早期类风湿关节炎的药物治疗与综合治疗
褚大由
关键词：类风湿关节炎 药物治疗 综合治疗
类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis,简称RA)是骨科常见和致残的关节病之一，我国的发生率为0.3%，在美国65岁以上RA发生率高达10%[1]，严格地分RA属于现代新兴的风湿病科，不过RA的治疗是一项综合工程，需要多专业相互配合协作进行。美国风湿病学会根据关节X线片检查按RA病情轻重分为Ⅰ～Ⅳ期。Ⅰ期即早期阶段：从组织学看，滑膜发炎呈炎性细胞浸润；从临床看，病人有晨僵，关节疼痛肿胀、积液和活动受限；从X线片看，受累关节尚未显示结构改变；这个阶段通常存在于发病后2年内，如能抓住时机进行合理的治疗，可能达到：(1)缓解关节肿痛，(2)控制病情活动、防止关节继续破坏，(3)恢复关节功能3个目的[2]。作者就早期RA的药物治疗与综合治疗作一综述，以供参考。
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1 药物治疗
1.1 关于药物分类 目前治疗RA的药物种类很多，分类也多，我国蒋明等[3]将其分为4类：一线药物、二线药物、三线药物及免疫治疗药物。
1.1.1 一线药物包括水杨酸类和其他非甾体抗炎药(NSAIDs)，主要通过抑制环氧合酶(COX)作用，分解炎症反应，减少前列腺素和缓激肽水平而缓解疼痛症状。NSAIDs临床应用十分广泛，不同病人对此类药物的反应各不相同，故医师用药需因人而异，通过临床治疗观察，始能掌握病人个体化情况。不过，NSAIDs对RA的病情进展没有作用，不能阻止病情的恶化，可以说仅是对症治疗。再者NSAIDs的毒副作用日益受到关注，尤其是胃肠道反应，曾被视作“特发性”消化性溃疡，现已查明90%是由H.pylori杆菌和服用NSAIDs所致[4]。由NSAIDs引起的消化性溃疡占15%～35%[5]。针对消化道毒副作用，Brooks[6]提出应减少NSAIDs剂量和缩短使用时间。现代研究环氧合酶(COX)，已知分为COX-1和COX-2两种，后者通常产生于炎症部位，近年来已可生产选择性COX-2抑制剂，其毒副作用较一般NSAIDs为小，而抗炎作用一样，故进一步开发和使用COX-2抑制剂，当是近代药物学重要进展之一。另有学者[7]研究当前几种NSAIDs对消化道并发症发生率并不相同，优布芬、双氯高灭酸的危险性较小；消炎痛、萘普生、硫茚酸中等；痛灭定、炎痛喜康、酮基布洛芬较大。
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1.1.2 二线药物包括改变病情药(DMARDs)和细胞毒药物，前者有抗疟药、金制剂、青霉胺、柳氮磺胺吡啶和雷公藤等，后者有甲氨喋呤(MTX)、环磷酰胺、环孢素和硫唑嘌呤等。这类药物从使用至出现临床疗效所需时间较慢，故又称为慢作用药(SAARDs)。一般认为此类药物可影响病人的异常免疫功能，从而改变RA病情的进展，近年来都有早期应用此类药物的趋势，不过其毒副作用也大，Felson等[8]对几种二线药物的效能/毒性进行分析比较，金诺芬作用较羟氯奎为弱，较MTX、注射金、青霉胺及柳氮磺胺吡啶四药更弱，而此四药之间无重大差别。MTX与硫唑嘌呤相比，前者较强。Felson等[9]又根据几种二线药的毒性分析，发现MTX和羟氯奎二药具有最佳的效能/毒性比率(efficacy-to-toxicity ratio)，其余药物与之相比，或者是效能较差，或者是毒性较大。MTX作为二线药物，兼具免疫抑制作用和直接抗炎作用，而毒副作用相对较小，治疗RA效果显著，临床应用很为广泛。
1.1.3 三线药物即糖皮质激素，具有很强抗炎作用，也具免疫抑制作用[10，11]，但是长期服用会产生很多副作用，形成依赖性，当药物骤然减量或停用，病情随即加重，因此使用糖皮质激素须持慎重态度，不能滥用，应用指征为：(1)控制活动性RA而对一线药无效者，(2)有肝、肾功能损害不宜接受一、二线药物治疗者，(3)有合并关节外类风湿病表现者。目前均主张使用小剂量，根据对美国301位风湿病医师调查[12]，有43%主张使用强地松10mg/d，36%主张7.5mg/d。使用小剂量激素治疗RA尚缺乏长期结果资料，多数超过一年的中、短期研究显示能改善RA活动。Saag[12]为了安全和效果，对使用激素提出如下建议：(1)开始剂量<15mg/d，(2)迅速减至生理剂量7.5mg/d，(3)如与NSAIDs联合使用，须警惕加重消化道并发症及液体滞留等毒副作用，(4)用药期间查验血糖、血压和作周期性眼科检查，(5)考虑骨质疏松危险因素，补充钙片及维生素D。对于关节症状较重、受累关节少的病人，也可作激素关节腔注射，与全身用药交替进行。
