恶性骨肿瘤微波原位热疗保留肢体的手术技术
作者：胡永成 卢世璧 王继芳 蔡谞 赫荣国 王浩
单位：胡永成(天津医院骨肿瘤科)；卢世璧 王继芳 蔡谞(100853 北京,解放军总医院骨科)；赫荣国 王浩(北京,解放军总医院小儿骨科)
关键词：骨肿瘤；化学疗法，辅助；透热疗法；微波；挽救疗法；治疗结果
中华骨科杂志000706
【摘要】目的 采用微波对肿瘤瘤段骨进行原位热疗，灭活其中的肿瘤细胞，避免骨肿瘤切除后所造成的骨缺损。方法 自1980年以来，对89例四肢骨肿瘤患者采用肿瘤局部切除加术中微波原位热疗进行保肢手术，男52例，女37例；年龄10～46岁，中位年龄18.9岁。肿瘤性质:骨肉瘤51例，皮质旁骨肉瘤12例，软骨肉瘤9例，骨巨细胞瘤6例，恶性纤维组织细胞瘤3例，平滑肌肉瘤、转移癌和Ewing肉瘤各2例，淋巴瘤和滑膜肉瘤各1例。肿瘤部位:近关节端68例，其中股骨下端39例，胫骨上端24例，肱骨近端5例；骨干11例，其中股骨干6例，胫骨干4例，桡骨干1例；扁状骨10例，其中骨盆和肩胛骨各5例。肿瘤分期为：ⅡA期23例，ⅡB期63例，ⅢB期3例。术中根据肿瘤所在的部位，如近关节端、骨干或骨盆和肩胛骨，按肿瘤广泛切除原则，选择显露、切除方法。将肿瘤瘤段骨及其周围部分正常骨干显露，用铜网保护周围正常软组织，利用2450MHz微波加热50℃，15min，灭活肿瘤瘤段骨内的肿瘤细胞。结果 本组随访6个月～20年，平均4.5年。五年生存率为64.49%，局部复发9例，复发率为10.1%。10例发生了11例次并发症(12.4%)。功能评价为<15分者8例，15～20分者60例，≥21分者21例。结论 微波加热快，温度反应灵敏，易于控制加热温度，可有效灭活肿瘤瘤段骨内的肿瘤细胞。微波原位热疗具有手术操作简便、疗效可靠、易于推广等优点，是一种较为理想的保肢手术方法。
, 百拇医药
The technique of microwave heliotherapy for limb salvage in malignant bone tumor
HU Yongcheng, LU Shibi, WANG Jifang, et al.
(Department of Orthopaedics, General Hospital of PLA, Beijing 100853, China)
【 Abstract】 Objective Microwave heliotherapy was applied on the tumor-bearing bone in situ of the extremities, in order to inactivate the tumor cells for limb salvage. Methods From 1980, 89 patients were treated with microwave heliotherapy in situ for limb salvage. There were 52 men and 37 women with age ranged from 10 to 46 years, and a mean of 18.9 years. The locations of the tumors were adjacent to the joint in 68 cases, on the shaft of long bones in 11 and the flat bones in 10. The pathological diagnosis revealed osteosarcoma in 51, parosteal osteosarcoma in 12, chondrosarcoma in 9, giant cell tumor of bone in 6, malignant fibrous histocytoma in 3, leiomyosarcoma in 2, metastastic tumor in 2, Ewing sarcoma in 2, synovial sarcoma in 1 and lymphoma in 1. The stages of the tumors according to Enneking classification were Ⅱ B in 63, Ⅱ A in 23 and Ⅲ B in 3. The exposures of the tumor varied according to the tumor site, adjacent to joint, on the shaft of long bones or flat bones. The segment including the lesion and some normal bone close to the tumor was subjected to heating at 50 ℃ for 15 minutes by 2 450 MHz microwave, with surrounding normal soft tissue protected by copper mesh. Results The patients were followed-up from 6 months to 20 years, with an average of 4.5 years. The 5 years survival rate was 64.49% , local recurrences were seen in 9 patients (10.1% ), 11 complications were encountered in 10 cases (12.4% ), which consisted of pathological fracture in 5, wound infection in 5 and epiphyseal separation in 1. The scores of the functional evaluation by Enneking system were< 15 in 8, 15- 20 in 60 and ≥ 21 in 21. Conclusion The clinical result demonstrated that the advantages of microwave heliotherapy were quick increase of temperature, sensitive responses, easy control of temperature, and effective inactivation of tumor cells in tumor bearing bones.
