渗透性肺水肿的发生机制错综复杂，但归结到一点，就是肺内液体动态平衡遭到破坏，渗出与清除失衡的结果[5]。然而，人们对肺水肿液清除过程的研究刚刚起步，其确切机制尚不清楚。已有的研究结果显示肺泡上皮液体主动清除机能在肺水肿液吸收过程中起着重要的作用[6]。O′Brodovich[7]指出，如能调节肺内液体清除功能，促进肺水肿液的吸收，对治疗肺水肿将具有重要的临床意义。
, 百拇医药
肺泡上皮具有主动清除液体的能力。其清除液体的功能依赖于钠主动转运机制，即由上皮细胞的肺泡侧钠通道摄取Na+，然后经由基底侧的Na+K+ATP酶将Na+泵至肺间质，同时伴随水的吸收。肺泡上皮液体转运机能的调节主要为儿茶酚胺依赖性调节机制，内源性儿茶酚胺和外源性儿茶酚胺均可上调肺泡上皮液体清除能力。即使在肺泡上皮受损的情况下，儿茶酚胺仍可刺激肺泡中液体的吸收。这就为调节肺泡上皮液体转运机能治疗肺水肿奠定了基础[2，6]。
本实验发现大鼠伤后24小时出现严重的肺水肿，并伴有肺内液体清除功能障碍。伤后24小时大鼠ALC明显降低，TLW和EVLW显著增加，严重的低氧血症。而气管内滴注β2受体激动剂特普他林则能显著提高ALC，减少TLW和EVLW，改善低氧血症。ALC和TLW、EVLW之间显著相关(相关系数r分别为0.994和0.998，P均<0.001)。本结果表明肺泡上皮液体清除功能障碍是伤后肺水肿形成的因素之一，同时也说明特普他林通过调节肺泡上皮液体转运功能，加速肺水肿液的吸收。
, 百拇医药
特普他林上调肺泡上皮液体清除功能的机制尚不十分清楚[2]。其主要机制是特普他林作用于肺泡上皮Ⅱ型细胞β2受体，激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP增加，从而上调钠通道和Na+K+ATP酶活性[8，9]。本实验结果显示伤后应用特普他林能使ALC增加60%以上，总肺水量和肺血管外肺水量明显减少，PaO2显著提高；阿咪洛利(钠通道特异性阻断剂)和哇巴因(Na+K+ATP酶特异性抑制剂)可以部分抑制特普他林的刺激作用。说明特普他林通过调节肺泡上皮钠主动转运机能，改善肺泡内液体清除能力，加速肺水肿液的吸收，从而改善换气功能。这无疑为治疗急性肺损伤后肺水肿提供了新的思路。
作者简介：陶 军(1961-)，男(汉族)，湖北省人，博士研究生，讲师。
作者单位：陶军(第三军医大学新桥医院麻醉科，重庆 400037)
, 百拇医药
刘桥义(第三军医大学新桥医院麻醉科，重庆 400037)
杨天德(第三军医大学新桥医院麻醉科，重庆 400037)
史忠(第三军医大学新桥医院麻醉科，重庆 400037)
杨玉萍(第三军医大学新桥医院麻醉科，重庆 400037)
永旺(第三军医大学新桥医院麻醉科，重庆 400037)
参考文献：
[1]Schuster D P,Kollef M H.Acute respiratory distress syndrome.Dis Mon,1996,42:270-326.
[2]Matthay M A,Folkesson H G,Verkman A S.Salt and water transport across alveolar and distal airway epithelia in the adult lung.Am J Physiol,1996,270:L487-L503.
, 百拇医药
[3]Rezaiguia S,Garat C,Delclaux C,et al.Acute bacterial pneumonia in rats increases alveolar epithelial fluid clearance by a tumor necrosis factoralphadependent mechanism.J Clin Invest,1997,99:325-335.
[4]Noble W H,Obdrzalek J,Kay J C,et al.A new technique for measuring pulmonary edema.J Appl Physiol,1973,34:508-512.
[5]陈文彬.ARDS渗透性肺水肿的形成及肺心功能的改变.中国实用内科杂志，1997，17(2)：577-579.
[6]Matthay M A,Flori H R,Conner E R,et al.Alveolar epithelial fluid transport:basic mechanisms and clinical relevance.Proc Assoc Am Physicians,1998,110:4[7]O′Brodovich H M.The role of active Na+ transport by lung epithelium in the clearance of airspace fluid.New Horiz,1995,3:240-247.