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1.1.4 第四类为免疫治疗药物[11，13]，随着免疫学和分子生物学的发展，目前对RA免疫病理的发生机制已有一定了解。RA被认为是T-细胞驱使的疾病：T-细胞增加，引起巨噬细胞和成纤维细胞增加，造成关节的破坏性改变，显示出RA关节的特征。细胞素释放—特有的白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子-a(TNF-a)—接着遂有存在抗原的细胞介入RA关节的破坏改变中。细胞素刺激血管使其更易渗透，白细胞通过血管壁移行到关节内，引起炎症。细胞素释放亦导致成纤维细胞和滑膜细胞的增生，产生破坏性金属蛋白酶、增加B细胞、类风湿因子及免疫球旦白产物，这些破坏因素中，金属旦白酶的增加刺激了前列腺素和骨吸收。
生物制剂能够阻断这些不良影响或者干扰炎症的形成，以改变RA病情的进展，这实际上也是生物制剂获得发展的研究基础。免疫治疗药物试用于临床者有：口服Ⅱ型胶原、抗TNF-a单克隆抗体、抗IL-1单克隆抗体、抗CD4单克隆抗体等，这些药物是近年新兴发展起来，尚处于研究探索阶段。生物制剂具有药理作用环节的选择性高和毒副作用小的优点，预期将有较广泛应用前景。
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1.2 关于联合治疗
近年来风湿病学家相继提出多种联合治疗方案，大多涉及DMARDs的联合应用，期望通过联合用药来更好地控制RA的病情。O'Dell等[14]对207位风湿病学家进行调查，结果有93%使用联合治疗。O'Dell等[15]以2年安慰剂对照研究，结果MTX、柳氮磺胺吡啶和羟氯奎三联用药较单一MTX或柳氮磺胺吡啶、羟氯奎双联的效果都好。Tugwell等[16]以6个月双盲对比，MTX与环孢素联用较单一MTX为优。从理论上说，具有协同性的2种或以上药物联用能够促进疗效，但在临床应用中各家的结果并不一致，故联合治疗的优越性有待进一步研究。另外，联合治疗中选用药物的合理性很重要，联合使用2种一线药物已不提倡，因联用只能增加药物副作用而不能改变病情；早期一线与二线药或二线与三线药联用，因二线药是慢作用药，在尚未起效时，一线或三线药已能迅速抑制炎症、减轻症状，这样联合是合理的。
1.3 关于治疗方案
, 百拇医药
有关RA的治疗方案很多，有传统的金字塔模式，有下台阶模式、锯齿形模式及上台阶模式等。近年来，有一批风湿病学家共同拟订了一个最新的治疗步骤系统[10](见图1)在实施时最重要是先确定RA的活动情况。对缓进性RA(slowly progressive)，开始可用NSAIDs、小剂量糖皮质激素或羟氯奎；对侵袭性RA(aggressive)须较早使用DMARDs，一般可用MTX。整个治疗过程需持续监测病人对治疗的反应，反复作结果评估，以调整治疗步骤。
图1 类风湿关节炎药物治疗步骤系统
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2 综合治疗
当药物治疗经过一段时间不能有效地控制病情、解除关节疼痛肿胀症状时，应考虑以滑膜切除为主的综合治疗，以阻止病情继续活动到破坏关节软骨。滑膜切除术的近期疗效十分明显，虽远期疗效尚有争议，欧洲大陆一直在广泛应用并不断有病例报道[17]。我国吕厚山[17]、郭文正[18]的病例报告中都分别有9例和16例Ⅰ期RA施滑膜切除术，前者平均随访26.8个月，优良率100%；后者平均随访16.5年，优良率50%。尤其是膝关节乃人体中最大的滑膜关节，双膝滑膜总面积约占全身滑膜面积的一半左右，故一次手术清除大量病变的滑膜，可一定程度地改善RA发展，疼痛肿胀症状缓解。
随着关节镜的临床应用，关节镜滑膜切除术报道增多，陈俊伟等[19]119例RA治疗报告，认为关节镜手术具有损伤小，不影响关节活动功能及可早期活动等优点，而且必要时还可重复施行，对早期RA尤为适用。Fiocco等[20]报道一组关节镜手术治疗RA和牛皮癣滑膜炎，病人均于术后24h内出院，在36个月随访中，关节症状和关节功能确定改善占72.8%，这两种滑膜炎在预后方面无统计学差别，认为关节镜滑膜切除是安全有效的手术，术后结合DMARDs治疗，可减轻炎症并保留关节功能达3年以上。
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滑膜切除术后，继续使用二线药物和进行早期功能锻炼，这对疗效十分重要。早期持续被动活动(CPM)可减少术后伸膝装置的粘连，有利于软骨修复和关节功能恢复。
由于对RA发病机理认识的加深，重视到侵袭性RA发病后较早出现关节损害，药物治疗的现代趋势是早期使用改变病情药，而关节镜滑膜切除为主综合治疗的早期应用，也是现代趋势之一。
作者单位：褚大由(安徽蚌埠市第一人民医院骨科，233000)
参考文献：
[1]冯传汉.千里之行始于足下，祝贺第一届全国关节病诊断治疗研讨会召开[J].中华骨科杂志，1996，16(1)：3.
