乳腺癌的内分泌药物治疗
作者：刘冬耕 周中梅
单位：510060 广州市，中山医科大学肿瘤防治中心
关键词：
实用医学杂志000704 乳腺癌内分泌治疗应用于临床已有110多年历史，主要手段有手术及药物。手术主要用于绝经前的晚期乳腺癌，药物是最主要的治疗手段，而内分泌治疗在乳腺癌的综合治疗中占有主要地位，国内同道需要进一步熟悉和重视，现将乳腺癌内分泌治疗的药物分述如下。
1 雌激素受体(ER)拮抗剂
1.1 三苯氧胺(Tamoxifene,他莫苷芬，TAM) 是常用的非甾体类雌激素类药-抗雌激素类药，是三苯乙烯反式同分异构体，与合成的乙烯雌酚结构相似，抢先与肿瘤胞浆内的ER结合，阻断激素依赖性肿瘤细胞生长，达到杀伤肿瘤。但又具有雌激素样作用。TAM有两个调控功能基因：(1)TAF1，活化后促进基因汞合成雌激素；(2)TAF2，作用刚相反(抗雌激素)。TAM主要是TAF2的作用。TAM口服吸收迅速，消除半衰期4～7 d，连续服药4～8周达稳态血药浓度，经肝脏代谢，胆道排泄，肝功能不良者对药物浓度影响很小，TAM对晚期乳腺癌总有效率(OR)32%，中位有效时间6.7～17.5个月；病情稳定(SD)10%～20%，中位有效时间6个月；ER(+)者OR>50%。术后辅助治疗：对37 000例资料的Meta分析显示，随访10年，减少相对复发率26%，减少相对病死率14%。ER(+)者无论年龄及淋巴结是否阳性，都受益。ER(-)者服用TAM无明显益处。服用期仍有争论，至少5年，服用时间长可能有助预防对侧乳腺癌的发生。安全性：抗雌激素作用，如面色潮红，无月经、阴道出血，恶心，高钙血症；雌激素作用，血栓疾病增多，心血管疾病减少，骨钙丢失延迟；TAM致癌作用，子宫肿瘤发生率为(0.5～2)/1 000。适应证：ER(+)的患者，晚期病变和手术后辅助治疗。用法：口服每次10 mg，每日2次；或每次20 mg，每日1次。
, http://www.100md.com
1.2 法乐通(Toremifene) 化学结构与TAM相似，作用机制和不良反应也相似，但雌激素作用比TAM弱，与TAM有交叉抗药性。有效率与TAM相同，用于TAM替代治疗，每次60～120 mg，口服每日1次。
1.3 屈洛苷芬(Droloxifene) 多中心临床协作研究显示并不优于TAM，现正进行预防骨质疏松的临床研究。
1.4 Roloxifene 选择性ER调节剂(SERMs)，是一种更有选择性的抗激素药，没有子宫内膜增生作用，但仍有雌激素对骨骼和血脂的作用。临床用于骨质疏松的预防，目前正进行乳腺癌疗效的临床研究。
1.5 ICI 182780 甾体类，特异性抗雌激素药。TAM耐药者OR 37%，SD 32%，中位有效时间22个月，无雌激素样作用。
雌激素受体拮抗剂是通过与雌激素竞争雌激素受体，从而阻断雌激素的致癌作用，达到抗雌激素的作用。
, 百拇医药
2 芳香化酶抑制剂(AI)
雌激素是乳腺癌发生发展的重要刺激因素，绝经前妇女雌激素(E)主要由卵巢分泌，而绝经后妇女雌激素的合成主要在卵巢以外的周围组织及肾上腺，而芳香化酶(A)属细胞色素P-450酶系，是雌激素(E)生成的关键酶，因芳香化酶可将肾上腺所产生的雄激素作为底物转化为雌激素，而这种方式是绝经后妇女体内雌激素的主要来源。而具有活性的芳香化酶存在于肌肉、脂肪、肝、毛中及正常的乳腺及乳腺肿瘤组织中，因此应用芳香化酶抑制剂可同时降低乳腺肿瘤组织中和周围循环中的雌激素水平，即它能降低肿瘤内外的雌激素水平，达到对雌激素水平最大程度的抑制。