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【 Key words】 Bone neoplasms; Chemotherapy,adjuvant; Diathermy; Microwaves; Salvage therapy; Treatment outcome
自1980年以来，我们采用肿瘤局部切除加术中微波原位(insitu)热疗，对89例四肢骨肿瘤患者进行保肢手术，效果满意。临床资料
本组共89例，男52例，女37例；年龄10～46岁，中位年龄18.9岁。患者最常见的主诉为患肢疼痛和肿块。在摄X线片后，有76例行CT扫描，45例行MRI检查，11例行动脉造影。切开活检63例，穿刺活检26例。根据Enneking分期标准，ⅡA期23例，ⅡB期63例，ⅢB期3例。
肿瘤性质:骨肉瘤51例，皮质旁骨肉瘤12例，软骨肉瘤9例，骨巨细胞瘤6例，恶性纤维组织细胞瘤3例，平滑肌肉瘤、转移癌和Ewing肉瘤各2例，淋巴瘤和滑膜肉瘤各1例。
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肿瘤部位：近关节端68例，其中股骨下端39例，胫骨上端24例，肱骨近端5例；骨干11例，其中股骨干6例，胫骨干4例，桡骨干1例；扁状骨10例，其中骨盆和肩胛骨各5例。
本组58例患者术前采用阿霉素、长春新碱、氨甲喋呤、异环磷酰胺和顺铂的大剂量联合化疗。其中45例为静脉化疗，13例为动、静脉化疗。51例患者于术后2周开始化疗，全部为静脉化疗，其中43例接受了术前化疗。术后化疗1～4个疗程，平均2.5个疗程。
手术方法
一、显露与切除
依肿瘤所在的部位选择切口，根据肿瘤广泛切除原则，将软组织内的肿瘤和肿瘤瘤段骨整块显露。为达到安全的灭活范围，防止复发，又能使操作简便、节省时间、获得较好的肢体功能，应根据肿瘤所在的部位，对肿瘤瘤段骨采取不同的显露和切除方法。
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(一)近关节肿瘤:恶性骨肿瘤常通过髓腔向上、下直接扩散。肿瘤与关节面的距离较近者，可通过关节内韧带的附着点及关节软骨边缘进入关节，因此，近关节肿瘤往往需要离断关节。同时，关节周围的血管神经束较多，为充分显露切除肿瘤，分离、保护关节周围的血管神经束，术中需将关节囊及关节内、外韧带切断，使肿瘤瘤段骨同周围软组织充分游离，并哆出切口。将软组织推向后方，使瘤区、关节端及距肿瘤10cm以上的骨干完全显露，并在软组织之上铺以铜网，切除瘤骨附着的软组织，刮除肿瘤瘤段骨的软性瘤组织，硬化的瘤骨组织可以保留。在微波加热灭活后，将肿瘤瘤段骨还纳于原位，并将关节内、外韧带用可吸收缝线或钢丝固定(图1)。
(二)骨干肿瘤:如肿瘤发生于股骨干、胫骨干、尺桡骨干及肱骨干，距离关节面10cm以上，无需离断关节。在软组织内肿瘤切除后，充分游离肿瘤瘤段骨干使之与周围软组织分开，将软组织牵拉向后方，显露肿瘤瘤段骨及其上、下10cm的骨干。然后将面积足够大的铜网从软组织与骨干之间，贴近骨干从内侧向外侧牵出，使健康组织全部遮于铜网之下，即可将肿瘤瘤段骨干显露在手术野之中，将微波辐射器从骨干的前、内、外侧分野加热。这样不仅最大限度地保留了关节功能，而且操作简单(图2)。
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但需特别注意的是，虽然铜网能够防止微波的穿过，但由于骨组织肿瘤类型和骨破坏程度的不同，瘤体将出现不同程度的出血，造成骨干和铜网之间积血。在微波加热时积血的温度升高，通过铜网将渗到后面的软组织上，发生烫伤。为防止周围健康组织的热损伤，应及时清除骨干与铜网间的积血，必要时在铜网与加热段骨干之间放置干纱布，并及时更换，保持瘤体和周围健康组织之间没有积血。
(三)髂骨肿瘤:患者仰卧位，患侧垫高使骨盆旋转45°。切口自髂后上棘沿髂嵴和腹股沟韧带至耻骨联合，通过大转子后侧再做一与上述切口垂直的切口，向下到股部近侧。切口的形状和长度，可以根据肿瘤在髂骨的具体位置和大小进行必要的修改。从髂骨翼游离腹部肌肉，将腹膜向内侧牵拉。在靠近髂前上棘处切断腹股沟韧带，结扎腹壁下血管。在耻骨结节处剥离腹股沟韧带，从耻骨嵴剥离腹直肌，显露髂总血管和股神经。如髂腰肌未被肿瘤侵及，应予以保留。然后，在腰大肌和髂血管的周围穿过纱布条，充分游离髂骨内、外板周围的软组织后，将两块面积足够大的铜网分别放置于髂骨的内、外侧，以保护盆腔和髂骨外周围的正常软组织。然后将微波辐射器从髂骨内、外板进行热疗。
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图1女，16岁。右侧股骨下段皮质旁骨肉瘤行微波原位热疗保肢手术(a为术前，b为术后3个月)
