Ⅳ期卵巢上皮性癌肿瘤细胞减灭术及预后因素的临床研究
Ⅳ期卵巢上皮性癌肿瘤细胞减灭术及预后因素的临床研究
臧荣余 张志毅 陈洁
编者按 晚期卵巢上皮性癌的治疗是现今妇科肿瘤专家面对的难题。首先要考虑患者的全身情况是否能够耐受治疗，然后决定治疗方法及步骤。既需要高超的手术技术，防止术后合并症，还要考虑是否辅以放射治疗和化学治疗。即使这样，治疗后的生存时间、生活质量，也还不够理想。因此，在此必须强调早期诊断、早期治疗、预防为主的重要性。如何可以达到早期诊断的目的，也是我们应当探讨的。本期刊登上海医科大学肿瘤医院臧荣余等医师和中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院吴鸣等医师的两篇文章及彭芝兰、李孟达、沈铿3位教授的意见。
摘要 目的：探讨Ⅳ期卵巢上皮性癌的肿瘤细胞减灭术的意义和预后因素。方法：回顾性分析我院1986年1月至1997年12月，经手术病理分期的Ⅳ期卵巢上皮性癌71例，其中切净组(残留灶≤1 cm)30例，未切净组(残留灶>1 cm)41例。 结果：手术切净率为42.3%。Ⅳ期卵巢上皮性癌各转移部位中，锁骨上淋巴结转移和胸膜转移患者切净组的预后明显好于未切净组(P<0.05)。Ⅳ期卵巢上皮性癌的总5年生存率为6.1%，其中切净组与未切净组的5年生存率分别为13.7%和0.0%，中位生存期分别是23个月和9个月，分别比较，差异均有极显著性(P<0.001)。 COX模型逐步回归结果表明，残留灶直径>1 cm和腹水是预后的危险因素(P<0.05)。化学治疗与预后无关。结论：肿瘤细胞减灭术对Ⅳ期卵巢上皮性癌，尤其是锁骨上淋巴结和胸膜有转移者有肯定的治疗价值。
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关键词：卵巢肿瘤 药物疗法 外科手术方法，手术的 预后
晚期卵巢上皮性癌的肿瘤细胞减灭术治疗和以铂类为基础的联合化学治疗(化疗)已进一步规范化[1]，但目前肿瘤细胞减灭术的研究多集中在Ⅱ期和Ⅲ期，仅少数学者认为肿瘤细胞减灭术对Ⅳ期卵巢上皮性癌同样有治疗价值[2-5]。本研究通过回顾性资料分析，对Ⅳ期卵巢上皮性癌的肿瘤细胞减灭术的意义作一初步探讨，现报道如下。
资料与方法
一、 研究对象
1986年1月至1997年12月，我院收治经手术病理分期的Ⅳ期卵巢上皮性癌71例。中位随访期12个月(9～130个月)。其中4例外院手术，资料完整，病理切片经本院复习并证实。中位年龄54岁(22～82岁)。浆液性癌33例，粘液性癌7例，透明细胞癌5例，内膜样腺癌3例，腺癌18例，混合性腺癌3例，未分化癌2例。组织学分级G1为2例，G2为25例，G3为44例。
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二、 治疗方法
1.手术治疗：经肿瘤细胞减灭术后腹腔内单个残留灶最大直径≤1 cm者30例，占42.3%(切净组)，>1 cm者41例，占57.7%(未切净组)。其中3例行腹主动脉旁和盆腔淋巴结清除术，2例行外阴转移灶广泛切除术(切缘距肿瘤>3 cm)，3例行腹壁转移灶切除术。无一例手术死亡。腹腔内残留灶>1 cm者中，2例小肠梗阻均经保守治疗缓解。平均出血量450 ml(200～850 ml)。
2.化疗：35例术后行PMF (顺铂40 mg/m2, 丝裂霉素 6 mg/m2，氟脲嘧啶 1 200 mg/m2)方案腹腔化疗；43例腹腔化疗后行PAC (顺铂40 mg/m2，阿霉素40 mg/m2, 环磷酰胺400 mg/m2) 、PC (PAC方案去除阿霉素) 或PMF方案静脉化疗；21例接受二线化疗，主要包括紫杉醇 (180～200 mg/m2)、异环磷酰胺(1 500～5 000 mg/m2)或VAM(长春花碱酰胺4 mg, 阿克拉霉素120 mg, 丝裂霉素4～6 mg)方案；另有31例术前接受上述方案的腹腔或静脉化疗。