[2]施桂英.关节炎防治300问[M].第一版，北京：金盾出版社，1995，29～31.
, 百拇医药
[3]蒋明，朱立平，林孝义.风湿病学(上册)[M].第一版，北京：科学出版社出版，1996，889～913.
[4]Hawkey CJ,Yeomans ND.Evolving strategies for managing nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated ulcers.Chairmans introduction.Am J Med，1998,104(3A):1.
[5]Griffin MP.Epidemiology of nonsteroidal anti-inflammatory drugassociated gastointestinal injury.Am J Med，1998,104(3A):23～29.
[6]Brooks P.Use and benefits of NSAIDS.Am J Med，1998,104(3A):9～13.
, 百拇医药
[7]Garcia Rodriguez LA.Variability in risk of gastrointestinal complications with different NSAIDS.Am J Med，1998,104(3A):30～34.
[8]Felson DT,Anderson JJ,Meenan RF.The comparative efficacy and toxicity of second-line drugs in rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum,1990, 33:1449.
[9]Felson DT,Anderson JJ,Meenan RF.Use of short-term efficacy/toxicity tradeoffs to select second-line drugs in rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum,1992,35:1117.
, 百拇医药
[10]Jain R,Lipsky PE.Treatment of rheumatoid arthritis.Med.Clinics of North Am.1997,81:57～84.
[11]Schiff M.Emerging treatment for rheumatoid arthritis.Am.J Medicine，1997,102(suppl.1A):11～15.
[12]Saag KG.Low-dose corticosteroid therapy in rheumatoid arthritis:balancing the evidencc.Am J Med，1997,103(6A):31～39.
[13]Moreland LW,Heck LW,Koopman WJ.Biologic agents for treating rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum，1997,40:397～409.
, http://www.100md.com
[14]O'Dell J,Case L.The treatment in rheumatoid arthritis in 1995:results of a survey.Arthritis Rheum，1995,38:366.
[15]O'Dell J,Haire C,Erikson N,et al.Treatment of rheumatoid arthritis with methotraxate alone,sulfasalazine and hydroxychloroquine or a combination of all three medication.N Eng J Med，1996,334:1 287.
[16]Tugwell p,pincus T,Yocum D,et al.Combination therapy with cyclosporine and methotraxate in severe rheumatoid arthritis.N Eng J Med，1995,333:137.
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[17]吕厚山，孙炜，寇伯龙，等.滑膜切除术治疗膝类风湿关节炎45例短期随访报告[J].中华骨科杂志,1996，16(1)：4～6.
[18]郭文正，徐岳林，陈支援.滑膜切除术治疗类风湿关节炎的再估价[J].中华骨科杂志，1996，16(1)：7～10.