2.1 氨鲁米特(Aminoglutethimide,AG) 1969年用于临床。AG是AI的第一代药物，抑制绝经后妇女卵巢以外组织中芳香酶活性，降低血中雌激素水平，达到抗肿瘤作用。适应证：绝经后的ER(+)或ER不清楚的转移性乳腺癌的二线治疗。有效率：30%左右，ER(+)者可达50%～60%，ER(-)者<10%。不良反应有头晕、嗜睡、皮疹等。最主要的缺点是缺少特异性。因AG不仅抑制芳香化酶，也抑制芳香化酶的同类酶—碳链裂解酶，而该酶是肾上腺合成其他皮质激素起始步骤的关链酶，故导致肾上腺皮质激素合成受影响，需补充皮质激素(氢化考的松)，因此AG是非选择性的，从而限制了它的使用。
, 百拇医药
2.2 芳香酶抑制剂 高选择性芳香酶抑制剂近10年来已有数个药物投入临床使用。它们共同的优点是高选择性，阻断外周组织中的雄激素转化为雌激素，而不干扰肾上腺糖盐皮质激素的生成，故不需要补充皮质激素，不良反应轻，耐受性好，已经成为TAM失败后首选的二线内分泌治疗药物，常用的有兰他隆，来曲唑、瑞宁得。
2.2.1 兰他隆(Lentaron，福美坦，Formestan) 其作用机制为(甾体类)选择性，竞争性抑制芳香化酶，作用强度约为AG的80倍，AG无效者仍有部分患者用此药有效，原因可能是它能进一步降低雌激水平，对雌二醇抑制强度超过60%，该药口服生物利用度低，终末半衰期5～10 d。疗效：一线用药时OR 33%，中位有效时间15个月；二线及三线用药时，OR 26.1%，SD 19.4%，中位有效时间8～14个月。不良反应：除了注射部位疼痛、硬结、炎症外(发生率7%)，与孕激素比较全身副作用少。适应证：绝经后TAM后的二线治疗，包括以往TAM无效者，也有部分有效。尤其适用于不能或无法口服用药者。用法：250 mg深部肌肉注射，每2周1次，3～4次后可达到稳态血药浓度，2个月后才能评价疗效。
, 百拇医药
2.2.2 来曲唑(Letrozole,Femara，弗隆) 是人工合成的三唑类衍生物(非固醇类)，选择性芳香化酶抑制剂，与芳香化酶中卟啉中的铁结合后抑制酶活性，体内活性比AG高100～250倍。对皮质激素和醛固酮的影响很小，是迄今选择性最强的芳香化酶抑制剂。该药口服吸收好，生物利用度为99%。终末半衰期30～60 h，稳定血浆浓度见于给药后2～6周，体内代谢后大部分从尿中排出。疗效：一线用药时OR 33%～46%，中位有效时间24个月(范围4～44个月)；二线用药时OR 20%左右，中位有效时间5～20个月。全身不良反应比孕激素轻，少见体重增加、气促、水肿和心血管并发症。适应证：同兰他隆。用法：每次2.5 mg，口服，每日1次。该药是当前广泛受到重视的一个新药。
2.2.3 瑞宁得(Anastrozole. Avimidex) 也是三唑类衍生物，选择性芳香化酶抑制剂，作用机制、药代特点、疗效、不良反应与来曲唑相似，有交叉抗药性。用法：每次1 mg，口服每日1次。
, 百拇医药
3 孕激素
孕激素临床应用已有30多年，作用机制仍不十分清楚，可能有糖皮质激素样作用，可能反馈性抑制垂体-肾上腺酶。绝经后妇女卵巢来源的雄激素也有下降，而且雌激素清除加快，最后结果是降低血浆雌激素水平，降低的程度与芳香化酶抑制剂的作用相当。对绝经后晚期乳腺癌二线治疗疗效与AG和TAM疗效相似。这两个药可以引起体重增加，气促、水肿，使患者对孕激素的耐受性低于TAM及选择性芳香化酶抑制剂。但是孕激素可以用于改善恶病质肿瘤患者的一般状况，如增加食欲及体重。