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3.判断预后的标准：生存期，指首次治疗日期至死亡或终检日期的间期；无病生存期，指首次手术后或手术结合辅助化疗后临床无病灶至再次出现病灶的间期。
三、 统计学分析
采用SPSS统计软件，Kaplan-Meier法描绘生存曲线图，乘积法计算生存率，Log-rank法检验生存率差异。预后多因素分析采用COX比例风险模型。
结果
一、 残留灶大小与生存期
Ⅳ期卵巢上皮性癌各远处转移部位中切净组与未切净组的预后比较见表1。锁骨上淋巴结和胸膜转移患者切净组的预后明显好于未切净组(P<0.05)。其他部位转移的病例数少，结果不能肯定。切净组和未切净组的5年生存率分别是13.7%和0.0%，中位生存期分别为23个月(18～28个月)和9个月(8～10个月)，分别比较，差异均有极显著性(P<0.001)。见图1。
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表1 Ⅳ期卵巢上皮性癌各转移部位切净组与
未切净组的预后比较
转移部位
总
例数
切净组
未切净组
例数
百分比
(%)
例数
百分比
(%)
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锁骨上淋巴结
16
10
62.5
6
37.5
胸膜
21
7
33.3
14
66.7
肺实质
, http://www.100md.com
2
2
2/2*
0
0/2*
肝实质
10
2
20.0
8
80.0
腹壁或胸壁
5
, 百拇医药
3
3/5*
2
2/5*
阴道或外阴
8
3
3/8*
5
5/8*
脑
2
, http://www.100md.com 1
1/2*
1
1/2*
乳腺、骨或多处
7
2
2/7*
5
5/7*
合计
71
, 百拇医药 30
42.3
41
57.7
* 例数少于10，不计算百分比
图1 Ⅳ期卵巢上皮性患者癌残存灶大小与生存期的关系
二、预后的影响因素
对年龄(<41岁、41～60岁、≥60岁)，组织学分级(G1、G2、G3级)，术前化疗(有、无)，术后化疗(<6个疗程、≥6个疗程)，二线化疗(有、无)等进行预后单因素分析，差异均无显著性(P>0.05)。将转移部位、腹水、残留灶大小、组织类型、术后化疗、二线化疗等6个因素拟合COX逐步回归模型进行预后多因素分析，结果显示，残留灶大小和腹水是无病生存期和总的生存期的影响因素(P<0.05)。见图1，2。未发现化疗对预后的影响。
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图2 Ⅳ期卵巢上皮性癌患者有无腹水与生存期的关系
讨论
一、Ⅳ期卵巢上皮性癌的肿瘤细胞减灭术
自从1975年Griffiths首次提出卵巢癌的肿瘤细胞减灭术以来，晚期卵巢癌(主要是Ⅲ期)的预后有了明显改善，肿瘤细胞减灭术的临床价值也因此被肯定，很少有争议。但由于Ⅳ期卵巢上皮性癌出现了腹腔外的转移，传统观念认为，在这种情况下仅仅切除盆腹腔肿瘤，残留的远处转移病灶仍然是广泛播散的根源和最终致死原因。因此，长期以来多数学者对Ⅳ期卵巢上皮性癌的肿瘤细胞减灭术持否定态度或对其疗效不肯定，手术的意义也不明确。1992年，Goodman 等[2]报道认为，Ⅳ期卵巢上皮性癌的肿瘤细胞减灭术不能提高患者的生存期。1997年，Liu等[3]、Curtin等[4]和Munkarah 等[5]一致认为，肿瘤细胞减灭术对Ⅳ期卵巢上皮性癌患者的预后有意义，肿瘤细胞减灭术成功率为31.0%～43.0%，与本研究的42.3%接近；切净组的中位生存期接近40个月(上述3位作者分别为25、37、40个月)，比本研究的23个月长。