[19]陈俊伟，谢振鹤，徐锦森，等.类风湿关节炎关节镜下滑膜切除术(附119例随访分析)[J].中华骨科杂志，1996，16(1)：11～12.
[20]Fiocco U，et al.Arthroscopic synovectomy in rheumatoid and psoriatic knee joint synovitis:long-term outcome.British J Rheum，1996,35:463～470., 百拇医药
关键词：类风湿关节炎 药物治疗 综合治疗
类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis,简称RA)是骨科常见和致残的关节病之一，我国的发生率为0.3%，在美国65岁以上RA发生率高达10%[1]，严格地分RA属于现代新兴的风湿病科，不过RA的治疗是一项综合工程，需要多专业相互配合协作进行。美国风湿病学会根据关节X线片检查按RA病情轻重分为Ⅰ～Ⅳ期。Ⅰ期即早期阶段：从组织学看，滑膜发炎呈炎性细胞浸润；从临床看，病人有晨僵，关节疼痛肿胀、积液和活动受限；从X线片看，受累关节尚未显示结构改变；这个阶段通常存在于发病后2年内，如能抓住时机进行合理的治疗，可能达到：(1)缓解关节肿痛，(2)控制病情活动、防止关节继续破坏，(3)恢复关节功能3个目的[2]。作者就早期RA的药物治疗与综合治疗作一综述，以供参考。
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1 药物治疗
1.1 关于药物分类 目前治疗RA的药物种类很多，分类也多，我国蒋明等[3]将其分为4类：一线药物、二线药物、三线药物及免疫治疗药物。
1.1.1 一线药物包括水杨酸类和其他非甾体抗炎药(NSAIDs)，主要通过抑制环氧合酶(COX)作用，分解炎症反应，减少前列腺素和缓激肽水平而缓解疼痛症状。NSAIDs临床应用十分广泛，不同病人对此类药物的反应各不相同，故医师用药需因人而异，通过临床治疗观察，始能掌握病人个体化情况。不过，NSAIDs对RA的病情进展没有作用，不能阻止病情的恶化，可以说仅是对症治疗。再者NSAIDs的毒副作用日益受到关注，尤其是胃肠道反应，曾被视作“特发性”消化性溃疡，现已查明90%是由H.pylori杆菌和服用NSAIDs所致[4]。由NSAIDs引起的消化性溃疡占15%～35%[5]。针对消化道毒副作用，Brooks[6]提出应减少NSAIDs剂量和缩短使用时间。现代研究环氧合酶(COX)，已知分为COX-1和COX-2两种，后者通常产生于炎症部位，近年来已可生产选择性COX-2抑制剂，其毒副作用较一般NSAIDs为小，而抗炎作用一样，故进一步开发和使用COX-2抑制剂，当是近代药物学重要进展之一。另有学者[7]研究当前几种NSAIDs对消化道并发症发生率并不相同，优布芬、双氯高灭酸的危险性较小；消炎痛、萘普生、硫茚酸中等；痛灭定、炎痛喜康、酮基布洛芬较大。
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1.1.2 二线药物包括改变病情药(DMARDs)和细胞毒药物，前者有抗疟药、金制剂、青霉胺、柳氮磺胺吡啶和雷公藤等，后者有甲氨喋呤(MTX)、环磷酰胺、环孢素和硫唑嘌呤等。这类药物从使用至出现临床疗效所需时间较慢，故又称为慢作用药(SAARDs)。一般认为此类药物可影响病人的异常免疫功能，从而改变RA病情的进展，近年来都有早期应用此类药物的趋势，不过其毒副作用也大，Felson等[8]对几种二线药物的效能/毒性进行分析比较，金诺芬作用较羟氯奎为弱，较MTX、注射金、青霉胺及柳氮磺胺吡啶四药更弱，而此四药之间无重大差别。MTX与硫唑嘌呤相比，前者较强。Felson等[9]又根据几种二线药的毒性分析，发现MTX和羟氯奎二药具有最佳的效能/毒性比率(efficacy-to-toxicity ratio)，其余药物与之相比，或者是效能较差，或者是毒性较大。MTX作为二线药物，兼具免疫抑制作用和直接抗炎作用，而毒副作用相对较小，治疗RA效果显著，临床应用很为广泛。
1.1.3 三线药物即糖皮质激素，具有很强抗炎作用，也具免疫抑制作用[10，11]，但是长期服用会产生很多副作用，形成依赖性，当药物骤然减量或停用，病情随即加重，因此使用糖皮质激素须持慎重态度，不能滥用，应用指征为：(1)控制活动性RA而对一线药无效者，(2)有肝、肾功能损害不宜接受一、二线药物治疗者，(3)有合并关节外类风湿病表现者。目前均主张使用小剂量，根据对美国301位风湿病医师调查[12]，有43%主张使用强地松10mg/d，36%主张7.5mg/d。使用小剂量激素治疗RA尚缺乏长期结果资料，多数超过一年的中、短期研究显示能改善RA活动。Saag[12]为了安全和效果，对使用激素提出如下建议：(1)开始剂量<15mg/d，(2)迅速减至生理剂量7.5mg/d，(3)如与NSAIDs联合使用，须警惕加重消化道并发症及液体滞留等毒副作用，(4)用药期间查验血糖、血压和作周期性眼科检查，(5)考虑骨质疏松危险因素，补充钙片及维生素D。对于关节症状较重、受累关节少的病人，也可作激素关节腔注射，与全身用药交替进行。