3.1 甲孕酮(甲羟孕酮，安宫黄体酮，MPA) 每天500～1 000 mg，口服或肌肉注射，10 d后减量至每日250～500 mg。
3.2 甲地孕酮(Magace,MA) 每日口服160 mg。有凝血性疾病、高钙血症和肝功能障碍者应尽量不用。
4 促性腺激素释放激素同类物(LHRH-A)
, 百拇医药
通过负反馈机制抑制垂体分泌黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，起到非手术性卵巢去势作用，最终降低雌激素水平。OR 30%～45%，SD 20%，有效时间持续9个月。主要用于绝经前ER(+)者的转移性乳腺癌，也有用于早期乳腺癌术后辅助化疗的研究。皮下给药，半衰期只有3～5 h，现在临床所用为长效制剂，绝经前妇女用药后可能引起暂时停经，面部潮热，恶心和头痛少见。此类药常用的有：(1)戈舍瑞林(Goserelin)长效注射剂，3.6 mg，每4周深部肌肉注射一次；(2)亮丙瑞林(Leuprodlin)长效注射剂，3.7 mg，每4周深部肌肉注射1次。上述两种药物一般4～6次为1个疗程，有效的患者可以连续给药数月，在欧洲已成为绝经前晚期乳腺癌最主要的一线或二线内分泌治疗药物。绝经前ER(+)的转移性乳腺癌，先用TAM失败后可行卵巢切除后用芳香化酶抑制剂，也可用LHRH类似物达到卵巢去势后再用芳香化酶抑制。也有的学者正在进行早期乳腺癌术后应用此类药物加TAM的研究。
(修回日期：2000-04-09), http://www.100md.com
单位：510060 广州市，中山医科大学肿瘤防治中心
关键词：
实用医学杂志000704 乳腺癌内分泌治疗应用于临床已有110多年历史，主要手段有手术及药物。手术主要用于绝经前的晚期乳腺癌，药物是最主要的治疗手段，而内分泌治疗在乳腺癌的综合治疗中占有主要地位，国内同道需要进一步熟悉和重视，现将乳腺癌内分泌治疗的药物分述如下。
1 雌激素受体(ER)拮抗剂
1.1 三苯氧胺(Tamoxifene,他莫苷芬，TAM) 是常用的非甾体类雌激素类药-抗雌激素类药，是三苯乙烯反式同分异构体，与合成的乙烯雌酚结构相似，抢先与肿瘤胞浆内的ER结合，阻断激素依赖性肿瘤细胞生长，达到杀伤肿瘤。但又具有雌激素样作用。TAM有两个调控功能基因：(1)TAF1，活化后促进基因汞合成雌激素；(2)TAF2，作用刚相反(抗雌激素)。TAM主要是TAF2的作用。TAM口服吸收迅速，消除半衰期4～7 d，连续服药4～8周达稳态血药浓度，经肝脏代谢，胆道排泄，肝功能不良者对药物浓度影响很小，TAM对晚期乳腺癌总有效率(OR)32%，中位有效时间6.7～17.5个月；病情稳定(SD)10%～20%，中位有效时间6个月；ER(+)者OR>50%。术后辅助治疗：对37 000例资料的Meta分析显示，随访10年，减少相对复发率26%，减少相对病死率14%。ER(+)者无论年龄及淋巴结是否阳性，都受益。ER(-)者服用TAM无明显益处。服用期仍有争论，至少5年，服用时间长可能有助预防对侧乳腺癌的发生。安全性：抗雌激素作用，如面色潮红，无月经、阴道出血，恶心，高钙血症；雌激素作用，血栓疾病增多，心血管疾病减少，骨钙丢失延迟；TAM致癌作用，子宫肿瘤发生率为(0.5～2)/1 000。适应证：ER(+)的患者，晚期病变和手术后辅助治疗。用法：口服每次10 mg，每日2次；或每次20 mg，每日1次。