本研究结果表明，与Ⅲ期卵巢上皮性癌一样，肿瘤细胞减灭术也能改善Ⅳ期卵巢上皮性癌的预后，手术的价值至少体现在有锁骨上淋巴结或胸膜转移的患者身上，尽管肺实质(2/2)、腹壁或胸壁(3/5)、脑转移(1/2)患者手术后腹腔内残留灶≤1 cm，但这些患者的生存期并未因此而延长。本研究还对辅助化疗包括一线和二线化疗进行单因素和多因素分析，结果未发现有显著性差异。本研究统计分析虽然排除了化疗对延长生存期的作用，但不能否定其辅助治疗的地位，因为这组患者多数不象Ⅲ期卵巢上皮性癌那样盆腹腔有广泛种植，一般情况也尚好，能耐受多疗程的化疗，且肿瘤对一线化疗比较敏感，原发灶也已切除，对化疗非常有利。况且还有57.7%(未切净)的患者不能从手术中得益，因此，化疗在Ⅳ期卵巢上皮性癌治疗中的地位不容忽视。
, 百拇医药
二、预后因素
本研究多因素分析结果显示，除手术残留灶外，腹水也是Ⅳ期卵巢上皮性癌预后的影响因素。文献报道，腹水影响晚期卵巢癌的生存期[6]。我们曾对Ⅲ期、Ⅳ期卵巢上皮性癌的预后影响因素进行比较，结果发现，腹水对Ⅲ期卵巢上皮性癌生存期无影响，但Ⅳ期患者出现腹水者生存期短[7]。
腹水对Ⅲ期、Ⅳ期卵巢上皮性癌预后的影响之所以不同，可能的解释是：①Ⅲ期主要是肿瘤盆腹腔的广泛播散；②部分Ⅳ期卵巢上皮性癌以远处转移为主，例如通过后腹膜淋巴结或圆韧带转移至锁骨上或腹股沟淋巴结，盆腹腔内的病灶可以不明显，手术探查发现卵巢癌肿瘤及转移灶呈浸润状，虽然手术不能完全切净肿瘤，但由于这类病例细胞分化差，对化疗敏感，切除原发灶后再行全身化疗，部分病例效果尚佳；③如果Ⅳ期卵巢上皮性癌盆腹腔内病灶很广泛，有腹膜面的弥漫种植而产生腹水，这类病例往往对化疗不敏感，加上全身情况较前一种情形差，即使通过积极的治疗，总的疗效亦不佳。该猜测尚待进一步的临床和实验研究加以证实。
, 百拇医药
作者单位：臧荣余(上海医科大学肿瘤医院肿瘤妇科 200032 )
张志毅(上海医科大学肿瘤医院肿瘤妇科 200032 )
陈 洁(上海医科大学肿瘤医院肿瘤妇科 200032 )
参考文献
1 中华医学会妇产科学会，中华妇产科杂志编辑委员会. 妇科常见恶性肿瘤诊断与治疗规范(草案). 中华妇产科杂志，1998，33：749-760.
2 Goodman HM, Harlow BL, Sheets EE, et al. The role of cytoreductive surgery in the management of stage Ⅳ epithelial ovarian carcinoma. Gynecol Oncol, 1992，46: 367-371.
, 百拇医药
3 Liu PC, Benjamin I, Morgan MA, et al. Effect of surgical debulking on survival in stage Ⅳ ovarian cancer. Gynecol Oncol, 1997, 64: 4-8.
4 Curtin JP, Malik R, Venkatraman ES, et al. Stage Ⅳ ovarian cancer: impact of surgical debulking. Gynecol Oncol, 1997, 64: 9-12.
5 Munkarah AR, Hallum AV, Morris M, et al. Prognostic significance of residual disease in patients with stage Ⅳ epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol, 1997, 64: 13-17.