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1.1.4 第四类为免疫治疗药物[11，13]，随着免疫学和分子生物学的发展，目前对RA免疫病理的发生机制已有一定了解。RA被认为是T-细胞驱使的疾病：T-细胞增加，引起巨噬细胞和成纤维细胞增加，造成关节的破坏性改变，显示出RA关节的特征。细胞素释放—特有的白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子-a(TNF-a)—接着遂有存在抗原的细胞介入RA关节的破坏改变中。细胞素刺激血管使其更易渗透，白细胞通过血管壁移行到关节内，引起炎症。细胞素释放亦导致成纤维细胞和滑膜细胞的增生，产生破坏性金属蛋白酶、增加B细胞、类风湿因子及免疫球旦白产物，这些破坏因素中，金属旦白酶的增加刺激了前列腺素和骨吸收。
生物制剂能够阻断这些不良影响或者干扰炎症的形成，以改变RA病情的进展，这实际上也是生物制剂获得发展的研究基础。免疫治疗药物试用于临床者有：口服Ⅱ型胶原、抗TNF-a单克隆抗体、抗IL-1单克隆抗体、抗CD4单克隆抗体等，这些药物是近年新兴发展起来，尚处于研究探索阶段。生物制剂具有药理作用环节的选择性高和毒副作用小的优点，预期将有较广泛应用前景。
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1.2 关于联合治疗
近年来风湿病学家相继提出多种联合治疗方案，大多涉及DMARDs的联合应用，期望通过联合用药来更好地控制RA的病情。O'Dell等[14]对207位风湿病学家进行调查，结果有93%使用联合治疗。O'Dell等[15]以2年安慰剂对照研究，结果MTX、柳氮磺胺吡啶和羟氯奎三联用药较单一MTX或柳氮磺胺吡啶、羟氯奎双联的效果都好。Tugwell等[16]以6个月双盲对比，MTX与环孢素联用较单一MTX为优。从理论上说，具有协同性的2种或以上药物联用能够促进疗效，但在临床应用中各家的结果并不一致，故联合治疗的优越性有待进一步研究。另外，联合治疗中选用药物的合理性很重要，联合使用2种一线药物已不提倡，因联用只能增加药物副作用而不能改变病情；早期一线与二线药或二线与三线药联用，因二线药是慢作用药，在尚未起效时，一线或三线药已能迅速抑制炎症、减轻症状，这样联合是合理的。
1.3 关于治疗方案
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有关RA的治疗方案很多，有传统的金字塔模式，有下台阶模式、锯齿形模式及上台阶模式等。近年来，有一批风湿病学家共同拟订了一个最新的治疗步骤系统[10](见图1)在实施时最重要是先确定RA的活动情况。对缓进性RA(slowly progressive)，开始可用NSAIDs、小剂量糖皮质激素或羟氯奎；对侵袭性RA(aggressive)须较早使用DMARDs，一般可用MTX。整个治疗过程需持续监测病人对治疗的反应，反复作结果评估，以调整治疗步骤。
图1 类风湿关节炎药物治疗步骤系统
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2 综合治疗
当药物治疗经过一段时间不能有效地控制病情、解除关节疼痛肿胀症状时，应考虑以滑膜切除为主的综合治疗，以阻止病情继续活动到破坏关节软骨。滑膜切除术的近期疗效十分明显，虽远期疗效尚有争议，欧洲大陆一直在广泛应用并不断有病例报道[17]。我国吕厚山[17]、郭文正[18]的病例报告中都分别有9例和16例Ⅰ期RA施滑膜切除术，前者平均随访26.8个月，优良率100%；后者平均随访16.5年，优良率50%。尤其是膝关节乃人体中最大的滑膜关节，双膝滑膜总面积约占全身滑膜面积的一半左右，故一次手术清除大量病变的滑膜，可一定程度地改善RA发展，疼痛肿胀症状缓解。
随着关节镜的临床应用，关节镜滑膜切除术报道增多，陈俊伟等[19]119例RA治疗报告，认为关节镜手术具有损伤小，不影响关节活动功能及可早期活动等优点，而且必要时还可重复施行，对早期RA尤为适用。Fiocco等[20]报道一组关节镜手术治疗RA和牛皮癣滑膜炎，病人均于术后24h内出院，在36个月随访中，关节症状和关节功能确定改善占72.8%，这两种滑膜炎在预后方面无统计学差别，认为关节镜滑膜切除是安全有效的手术，术后结合DMARDs治疗，可减轻炎症并保留关节功能达3年以上。
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滑膜切除术后，继续使用二线药物和进行早期功能锻炼，这对疗效十分重要。早期持续被动活动(CPM)可减少术后伸膝装置的粘连，有利于软骨修复和关节功能恢复。
由于对RA发病机理认识的加深，重视到侵袭性RA发病后较早出现关节损害，药物治疗的现代趋势是早期使用改变病情药，而关节镜滑膜切除为主综合治疗的早期应用，也是现代趋势之一。