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1.2 法乐通(Toremifene) 化学结构与TAM相似，作用机制和不良反应也相似，但雌激素作用比TAM弱，与TAM有交叉抗药性。有效率与TAM相同，用于TAM替代治疗，每次60～120 mg，口服每日1次。
1.3 屈洛苷芬(Droloxifene) 多中心临床协作研究显示并不优于TAM，现正进行预防骨质疏松的临床研究。
1.4 Roloxifene 选择性ER调节剂(SERMs)，是一种更有选择性的抗激素药，没有子宫内膜增生作用，但仍有雌激素对骨骼和血脂的作用。临床用于骨质疏松的预防，目前正进行乳腺癌疗效的临床研究。
1.5 ICI 182780 甾体类，特异性抗雌激素药。TAM耐药者OR 37%，SD 32%，中位有效时间22个月，无雌激素样作用。
雌激素受体拮抗剂是通过与雌激素竞争雌激素受体，从而阻断雌激素的致癌作用，达到抗雌激素的作用。
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2 芳香化酶抑制剂(AI)
雌激素是乳腺癌发生发展的重要刺激因素，绝经前妇女雌激素(E)主要由卵巢分泌，而绝经后妇女雌激素的合成主要在卵巢以外的周围组织及肾上腺，而芳香化酶(A)属细胞色素P-450酶系，是雌激素(E)生成的关键酶，因芳香化酶可将肾上腺所产生的雄激素作为底物转化为雌激素，而这种方式是绝经后妇女体内雌激素的主要来源。而具有活性的芳香化酶存在于肌肉、脂肪、肝、毛中及正常的乳腺及乳腺肿瘤组织中，因此应用芳香化酶抑制剂可同时降低乳腺肿瘤组织中和周围循环中的雌激素水平，即它能降低肿瘤内外的雌激素水平，达到对雌激素水平最大程度的抑制。
2.1 氨鲁米特(Aminoglutethimide,AG) 1969年用于临床。AG是AI的第一代药物，抑制绝经后妇女卵巢以外组织中芳香酶活性，降低血中雌激素水平，达到抗肿瘤作用。适应证：绝经后的ER(+)或ER不清楚的转移性乳腺癌的二线治疗。有效率：30%左右，ER(+)者可达50%～60%，ER(-)者<10%。不良反应有头晕、嗜睡、皮疹等。最主要的缺点是缺少特异性。因AG不仅抑制芳香化酶，也抑制芳香化酶的同类酶—碳链裂解酶，而该酶是肾上腺合成其他皮质激素起始步骤的关链酶，故导致肾上腺皮质激素合成受影响，需补充皮质激素(氢化考的松)，因此AG是非选择性的，从而限制了它的使用。
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2.2 芳香酶抑制剂 高选择性芳香酶抑制剂近10年来已有数个药物投入临床使用。它们共同的优点是高选择性，阻断外周组织中的雄激素转化为雌激素，而不干扰肾上腺糖盐皮质激素的生成，故不需要补充皮质激素，不良反应轻，耐受性好，已经成为TAM失败后首选的二线内分泌治疗药物，常用的有兰他隆，来曲唑、瑞宁得。
2.2.1 兰他隆(Lentaron，福美坦，Formestan) 其作用机制为(甾体类)选择性，竞争性抑制芳香化酶，作用强度约为AG的80倍，AG无效者仍有部分患者用此药有效，原因可能是它能进一步降低雌激水平，对雌二醇抑制强度超过60%，该药口服生物利用度低，终末半衰期5～10 d。疗效：一线用药时OR 33%，中位有效时间15个月；二线及三线用药时，OR 26.1%，SD 19.4%，中位有效时间8～14个月。不良反应：除了注射部位疼痛、硬结、炎症外(发生率7%)，与孕激素比较全身副作用少。适应证：绝经后TAM后的二线治疗，包括以往TAM无效者，也有部分有效。尤其适用于不能或无法口服用药者。用法：250 mg深部肌肉注射，每2周1次，3～4次后可达到稳态血药浓度，2个月后才能评价疗效。