[8]Berthiaume Y.Effect of exogenous cAMP and aminophylline on alveolar and lung liquid clearance in anesthetized sheep.J Appl Physiol,1991,70:2490-2497.
[9]Lasnier J M,Wangensteen O D,Schmitz L S,et al.Terbutaline stimulates alveolar fluid resorption in hyperoxic lung injury.J Appl Physiol,1996,81:1723-1729., 百拇医药
摘 要：目的：观察特普他林对油酸致伤大鼠肺损伤后肺泡上皮液体清除能力的影响。方法：采用大鼠油酸型肺损伤模型。大鼠伤后24小时经气管滴注特普他林(1×10-4 mol/L)溶液5 ml/kg；1小时后检测肺泡内液体清除率(ALC)、总肺水量(TLW)、肺血管外肺水量(EVLW)和动脉血气参数。结果：大鼠伤后24小时ALC降低49.2%，TLW和EVLW明显增加[分别由(3.14±0.14)ml/g和(2.25±0.11)ml/g增至(4.04±0.13)ml/g和(4.32±0.11)ml/g]，严重的低氧血症[PaO2为(6.55±0.23)kPa(1 kPa=7.5 mmHg)]。特普他林组ALC较油酸致伤组增高63.7%，TLW和EVLW显著减少[分别为(3.39±0.16)ml/g和(2.94±0.12)ml/g]。钠转运特异性抑制剂——阿咪洛利或哇巴因能部分抑制特普他林刺激肺泡内液体清除的作用。结论：特普他林通过上调钠主动转运机能，促进肺水肿液的吸收，从而改善换气功能，对急性肺损伤后肺水肿有一定的治疗作用。
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关键词：肺损伤，急性 油酸，肺水肿 特普他林 阿咪洛利 哇巴因
渗透性肺水肿是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)后并发呼吸功能衰竭的主要病理基础，至今仍无确切的治疗措施[1]。β2受体激动剂具有增强清除肺泡上皮液体的作用[2]。但β2受体激动剂是否具有调节急性肺损伤后肺泡上皮液体清除功能罕见报道。本实验观察了特普他林对油酸致急性肺损伤后肺泡上皮液体清除功能的影响。报告如下。
1 材料与方法
1.1 动物和分组：健康Wistar大鼠40只，雌雄不拘，体重250～280 g，由第三军医大学实验动物中心提供。随机将动物分为正常对照组(C组)、油酸致伤组(I组)、特普他林组(T组)、阿咪洛利加特普他林组(AT组)和哇巴因加特普他林组(OT组)。观察时相点为伤后24小 时。C组和I组动物经气管滴注5%白蛋白溶液5 ml/kg；T组滴注特普他林(1×10-4 mol/L)溶液5 ml/kg。AT组和OT组分别滴注阿咪洛利(2×10-3 mol/L)特普他林和哇巴因(5×10-4 mol/L)特普他林混合液5 ml/kg。所有滴注液均用5%白蛋白溶液配制。
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1.2 油酸型大鼠肺损伤模型的制作：大鼠腹腔注射氯胺酮(100 mg/kg)麻醉，经股静脉注入油酸0.25 ml/kg。致伤后大鼠自由摄取食水。24小时后，腹腔注射氯胺酮(80 mg/kg)麻醉。游离气管，插入直径1.0 mm的导管至气管内。
1.3 肺泡内液体清除率(ALC)测定采用Rezaiguia氏方法，即根据一定时间内肺泡内液体中蛋白质浓度的变化，计算单位时间内肺泡内液体清除率[3]。经气管导管注入5%白蛋白液(内含0.37 kBq94mTc白蛋白)，1分钟后抽取0.2～0.3 ml肺内液体作γ计数和蛋白浓度测定。1小时后大鼠放血活杀。取肺泡内液体作γ计数和蛋白浓度测定，并取肺组织作γ计数。ALC计算公式如下：
Vi=(Vd×5)/TPi
Vf=(Vi×TPi×Fr)/TPf
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ALC(μl/h)=(Vi×Fwi-Vf×Fwf)/(Vi×Fwi)
式中Vi和Vf分别代表起始和最终肺泡液体总量，Fwi和Fwf分别代表起始和最终肺泡液体中的含水量，TPi和TPf分别代表起始和最终肺泡液体中的蛋白浓度；Vd表示经导管注入5%白蛋白的量(5 mg/kg)。
1.4 总肺水量(TLW)和肺血管外肺水量(EVLW)：采用Noble氏法[4]并加以改进。大鼠活杀放血，抽血分别测定血红蛋白(Hb)含量和肺的干、湿重。取一小块肺组织制成10%匀浆，测定匀浆Hb含量。另取肺组织1块，精确称量湿重后，80 ℃烘干72小时至恒重。根据公式计算：
TLW(ml/g)=(肺湿重肺干重)/肺干重