作者单位：褚大由(安徽蚌埠市第一人民医院骨科，233000)
参考文献：
[1]冯传汉.千里之行始于足下，祝贺第一届全国关节病诊断治疗研讨会召开[J].中华骨科杂志，1996，16(1)：3.
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[3]蒋明，朱立平，林孝义.风湿病学(上册)[M].第一版，北京：科学出版社出版，1996，889～913.
[4]Hawkey CJ,Yeomans ND.Evolving strategies for managing nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated ulcers.Chairmans introduction.Am J Med，1998,104(3A):1.
[5]Griffin MP.Epidemiology of nonsteroidal anti-inflammatory drugassociated gastointestinal injury.Am J Med，1998,104(3A):23～29.
[6]Brooks P.Use and benefits of NSAIDS.Am J Med，1998,104(3A):9～13.
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[7]Garcia Rodriguez LA.Variability in risk of gastrointestinal complications with different NSAIDS.Am J Med，1998,104(3A):30～34.
[8]Felson DT,Anderson JJ,Meenan RF.The comparative efficacy and toxicity of second-line drugs in rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum,1990, 33:1449.
[9]Felson DT,Anderson JJ,Meenan RF.Use of short-term efficacy/toxicity tradeoffs to select second-line drugs in rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum,1992,35:1117.
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[11]Schiff M.Emerging treatment for rheumatoid arthritis.Am.J Medicine，1997,102(suppl.1A):11～15.
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[14]O'Dell J,Case L.The treatment in rheumatoid arthritis in 1995:results of a survey.Arthritis Rheum，1995,38:366.
[15]O'Dell J,Haire C,Erikson N,et al.Treatment of rheumatoid arthritis with methotraxate alone,sulfasalazine and hydroxychloroquine or a combination of all three medication.N Eng J Med，1996,334:1 287.
[16]Tugwell p,pincus T,Yocum D,et al.Combination therapy with cyclosporine and methotraxate in severe rheumatoid arthritis.N Eng J Med，1995,333:137.
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[17]吕厚山，孙炜，寇伯龙，等.滑膜切除术治疗膝类风湿关节炎45例短期随访报告[J].中华骨科杂志,1996，16(1)：4～6.
[18]郭文正，徐岳林，陈支援.滑膜切除术治疗类风湿关节炎的再估价[J].中华骨科杂志，1996，16(1)：7～10.
[19]陈俊伟，谢振鹤，徐锦森，等.类风湿关节炎关节镜下滑膜切除术(附119例随访分析)[J].中华骨科杂志，1996，16(1)：11～12.
[20]Fiocco U，et al.Arthroscopic synovectomy in rheumatoid and psoriatic knee joint synovitis:long-term outcome.British J Rheum，1996,35:463～470., 百拇医药