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2.2.2 来曲唑(Letrozole,Femara，弗隆) 是人工合成的三唑类衍生物(非固醇类)，选择性芳香化酶抑制剂，与芳香化酶中卟啉中的铁结合后抑制酶活性，体内活性比AG高100～250倍。对皮质激素和醛固酮的影响很小，是迄今选择性最强的芳香化酶抑制剂。该药口服吸收好，生物利用度为99%。终末半衰期30～60 h，稳定血浆浓度见于给药后2～6周，体内代谢后大部分从尿中排出。疗效：一线用药时OR 33%～46%，中位有效时间24个月(范围4～44个月)；二线用药时OR 20%左右，中位有效时间5～20个月。全身不良反应比孕激素轻，少见体重增加、气促、水肿和心血管并发症。适应证：同兰他隆。用法：每次2.5 mg，口服，每日1次。该药是当前广泛受到重视的一个新药。
2.2.3 瑞宁得(Anastrozole. Avimidex) 也是三唑类衍生物，选择性芳香化酶抑制剂，作用机制、药代特点、疗效、不良反应与来曲唑相似，有交叉抗药性。用法：每次1 mg，口服每日1次。
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3 孕激素
孕激素临床应用已有30多年，作用机制仍不十分清楚，可能有糖皮质激素样作用，可能反馈性抑制垂体-肾上腺酶。绝经后妇女卵巢来源的雄激素也有下降，而且雌激素清除加快，最后结果是降低血浆雌激素水平，降低的程度与芳香化酶抑制剂的作用相当。对绝经后晚期乳腺癌二线治疗疗效与AG和TAM疗效相似。这两个药可以引起体重增加，气促、水肿，使患者对孕激素的耐受性低于TAM及选择性芳香化酶抑制剂。但是孕激素可以用于改善恶病质肿瘤患者的一般状况，如增加食欲及体重。
3.1 甲孕酮(甲羟孕酮，安宫黄体酮，MPA) 每天500～1 000 mg，口服或肌肉注射，10 d后减量至每日250～500 mg。
3.2 甲地孕酮(Magace,MA) 每日口服160 mg。有凝血性疾病、高钙血症和肝功能障碍者应尽量不用。
4 促性腺激素释放激素同类物(LHRH-A)
, 百拇医药
通过负反馈机制抑制垂体分泌黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，起到非手术性卵巢去势作用，最终降低雌激素水平。OR 30%～45%，SD 20%，有效时间持续9个月。主要用于绝经前ER(+)者的转移性乳腺癌，也有用于早期乳腺癌术后辅助化疗的研究。皮下给药，半衰期只有3～5 h，现在临床所用为长效制剂，绝经前妇女用药后可能引起暂时停经，面部潮热，恶心和头痛少见。此类药常用的有：(1)戈舍瑞林(Goserelin)长效注射剂，3.6 mg，每4周深部肌肉注射一次；(2)亮丙瑞林(Leuprodlin)长效注射剂，3.7 mg，每4周深部肌肉注射1次。上述两种药物一般4～6次为1个疗程，有效的患者可以连续给药数月，在欧洲已成为绝经前晚期乳腺癌最主要的一线或二线内分泌治疗药物。绝经前ER(+)的转移性乳腺癌，先用TAM失败后可行卵巢切除后用芳香化酶抑制剂，也可用LHRH类似物达到卵巢去势后再用芳香化酶抑制。也有的学者正在进行早期乳腺癌术后应用此类药物加TAM的研究。
(修回日期：2000-04-09), http://www.100md.com