每克湿肺含残血量=(匀浆液Hb÷血液Hb)×匀浆总样本量×1.055÷匀浆肺重量
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湿肺含残血量=肺湿重×每克湿肺含残血量
EVLW(ml/g)=(肺湿重肺干重湿肺含残血量)/肺干重
1.5 血气分析：大鼠活杀放血前，经腹主动脉抽血1 ml，用自动血气分析仪测定氧分压(PaO2)、二氧化碳分压(PaCO2)和pH等；并计算肺泡动脉血氧差(AaDO2)。
1.6 统计学方法：各组计量资料用均数±标准差(X±s)表示。采用StudentNewmanKeuls比较多组均数间相差的显著性，并进行相关分析。以P<0.05和P<0.01分别表示相差显著或相差非常显著。
2 结 果
2.1 肺泡内液体清除率的变化：大鼠伤后ALC明显降低(P<0.01)；T组ALC较I组显著增高(P<0.01)，但低于C组(P<0.01)；AT组和OT组ALC低于T组(P均<0.01)，但高于I组(P均<0.01，表1)。
, 百拇医药
2.2 总肺水量和肺血管外肺水量的变化：伤后24小时，I组TLW和EVLW明显增加(P均<0.01)；AT组和OT组TLW和EVLW高于T组，但低于I组。T组TLW和EVLW显著低于I组(P均<0.01，表1)。
表1 5组大鼠肺泡液体清除功能的比较(X±s)
组别
动物数(只)
ALC(μl/h)
TLW(ml/g)
EVLW(ml/g)
C组
8
331.7±21.7
, 百拇医药
3.14±0.14
2.25±0.11
I组
8
168.5±16.9△△
4.04±0.13△△
4.32±0.11△△
T组
8
275.9±24.2**△△
3.39±0.16**
, 百拇医药
2.94±0.12**
AT组
8
217.1±20.3**＃＃
3.78±0.14**＃＃
3.38±0.10**＃＃
OT组
8
215.0±23.1**＃＃
3.78±0.13**＃＃
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3.36±0.13**＃＃
注：与C组比较：△△P<0.01；与I组比较：**P<0.01；与T组比较：＃＃P<0.01
2.3 动脉血气分析：大鼠伤后24小时，PaO2明显下降，PaCO2增高，AaDO2增大(P<0.01)；T组与I组比较，PaO2明显增高，PaCO2明显降低，AaDO2明显减小(P<0.01或P<0.05，表2)。
表2 大鼠伤后24小时动脉血气分析参数的变化(X±s)
组别
动物数(只)
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pH
PaO2(kPa)
PaCO2(kPa)
AaDO2(kPa)
C组
8
7.40±0.03
12.79±0.33
5.15±0.18
1.05±0.49
I组
, http://www.100md.com 8
7.26±0.02△△
6.55±0.23△△
6.16±0.09△△
5.92±0.36△△
T组
8
7.31±0.01**
8.34±0.14**
6.01±0.08*
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4.44±0.19**
AT组
8
7.28±0.02
7.19±0.11**
6.07±0.05
5.53±0.11**
OT组
8
7.28±0.02
7.20±0.10**
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6.05±0.06
5.54±0.14**
注：与C组比较：△△P<0.01；与I组比较：*P<0.05，**P<0.01；1 kPa=7.5 mmHg
3 讨 论
急性肺损伤后渗透性肺水肿的发生机制错综复杂，但归结到一点，就是肺内液体动态平衡遭到破坏，渗出与清除失衡的结果[5]。然而，人们对肺水肿液清除过程的研究刚刚起步，其确切机制尚不清楚。已有的研究结果显示肺泡上皮液体主动清除机能在肺水肿液吸收过程中起着重要的作用[6]。O′Brodovich[7]指出，如能调节肺内液体清除功能，促进肺水肿液的吸收，对治疗肺水肿将具有重要的临床意义。
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肺泡上皮具有主动清除液体的能力。其清除液体的功能依赖于钠主动转运机制，即由上皮细胞的肺泡侧钠通道摄取Na+，然后经由基底侧的Na+K+ATP酶将Na+泵至肺间质，同时伴随水的吸收。肺泡上皮液体转运机能的调节主要为儿茶酚胺依赖性调节机制，内源性儿茶酚胺和外源性儿茶酚胺均可上调肺泡上皮液体清除能力。即使在肺泡上皮受损的情况下，儿茶酚胺仍可刺激肺泡中液体的吸收。这就为调节肺泡上皮液体转运机能治疗肺水肿奠定了基础[2，6]。