6 Friedlander ML. Prognostic factors in ovarian cancer. Semin Oncol, 1998, 25: 305-315.
7 臧荣余. 晚期上皮性卵巢癌治疗的临床和实验研究 .上海医科大学学报，1999:1-19., 百拇医药
臧荣余 张志毅 陈洁
编者按 晚期卵巢上皮性癌的治疗是现今妇科肿瘤专家面对的难题。首先要考虑患者的全身情况是否能够耐受治疗，然后决定治疗方法及步骤。既需要高超的手术技术，防止术后合并症，还要考虑是否辅以放射治疗和化学治疗。即使这样，治疗后的生存时间、生活质量，也还不够理想。因此，在此必须强调早期诊断、早期治疗、预防为主的重要性。如何可以达到早期诊断的目的，也是我们应当探讨的。本期刊登上海医科大学肿瘤医院臧荣余等医师和中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院吴鸣等医师的两篇文章及彭芝兰、李孟达、沈铿3位教授的意见。
摘要 目的：探讨Ⅳ期卵巢上皮性癌的肿瘤细胞减灭术的意义和预后因素。方法：回顾性分析我院1986年1月至1997年12月，经手术病理分期的Ⅳ期卵巢上皮性癌71例，其中切净组(残留灶≤1 cm)30例，未切净组(残留灶>1 cm)41例。 结果：手术切净率为42.3%。Ⅳ期卵巢上皮性癌各转移部位中，锁骨上淋巴结转移和胸膜转移患者切净组的预后明显好于未切净组(P<0.05)。Ⅳ期卵巢上皮性癌的总5年生存率为6.1%，其中切净组与未切净组的5年生存率分别为13.7%和0.0%，中位生存期分别是23个月和9个月，分别比较，差异均有极显著性(P<0.001)。 COX模型逐步回归结果表明，残留灶直径>1 cm和腹水是预后的危险因素(P<0.05)。化学治疗与预后无关。结论：肿瘤细胞减灭术对Ⅳ期卵巢上皮性癌，尤其是锁骨上淋巴结和胸膜有转移者有肯定的治疗价值。
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关键词：卵巢肿瘤 药物疗法 外科手术方法，手术的 预后
晚期卵巢上皮性癌的肿瘤细胞减灭术治疗和以铂类为基础的联合化学治疗(化疗)已进一步规范化[1]，但目前肿瘤细胞减灭术的研究多集中在Ⅱ期和Ⅲ期，仅少数学者认为肿瘤细胞减灭术对Ⅳ期卵巢上皮性癌同样有治疗价值[2-5]。本研究通过回顾性资料分析，对Ⅳ期卵巢上皮性癌的肿瘤细胞减灭术的意义作一初步探讨，现报道如下。
资料与方法
一、 研究对象
1986年1月至1997年12月，我院收治经手术病理分期的Ⅳ期卵巢上皮性癌71例。中位随访期12个月(9～130个月)。其中4例外院手术，资料完整，病理切片经本院复习并证实。中位年龄54岁(22～82岁)。浆液性癌33例，粘液性癌7例，透明细胞癌5例，内膜样腺癌3例，腺癌18例，混合性腺癌3例，未分化癌2例。组织学分级G1为2例，G2为25例，G3为44例。
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二、 治疗方法
1.手术治疗：经肿瘤细胞减灭术后腹腔内单个残留灶最大直径≤1 cm者30例，占42.3%(切净组)，>1 cm者41例，占57.7%(未切净组)。其中3例行腹主动脉旁和盆腔淋巴结清除术，2例行外阴转移灶广泛切除术(切缘距肿瘤>3 cm)，3例行腹壁转移灶切除术。无一例手术死亡。腹腔内残留灶>1 cm者中，2例小肠梗阻均经保守治疗缓解。平均出血量450 ml(200～850 ml)。
2.化疗：35例术后行PMF (顺铂40 mg/m2, 丝裂霉素 6 mg/m2，氟脲嘧啶 1 200 mg/m2)方案腹腔化疗；43例腹腔化疗后行PAC (顺铂40 mg/m2，阿霉素40 mg/m2, 环磷酰胺400 mg/m2) 、PC (PAC方案去除阿霉素) 或PMF方案静脉化疗；21例接受二线化疗，主要包括紫杉醇 (180～200 mg/m2)、异环磷酰胺(1 500～5 000 mg/m2)或VAM(长春花碱酰胺4 mg, 阿克拉霉素120 mg, 丝裂霉素4～6 mg)方案；另有31例术前接受上述方案的腹腔或静脉化疗。