图2男，16岁。左侧胫骨上段软骨肉瘤微波原位热疗术后7个月(a)和1年(b)的X线片。可见肿瘤瘤段骨的形状和密度已基本正常，表示肿瘤瘤段骨的重建已完成。微波原位热疗术后1年，患肢可以伸直(c)，并可完全下蹲(d)
(四)肩胛骨肿瘤:患者俯卧，手臂外展90°，置于床旁手术桌上。上肢完全消毒，铺巾，以便术中根据需要活动上肢。切口沿肩胛冈向内至肩胛骨的内侧缘，再转向下至肩胛骨下角。从肩胛冈游离斜方肌并向内上牵开。按广泛切除原则，沿肩胛骨依次切断菱形肌、冈下肌、肩胛下肌、背阔肌、前锯肌、大圆肌和小圆肌，再将肩胛骨牵开，显露其深面的所有组织。用铜网保护肩胛骨周围的软组织后，进行微波热疗。热疗后，将肩胛骨表面刮除干净。根据肌肉残端的情况，尽可能缝合(图3)。
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二、加热与监测
加热采用电子部十二所生产的2450MHz微波机。该机由主机与带可活动支架的辐射器两部分组成。最大输出功率200W，辐射器直径8cm。每野加热要求:温度50℃，时间15min。照射野应包括全部瘤区及瘤区周围5cm，逐野照射，照射野数应根据肿瘤范围决定。利用WMZ-02型半导体测温仪测温，测温导线长为50cm，直径为1.5mm。测温范围0℃～150℃，温差±0.5℃。
三、术后处理
上肢肿瘤术后用三角巾悬吊固定，情况允许后开始主动和被动功能锻炼。下肢肿瘤术后一般至少需外固定3个月左右，6个月后离床活动，1年内禁止患肢完全负重。
图3左侧肩胛骨Ewing肉瘤行微波原位热疗术前(a)、术后(b)及术后1年(c)的CT像
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结果
本组病例随访6个月～20年，平均4.5年。
一、功能评价
以Enneking标准进行功能评价，包括疼痛、生活能力及接受程度等全身因素和上肢(手的位置、手部活动、抬高能力)或下肢(辅助用具、行走能力、步态)等局部因素6个指标。本组病例最低为12分，最高为28分，平均23分。<15分者8例，15～20分者60例，≥21分者21例。
二、肿瘤转归
(一)肿瘤性质分析:骨肉瘤51例，随访1～20年，平均57.8个月。无瘤生存32例，17例死于肺转移，1例死于肺和局部淋巴节转移，1例术前已有肺转移者，术后转移无发展，现已存活20年。皮质旁骨肉瘤12例，平均随访41.5个月，无瘤生存9例，2例死于肺转移，1例死于多发性骨转移和局部复发。软骨肉瘤9例，平均随访38.4个月，7例无瘤生存，2例死亡。平滑肌肉瘤2例，均在术后1年发生转移而死亡。上述远处转移的24例中，22例为肺部转移，1例为肺和局部淋巴结转移，1例为多发性骨转移。
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(二)肿瘤分期分析:ⅡA期23例平均随访55.2个月，5例死亡，余无瘤生存，复发2例；ⅡB期63例平均随访47.7个月，死亡25例(其中7例局部复发后死亡)，38例无瘤生存；ⅢB期3例平均随访124.4个月，1例带瘤生存20年，死亡2例。
本组局部复发9例，复发率为10.1%。3例为胫骨上端骨肉瘤，3例为股骨下端骨肉瘤，1例为肩胛骨巨细胞瘤，1例为股骨下段恶性纤维组织细胞瘤，1例为胫骨干软骨肉瘤。复发时间在术后6～15个月，平均10.2个月。6例复发者行手术治疗，其中3例再次切除，3例行截肢手术。对手术者，将切除的标本及热疗后的肿瘤段取材，进行大体和病理组织学检查，证实复发均来自切口的近端或远端的软组织。3例复发并有转移者未行手术治疗。
采用Kaplan-Meier方法计算本组51例骨肉瘤患者的生存率，二年生存率为76.16%，五年生存率为58.43%，10年的生存率为51.63%。
, 百拇医药 三、并发症
本组10例病例发生11例次并发症(12.4%)。
(一)病理性骨折:5例次股骨下段肿瘤患者术后3个月～2.5年发生病理性骨折，平均1.4年。其中1例次为股骨下段皮质旁骨肉瘤，患者在术后8个月出现感染、窦道，术后11个月在下楼梯时突然感到局部剧烈疼痛，摄X线片示股骨下段肿瘤瘤段骨横行骨折。经病灶清除，灌注冲洗后伤口愈合。患肢行石膏外固定，骨折愈合。2例次分别为股骨下段骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤，术后1年和2.5年摔伤致病理性骨折，为肿瘤瘤段骨的斜形骨折，分别行带锁髓内钉和加压钢板固定后，骨折愈合。2例次病变位于股骨下端内侧，肿瘤距离关节面为1.5cm左右，出现股骨下端塌陷性骨折，其中1例发生在术后3个月，另1例发生在术后2年。对其中1例广泛肺转移者，行截肢术，另1例外固定1年骨折愈合。
(二)感染:5例次出现感染，4例次发生在术后4周，1例次发生在术后8个月。经病灶清除、负压灌注冲洗后，3例次伤口愈合，1例次胫骨上端骨肉瘤因感染而截肢，1例次骨盆骨肉瘤因术前局部放疗，术后伤口感染未愈合，1年后死于肺转移。