本实验发现大鼠伤后24小时出现严重的肺水肿，并伴有肺内液体清除功能障碍。伤后24小时大鼠ALC明显降低，TLW和EVLW显著增加，严重的低氧血症。而气管内滴注β2受体激动剂特普他林则能显著提高ALC，减少TLW和EVLW，改善低氧血症。ALC和TLW、EVLW之间显著相关(相关系数r分别为0.994和0.998，P均<0.001)。本结果表明肺泡上皮液体清除功能障碍是伤后肺水肿形成的因素之一，同时也说明特普他林通过调节肺泡上皮液体转运功能，加速肺水肿液的吸收。
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特普他林上调肺泡上皮液体清除功能的机制尚不十分清楚[2]。其主要机制是特普他林作用于肺泡上皮Ⅱ型细胞β2受体，激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP增加，从而上调钠通道和Na+K+ATP酶活性[8，9]。本实验结果显示伤后应用特普他林能使ALC增加60%以上，总肺水量和肺血管外肺水量明显减少，PaO2显著提高；阿咪洛利(钠通道特异性阻断剂)和哇巴因(Na+K+ATP酶特异性抑制剂)可以部分抑制特普他林的刺激作用。说明特普他林通过调节肺泡上皮钠主动转运机能，改善肺泡内液体清除能力，加速肺水肿液的吸收，从而改善换气功能。这无疑为治疗急性肺损伤后肺水肿提供了新的思路。
作者简介：陶 军(1961-)，男(汉族)，湖北省人，博士研究生，讲师。
作者单位：陶军(第三军医大学新桥医院麻醉科，重庆 400037)
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刘桥义(第三军医大学新桥医院麻醉科，重庆 400037)
杨天德(第三军医大学新桥医院麻醉科，重庆 400037)
史忠(第三军医大学新桥医院麻醉科，重庆 400037)
杨玉萍(第三军医大学新桥医院麻醉科，重庆 400037)
永旺(第三军医大学新桥医院麻醉科，重庆 400037)
参考文献：
[1]Schuster D P,Kollef M H.Acute respiratory distress syndrome.Dis Mon,1996,42:270-326.
[2]Matthay M A,Folkesson H G,Verkman A S.Salt and water transport across alveolar and distal airway epithelia in the adult lung.Am J Physiol,1996,270:L487-L503.
, 百拇医药
[3]Rezaiguia S,Garat C,Delclaux C,et al.Acute bacterial pneumonia in rats increases alveolar epithelial fluid clearance by a tumor necrosis factoralphadependent mechanism.J Clin Invest,1997,99:325-335.
[4]Noble W H,Obdrzalek J,Kay J C,et al.A new technique for measuring pulmonary edema.J Appl Physiol,1973,34:508-512.
[5]陈文彬.ARDS渗透性肺水肿的形成及肺心功能的改变.中国实用内科杂志，1997，17(2)：577-579.
[6]Matthay M A,Flori H R,Conner E R,et al.Alveolar epithelial fluid transport:basic mechanisms and clinical relevance.Proc Assoc Am Physicians,1998,110:4[7]O′Brodovich H M.The role of active Na+ transport by lung epithelium in the clearance of airspace fluid.New Horiz,1995,3:240-247.
[8]Berthiaume Y.Effect of exogenous cAMP and aminophylline on alveolar and lung liquid clearance in anesthetized sheep.J Appl Physiol,1991,70:2490-2497.
[9]Lasnier J M,Wangensteen O D,Schmitz L S,et al.Terbutaline stimulates alveolar fluid resorption in hyperoxic lung injury.J Appl Physiol,1996,81:1723-1729., 百拇医药