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3.判断预后的标准：生存期，指首次治疗日期至死亡或终检日期的间期；无病生存期，指首次手术后或手术结合辅助化疗后临床无病灶至再次出现病灶的间期。
三、 统计学分析
采用SPSS统计软件，Kaplan-Meier法描绘生存曲线图，乘积法计算生存率，Log-rank法检验生存率差异。预后多因素分析采用COX比例风险模型。
结果
一、 残留灶大小与生存期
Ⅳ期卵巢上皮性癌各远处转移部位中切净组与未切净组的预后比较见表1。锁骨上淋巴结和胸膜转移患者切净组的预后明显好于未切净组(P<0.05)。其他部位转移的病例数少，结果不能肯定。切净组和未切净组的5年生存率分别是13.7%和0.0%，中位生存期分别为23个月(18～28个月)和9个月(8～10个月)，分别比较，差异均有极显著性(P<0.001)。见图1。
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表1 Ⅳ期卵巢上皮性癌各转移部位切净组与
未切净组的预后比较
转移部位
总
例数
切净组
未切净组
例数
百分比
(%)
例数
百分比
(%)
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锁骨上淋巴结
16
10
62.5
6
37.5
胸膜
21
7
33.3
14
66.7
肺实质
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肝实质
10
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腹壁或胸壁
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阴道或外阴
8
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脑
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1/2*
1
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乳腺、骨或多处
7
2
2/7*
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合计
71
, 百拇医药 30
42.3
41
57.7
* 例数少于10，不计算百分比
图1 Ⅳ期卵巢上皮性患者癌残存灶大小与生存期的关系
二、预后的影响因素
对年龄(<41岁、41～60岁、≥60岁)，组织学分级(G1、G2、G3级)，术前化疗(有、无)，术后化疗(<6个疗程、≥6个疗程)，二线化疗(有、无)等进行预后单因素分析，差异均无显著性(P>0.05)。将转移部位、腹水、残留灶大小、组织类型、术后化疗、二线化疗等6个因素拟合COX逐步回归模型进行预后多因素分析，结果显示，残留灶大小和腹水是无病生存期和总的生存期的影响因素(P<0.05)。见图1，2。未发现化疗对预后的影响。
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图2 Ⅳ期卵巢上皮性癌患者有无腹水与生存期的关系
讨论
一、Ⅳ期卵巢上皮性癌的肿瘤细胞减灭术
自从1975年Griffiths首次提出卵巢癌的肿瘤细胞减灭术以来，晚期卵巢癌(主要是Ⅲ期)的预后有了明显改善，肿瘤细胞减灭术的临床价值也因此被肯定，很少有争议。但由于Ⅳ期卵巢上皮性癌出现了腹腔外的转移，传统观念认为，在这种情况下仅仅切除盆腹腔肿瘤，残留的远处转移病灶仍然是广泛播散的根源和最终致死原因。因此，长期以来多数学者对Ⅳ期卵巢上皮性癌的肿瘤细胞减灭术持否定态度或对其疗效不肯定，手术的意义也不明确。1992年，Goodman 等[2]报道认为，Ⅳ期卵巢上皮性癌的肿瘤细胞减灭术不能提高患者的生存期。1997年，Liu等[3]、Curtin等[4]和Munkarah 等[5]一致认为，肿瘤细胞减灭术对Ⅳ期卵巢上皮性癌患者的预后有意义，肿瘤细胞减灭术成功率为31.0%～43.0%，与本研究的42.3%接近；切净组的中位生存期接近40个月(上述3位作者分别为25、37、40个月)，比本研究的23个月长。