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(三)骨骺分离：1例次10岁的股骨下端骨肉瘤患儿，术后3个月发生骨骺分离，并伴有广泛肺转移，即行截肢手术。二次手术后6个月死亡。
讨论
一、微波原位加热灭活肿瘤的机制
肿瘤细胞血液供应差，处于缺氧状态，以无氧代谢为主，周围环境pH值低，因此肿瘤细胞通常比正常细胞对热的敏感性高。恶性肿瘤细胞加热后，使其DNA、RNA和蛋白质的合成受到抑制，改变细胞膜的通透性及生物膜的各种功能，并可使细胞溶酶体活性升高，导致细胞的破坏、死亡。体外研究表明，温度越高，杀灭细胞所需的时间越短，两者的关系是温度升高1℃～2℃，所需时间可缩短一半。杀灭恶性肿瘤细胞的最低热剂量强度为42℃2h，而45℃15min足可以杀灭人的骨肿瘤细胞。
在骨肿瘤行微波原位热疗保肢时，为保证能够彻底杀灭肿瘤瘤段骨内的肿瘤细胞、节省手术时间，并且最大限度地减少骨组织的热损伤，我们认为以每野加热50℃15min为宜。动物实验证明，在此温度下，虽然肿瘤瘤段骨内骨细胞也被灭活，但对肿瘤瘤段骨内的生物活性因子、胶原结构蛋白影响不大,有利于骨修复和功能重建[1]。在临床病理组织学研究发现，肿瘤瘤段骨加热后即刻可见骨小梁间的肿瘤组织形态基本保留，肿瘤实质成分有较明显的改变。表现为肿瘤组织细胞排列稀疏，细胞肿大，细胞膜界线不清，细胞质浅染，细胞核膜消失，染色质溶解，有的尚可见核仁物质。肿瘤间质血管的轮廓存在。大部分骨小梁的骨陷窝内可见结构不清的骨细胞，部分骨小梁的骨陷窝空虚，骨小梁周围的骨母细胞减少(图4)。对术后2～4个月因某种原因再次手术的3例患者取肿瘤瘤段骨组织进行病理学观察，可以发现部分骨小梁间有肿瘤组织的遗迹(图5)，但大部分区域肿瘤组织已崩解吸收，瘤区可见呈网状结构的组织，部分区域有新生纤维组织，肿瘤瘤段骨小梁仍呈死骨状态(图6)。对1例术后10个月的肿瘤瘤段骨组织进行病理学观察发现，肿瘤完全消失，骨小梁间为新生的骨髓组织，骨小梁骨陷窝内出现新生的骨细胞，骨小梁表面有单层的骨母细胞附着，提示骨重建已基本完成(图7)。
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二、微波原位热疗的手术适应证及禁忌证
在恶性骨肿瘤保肢手术中，肿瘤广泛切除后骨重建技术的进步，是增加保肢手术范围，改善功能效果，降低手术并发症的关键。目前，常用的保肢手术有人工假体置换、异体骨与关节移植及肿瘤瘤段骨离断，体外灭活(如高温灭活、酒精浸泡、体外放疗等)，但各有不足。对肿瘤瘤段骨采用微波原位热疗具有下列优点:(1)可以保持骨的原有形状及连续性，可充分利用灭活的肿瘤瘤段骨进行重建；(2)微波加热可控制其温度和时间，研究显示加热50℃15min，对骨组织的生物力学性质无明显影响，可减少病理性骨折的发生[2]；(3)无人工假体置换的松动、断裂、疲劳等远期并发症；(4)避免了异体骨移植的免疫排斥反应和传播疾病的危险；(5)手术操作简便，推广性强。
微波热疗是一种针对骨内肿瘤细胞灭活的手段，由于要求肿瘤瘤段骨保持原位，而不截断，手术需要将肿瘤瘤段骨以及软组织内的肿瘤按广泛切除原则整块显露，因此微波热疗具有其相应的适应证及禁忌证。(1)肿瘤的部位:适用于肿瘤能够充分显露，周围重要解剖结构能与瘤体分开，且在加热过程中周围健康软组织可获得有效保护者，如股骨下端、胫骨上端、骨干、髂骨及肩胛骨等。由于脊柱肿瘤显露的限制，周围组织、重要的血管和脊髓难以保护，有热损伤的危险，目前脊柱肿瘤不宜采用此种微波热疗技术。(2)肿瘤瘤段骨强度：由于术后仍需肿瘤瘤段骨负重，且肿瘤瘤段骨的组织修复重建需要较长时间，故对肿瘤瘤段骨破坏严重或关节软骨下骨吸收广泛，虽经植骨仍有骨折塌陷的危险者，及已出现病理性骨折者禁用。(3)肿瘤性质:对于侵袭性及低度恶性肿瘤的年轻患者，由于生存时间长，活动量大，有更好的适应证。(4)骺板：在骺板闭合前的儿童，如采用微波热疗，在灭活肿瘤细胞的同时可造成骺板的损伤，导致骺板早闭、骨骺分离和发育障碍。本组中1例10岁患儿股骨下端骨肉瘤热疗后出现了骨骺分离。因此，在骺板闭合前的儿童和青少年不宜采用微波热疗。
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图4微波热疗后即刻。骨肉瘤组织形态基本保留，但肿瘤细胞排列稀疏，细胞体肿大，细胞膜界线不清，细胞质浅染，细胞核膜消失×200
图5微波热疗后2个月。因感染行病灶清理术，同时在远离感染的肿瘤瘤段骨取材，可见部分骨小梁间有肿瘤组织的遗迹及退变肿瘤细胞，骨小梁的骨陷窝空虚×200
图6微波热疗后4个月。股骨远端发生病理性骨折，疑为复发行活检，可见肿瘤组织已崩解吸收，由呈网状结构的组织替代，肿瘤瘤段骨小梁仍呈死骨状态×100
图7微波热疗后10个月。股骨下段皮质旁骨肉瘤出现病理性骨折，手术取材，可见肿瘤组织完全消失，骨小梁间出现新生的骨髓组织，骨小梁骨陷窝内出现新生的骨细胞×100