本研究结果表明，与Ⅲ期卵巢上皮性癌一样，肿瘤细胞减灭术也能改善Ⅳ期卵巢上皮性癌的预后，手术的价值至少体现在有锁骨上淋巴结或胸膜转移的患者身上，尽管肺实质(2/2)、腹壁或胸壁(3/5)、脑转移(1/2)患者手术后腹腔内残留灶≤1 cm，但这些患者的生存期并未因此而延长。本研究还对辅助化疗包括一线和二线化疗进行单因素和多因素分析，结果未发现有显著性差异。本研究统计分析虽然排除了化疗对延长生存期的作用，但不能否定其辅助治疗的地位，因为这组患者多数不象Ⅲ期卵巢上皮性癌那样盆腹腔有广泛种植，一般情况也尚好，能耐受多疗程的化疗，且肿瘤对一线化疗比较敏感，原发灶也已切除，对化疗非常有利。况且还有57.7%(未切净)的患者不能从手术中得益，因此，化疗在Ⅳ期卵巢上皮性癌治疗中的地位不容忽视。
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二、预后因素
本研究多因素分析结果显示，除手术残留灶外，腹水也是Ⅳ期卵巢上皮性癌预后的影响因素。文献报道，腹水影响晚期卵巢癌的生存期[6]。我们曾对Ⅲ期、Ⅳ期卵巢上皮性癌的预后影响因素进行比较，结果发现，腹水对Ⅲ期卵巢上皮性癌生存期无影响，但Ⅳ期患者出现腹水者生存期短[7]。
腹水对Ⅲ期、Ⅳ期卵巢上皮性癌预后的影响之所以不同，可能的解释是：①Ⅲ期主要是肿瘤盆腹腔的广泛播散；②部分Ⅳ期卵巢上皮性癌以远处转移为主，例如通过后腹膜淋巴结或圆韧带转移至锁骨上或腹股沟淋巴结，盆腹腔内的病灶可以不明显，手术探查发现卵巢癌肿瘤及转移灶呈浸润状，虽然手术不能完全切净肿瘤，但由于这类病例细胞分化差，对化疗敏感，切除原发灶后再行全身化疗，部分病例效果尚佳；③如果Ⅳ期卵巢上皮性癌盆腹腔内病灶很广泛，有腹膜面的弥漫种植而产生腹水，这类病例往往对化疗不敏感，加上全身情况较前一种情形差，即使通过积极的治疗，总的疗效亦不佳。该猜测尚待进一步的临床和实验研究加以证实。
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作者单位：臧荣余(上海医科大学肿瘤医院肿瘤妇科 200032 )
张志毅(上海医科大学肿瘤医院肿瘤妇科 200032 )
陈 洁(上海医科大学肿瘤医院肿瘤妇科 200032 )
参考文献
1 中华医学会妇产科学会，中华妇产科杂志编辑委员会. 妇科常见恶性肿瘤诊断与治疗规范(草案). 中华妇产科杂志，1998，33：749-760.
2 Goodman HM, Harlow BL, Sheets EE, et al. The role of cytoreductive surgery in the management of stage Ⅳ epithelial ovarian carcinoma. Gynecol Oncol, 1992，46: 367-371.
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3 Liu PC, Benjamin I, Morgan MA, et al. Effect of surgical debulking on survival in stage Ⅳ ovarian cancer. Gynecol Oncol, 1997, 64: 4-8.
4 Curtin JP, Malik R, Venkatraman ES, et al. Stage Ⅳ ovarian cancer: impact of surgical debulking. Gynecol Oncol, 1997, 64: 9-12.
5 Munkarah AR, Hallum AV, Morris M, et al. Prognostic significance of residual disease in patients with stage Ⅳ epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol, 1997, 64: 13-17.
6 Friedlander ML. Prognostic factors in ovarian cancer. Semin Oncol, 1998, 25: 305-315.
7 臧荣余. 晚期上皮性卵巢癌治疗的临床和实验研究 .上海医科大学学报，1999:1-19., 百拇医药