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三、微波加热的注意事项
为避免肿瘤瘤段骨内残留存活的肿瘤细胞，防止局部复发，加热时应注意以下几点。(1)分野加热：我们使用的2450MHz微波机，为圆形辐射器，加热的直径为8cm。同时，2450MHz微波在骨组织可穿透深度达1.5～2cm。因此，根据骨干的形状，采取了由上而下、由内向外的多方位、多野照射，既防止了遗漏微小区域，又不易使加热的部位重叠过多。(2)灭活热剂量:因患者的年龄、性别不同，骨组织中矿物质与有机质的比例有所不同。而需加热骨干的几何形状、加热速度、肿瘤瘤段骨组织破坏程度、肿瘤组织所占比例等差异又很大，所以难以预测骨组织的热分布方式，必须采用多点测温，以保证达到有效的热剂量。另外，加热时应连续测温，力求准确。(3)加热范围:骨肿瘤通过髓腔直接扩散，Seydel等[3]研究发现骨肉瘤的髓腔扩散能力非常强，40%骨肉瘤髓腔的侵袭距离在皮质病灶边缘2.5～7.5cm，最长达8cm，并且股骨下端肿瘤向近端侵袭的距离比胫骨上端向远端的侵袭距离要远。此外，在骨肉瘤的远端或近端的髓腔可有“跳跃病灶”，Enneking等[4]报告一组患者其髓腔“跳跃病灶”发生率高达40%。因此术前应采用多种手段仔细检查，特别是同位素及MRI对确定肿瘤髓腔的侵袭水平，发现“跳跃病灶”具有较高的诊断价值。所以，手术时应根据术前的检查结果，将骨干上下端充分暴露，加热范围至少应包括肿瘤瘤段骨上下缘5cm左右的正常骨干。(4)保护周围组织:铜网可以有效屏蔽微波，同时铜网所占的体积小，可任意塑形，使用非常方便。因此，术中用铜网保护周围的软组织，可防止造成周围软组织及重要神经血管的热损伤。经测定加热时铜网下面的组织温度与加热前相同，本组患者中无一例发生周围正常组织热烧伤。
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参考文献
1，胡永成,王继芳,卢世璧,等.微波加热对骨诱导活性的影响.中华外科杂志,1997,35:564-567.
2，胡永成,王继芳,卢世璧,等.微波加热对骨组织生物力学的影响.中华骨科杂志，1997,17:645-648.
3，Seydel HG, Kim YH, Inouye W. Intramedullary extension of osteogenic sarcoma. JAMA, 1973, 224:903.
4，Enneking WF, Kagan A. The implications of “ skip” metastases in osteosarcoma. Clin Orthop, 1975, (111):33- 41.
(收稿日期：2000-04-20), 百拇医药
单位：胡永成(天津医院骨肿瘤科)；卢世璧 王继芳 蔡谞(100853 北京,解放军总医院骨科)；赫荣国 王浩(北京,解放军总医院小儿骨科)
关键词：骨肿瘤；化学疗法，辅助；透热疗法；微波；挽救疗法；治疗结果
中华骨科杂志000706
【摘要】目的 采用微波对肿瘤瘤段骨进行原位热疗，灭活其中的肿瘤细胞，避免骨肿瘤切除后所造成的骨缺损。方法 自1980年以来，对89例四肢骨肿瘤患者采用肿瘤局部切除加术中微波原位热疗进行保肢手术，男52例，女37例；年龄10～46岁，中位年龄18.9岁。肿瘤性质:骨肉瘤51例，皮质旁骨肉瘤12例，软骨肉瘤9例，骨巨细胞瘤6例，恶性纤维组织细胞瘤3例，平滑肌肉瘤、转移癌和Ewing肉瘤各2例，淋巴瘤和滑膜肉瘤各1例。肿瘤部位:近关节端68例，其中股骨下端39例，胫骨上端24例，肱骨近端5例；骨干11例，其中股骨干6例，胫骨干4例，桡骨干1例；扁状骨10例，其中骨盆和肩胛骨各5例。肿瘤分期为：ⅡA期23例，ⅡB期63例，ⅢB期3例。术中根据肿瘤所在的部位，如近关节端、骨干或骨盆和肩胛骨，按肿瘤广泛切除原则，选择显露、切除方法。将肿瘤瘤段骨及其周围部分正常骨干显露，用铜网保护周围正常软组织，利用2450MHz微波加热50℃，15min，灭活肿瘤瘤段骨内的肿瘤细胞。结果 本组随访6个月～20年，平均4.5年。五年生存率为64.49%，局部复发9例，复发率为10.1%。10例发生了11例次并发症(12.4%)。功能评价为<15分者8例，15～20分者60例，≥21分者21例。结论 微波加热快，温度反应灵敏，易于控制加热温度，可有效灭活肿瘤瘤段骨内的肿瘤细胞。微波原位热疗具有手术操作简便、疗效可靠、易于推广等优点，是一种较为理想的保肢手术方法。
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The technique of microwave heliotherapy for limb salvage in malignant bone tumor
HU Yongcheng, LU Shibi, WANG Jifang, et al.
(Department of Orthopaedics, General Hospital of PLA, Beijing 100853, China)
【 Abstract】 Objective Microwave heliotherapy was applied on the tumor-bearing bone in situ of the extremities, in order to inactivate the tumor cells for limb salvage. Methods From 1980, 89 patients were treated with microwave heliotherapy in situ for limb salvage. There were 52 men and 37 women with age ranged from 10 to 46 years, and a mean of 18.9 years. The locations of the tumors were adjacent to the joint in 68 cases, on the shaft of long bones in 11 and the flat bones in 10. The pathological diagnosis revealed osteosarcoma in 51, parosteal osteosarcoma in 12, chondrosarcoma in 9, giant cell tumor of bone in 6, malignant fibrous histocytoma in 3, leiomyosarcoma in 2, metastastic tumor in 2, Ewing sarcoma in 2, synovial sarcoma in 1 and lymphoma in 1. The stages of the tumors according to Enneking classification were Ⅱ B in 63, Ⅱ A in 23 and Ⅲ B in 3. The exposures of the tumor varied according to the tumor site, adjacent to joint, on the shaft of long bones or flat bones. The segment including the lesion and some normal bone close to the tumor was subjected to heating at 50 ℃ for 15 minutes by 2 450 MHz microwave, with surrounding normal soft tissue protected by copper mesh. Results The patients were followed-up from 6 months to 20 years, with an average of 4.5 years. The 5 years survival rate was 64.49% , local recurrences were seen in 9 patients (10.1% ), 11 complications were encountered in 10 cases (12.4% ), which consisted of pathological fracture in 5, wound infection in 5 and epiphyseal separation in 1. The scores of the functional evaluation by Enneking system were< 15 in 8, 15- 20 in 60 and ≥ 21 in 21. Conclusion The clinical result demonstrated that the advantages of microwave heliotherapy were quick increase of temperature, sensitive responses, easy control of temperature, and effective inactivation of tumor cells in tumor bearing bones.
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【 Key words】 Bone neoplasms; Chemotherapy,adjuvant; Diathermy; Microwaves; Salvage therapy; Treatment outcome
自1980年以来，我们采用肿瘤局部切除加术中微波原位(insitu)热疗，对89例四肢骨肿瘤患者进行保肢手术，效果满意。临床资料
本组共89例，男52例，女37例；年龄10～46岁，中位年龄18.9岁。患者最常见的主诉为患肢疼痛和肿块。在摄X线片后，有76例行CT扫描，45例行MRI检查，11例行动脉造影。切开活检63例，穿刺活检26例。根据Enneking分期标准，ⅡA期23例，ⅡB期63例，ⅢB期3例。
肿瘤性质:骨肉瘤51例，皮质旁骨肉瘤12例，软骨肉瘤9例，骨巨细胞瘤6例，恶性纤维组织细胞瘤3例，平滑肌肉瘤、转移癌和Ewing肉瘤各2例，淋巴瘤和滑膜肉瘤各1例。
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肿瘤部位：近关节端68例，其中股骨下端39例，胫骨上端24例，肱骨近端5例；骨干11例，其中股骨干6例，胫骨干4例，桡骨干1例；扁状骨10例，其中骨盆和肩胛骨各5例。
本组58例患者术前采用阿霉素、长春新碱、氨甲喋呤、异环磷酰胺和顺铂的大剂量联合化疗。其中45例为静脉化疗，13例为动、静脉化疗。51例患者于术后2周开始化疗，全部为静脉化疗，其中43例接受了术前化疗。术后化疗1～4个疗程，平均2.5个疗程。
手术方法
一、显露与切除
依肿瘤所在的部位选择切口，根据肿瘤广泛切除原则，将软组织内的肿瘤和肿瘤瘤段骨整块显露。为达到安全的灭活范围，防止复发，又能使操作简便、节省时间、获得较好的肢体功能，应根据肿瘤所在的部位，对肿瘤瘤段骨采取不同的显露和切除方法。
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(一)近关节肿瘤:恶性骨肿瘤常通过髓腔向上、下直接扩散。肿瘤与关节面的距离较近者，可通过关节内韧带的附着点及关节软骨边缘进入关节，因此，近关节肿瘤往往需要离断关节。同时，关节周围的血管神经束较多，为充分显露切除肿瘤，分离、保护关节周围的血管神经束，术中需将关节囊及关节内、外韧带切断，使肿瘤瘤段骨同周围软组织充分游离，并哆出切口。将软组织推向后方，使瘤区、关节端及距肿瘤10cm以上的骨干完全显露，并在软组织之上铺以铜网，切除瘤骨附着的软组织，刮除肿瘤瘤段骨的软性瘤组织，硬化的瘤骨组织可以保留。在微波加热灭活后，将肿瘤瘤段骨还纳于原位，并将关节内、外韧带用可吸收缝线或钢丝固定(图1)。
(二)骨干肿瘤:如肿瘤发生于股骨干、胫骨干、尺桡骨干及肱骨干，距离关节面10cm以上，无需离断关节。在软组织内肿瘤切除后，充分游离肿瘤瘤段骨干使之与周围软组织分开，将软组织牵拉向后方，显露肿瘤瘤段骨及其上、下10cm的骨干。然后将面积足够大的铜网从软组织与骨干之间，贴近骨干从内侧向外侧牵出，使健康组织全部遮于铜网之下，即可将肿瘤瘤段骨干显露在手术野之中，将微波辐射器从骨干的前、内、外侧分野加热。这样不仅最大限度地保留了关节功能，而且操作简单(图2)。
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但需特别注意的是，虽然铜网能够防止微波的穿过，但由于骨组织肿瘤类型和骨破坏程度的不同，瘤体将出现不同程度的出血，造成骨干和铜网之间积血。在微波加热时积血的温度升高，通过铜网将渗到后面的软组织上，发生烫伤。为防止周围健康组织的热损伤，应及时清除骨干与铜网间的积血，必要时在铜网与加热段骨干之间放置干纱布，并及时更换，保持瘤体和周围健康组织之间没有积血。
(三)髂骨肿瘤:患者仰卧位，患侧垫高使骨盆旋转45°。切口自髂后上棘沿髂嵴和腹股沟韧带至耻骨联合，通过大转子后侧再做一与上述切口垂直的切口，向下到股部近侧。切口的形状和长度，可以根据肿瘤在髂骨的具体位置和大小进行必要的修改。从髂骨翼游离腹部肌肉，将腹膜向内侧牵拉。在靠近髂前上棘处切断腹股沟韧带，结扎腹壁下血管。在耻骨结节处剥离腹股沟韧带，从耻骨嵴剥离腹直肌，显露髂总血管和股神经。如髂腰肌未被肿瘤侵及，应予以保留。然后，在腰大肌和髂血管的周围穿过纱布条，充分游离髂骨内、外板周围的软组织后，将两块面积足够大的铜网分别放置于髂骨的内、外侧，以保护盆腔和髂骨外周围的正常软组织。然后将微波辐射器从髂骨内、外板进行热疗。
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图1女，16岁。右侧股骨下段皮质旁骨肉瘤行微波原位热疗保肢手术(a为术前，b为术后3个月)
图2男，16岁。左侧胫骨上段软骨肉瘤微波原位热疗术后7个月(a)和1年(b)的X线片。可见肿瘤瘤段骨的形状和密度已基本正常，表示肿瘤瘤段骨的重建已完成。微波原位热疗术后1年，患肢可以伸直(c)，并可完全下蹲(d)
(四)肩胛骨肿瘤:患者俯卧，手臂外展90°，置于床旁手术桌上。上肢完全消毒，铺巾，以便术中根据需要活动上肢。切口沿肩胛冈向内至肩胛骨的内侧缘，再转向下至肩胛骨下角。从肩胛冈游离斜方肌并向内上牵开。按广泛切除原则，沿肩胛骨依次切断菱形肌、冈下肌、肩胛下肌、背阔肌、前锯肌、大圆肌和小圆肌，再将肩胛骨牵开，显露其深面的所有组织。用铜网保护肩胛骨周围的软组织后，进行微波热疗。热疗后，将肩胛骨表面刮除干净。根据肌肉残端的情况，尽可能缝合(图3)。
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二、加热与监测
加热采用电子部十二所生产的2450MHz微波机。该机由主机与带可活动支架的辐射器两部分组成。最大输出功率200W，辐射器直径8cm。每野加热要求:温度50℃，时间15min。照射野应包括全部瘤区及瘤区周围5cm，逐野照射，照射野数应根据肿瘤范围决定。利用WMZ-02型半导体测温仪测温，测温导线长为50cm，直径为1.5mm。测温范围0℃～150℃，温差±0.5℃。
三、术后处理
上肢肿瘤术后用三角巾悬吊固定，情况允许后开始主动和被动功能锻炼。下肢肿瘤术后一般至少需外固定3个月左右，6个月后离床活动，1年内禁止患肢完全负重。
图3左侧肩胛骨Ewing肉瘤行微波原位热疗术前(a)、术后(b)及术后1年(c)的CT像
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结果
本组病例随访6个月～20年，平均4.5年。
一、功能评价
以Enneking标准进行功能评价，包括疼痛、生活能力及接受程度等全身因素和上肢(手的位置、手部活动、抬高能力)或下肢(辅助用具、行走能力、步态)等局部因素6个指标。本组病例最低为12分，最高为28分，平均23分。<15分者8例，15～20分者60例，≥21分者21例。
二、肿瘤转归
(一)肿瘤性质分析:骨肉瘤51例，随访1～20年，平均57.8个月。无瘤生存32例，17例死于肺转移，1例死于肺和局部淋巴节转移，1例术前已有肺转移者，术后转移无发展，现已存活20年。皮质旁骨肉瘤12例，平均随访41.5个月，无瘤生存9例，2例死于肺转移，1例死于多发性骨转移和局部复发。软骨肉瘤9例，平均随访38.4个月，7例无瘤生存，2例死亡。平滑肌肉瘤2例，均在术后1年发生转移而死亡。上述远处转移的24例中，22例为肺部转移，1例为肺和局部淋巴结转移，1例为多发性骨转移。
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(二)肿瘤分期分析:ⅡA期23例平均随访55.2个月，5例死亡，余无瘤生存，复发2例；ⅡB期63例平均随访47.7个月，死亡25例(其中7例局部复发后死亡)，38例无瘤生存；ⅢB期3例平均随访124.4个月，1例带瘤生存20年，死亡2例。
本组局部复发9例，复发率为10.1%。3例为胫骨上端骨肉瘤，3例为股骨下端骨肉瘤，1例为肩胛骨巨细胞瘤，1例为股骨下段恶性纤维组织细胞瘤，1例为胫骨干软骨肉瘤。复发时间在术后6～15个月，平均10.2个月。6例复发者行手术治疗，其中3例再次切除，3例行截肢手术。对手术者，将切除的标本及热疗后的肿瘤段取材，进行大体和病理组织学检查，证实复发均来自切口的近端或远端的软组织。3例复发并有转移者未行手术治疗。
采用Kaplan-Meier方法计算本组51例骨肉瘤患者的生存率，二年生存率为76.16%，五年生存率为58.43%，10年的生存率为51.63%。
, 百拇医药 三、并发症
本组10例病例发生11例次并发症(12.4%)。
(一)病理性骨折:5例次股骨下段肿瘤患者术后3个月～2.5年发生病理性骨折，平均1.4年。其中1例次为股骨下段皮质旁骨肉瘤，患者在术后8个月出现感染、窦道，术后11个月在下楼梯时突然感到局部剧烈疼痛，摄X线片示股骨下段肿瘤瘤段骨横行骨折。经病灶清除，灌注冲洗后伤口愈合。患肢行石膏外固定，骨折愈合。2例次分别为股骨下段骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤，术后1年和2.5年摔伤致病理性骨折，为肿瘤瘤段骨的斜形骨折，分别行带锁髓内钉和加压钢板固定后，骨折愈合。2例次病变位于股骨下端内侧，肿瘤距离关节面为1.5cm左右，出现股骨下端塌陷性骨折，其中1例发生在术后3个月，另1例发生在术后2年。对其中1例广泛肺转移者，行截肢术，另1例外固定1年骨折愈合。
(二)感染:5例次出现感染，4例次发生在术后4周，1例次发生在术后8个月。经病灶清除、负压灌注冲洗后，3例次伤口愈合，1例次胫骨上端骨肉瘤因感染而截肢，1例次骨盆骨肉瘤因术前局部放疗，术后伤口感染未愈合，1年后死于肺转移。
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(三)骨骺分离：1例次10岁的股骨下端骨肉瘤患儿，术后3个月发生骨骺分离，并伴有广泛肺转移，即行截肢手术。二次手术后6个月死亡。
讨论
一、微波原位加热灭活肿瘤的机制
肿瘤细胞血液供应差，处于缺氧状态，以无氧代谢为主，周围环境pH值低，因此肿瘤细胞通常比正常细胞对热的敏感性高。恶性肿瘤细胞加热后，使其DNA、RNA和蛋白质的合成受到抑制，改变细胞膜的通透性及生物膜的各种功能，并可使细胞溶酶体活性升高，导致细胞的破坏、死亡。体外研究表明，温度越高，杀灭细胞所需的时间越短，两者的关系是温度升高1℃～2℃，所需时间可缩短一半。杀灭恶性肿瘤细胞的最低热剂量强度为42℃2h，而45℃15min足可以杀灭人的骨肿瘤细胞。
在骨肿瘤行微波原位热疗保肢时，为保证能够彻底杀灭肿瘤瘤段骨内的肿瘤细胞、节省手术时间，并且最大限度地减少骨组织的热损伤，我们认为以每野加热50℃15min为宜。动物实验证明，在此温度下，虽然肿瘤瘤段骨内骨细胞也被灭活，但对肿瘤瘤段骨内的生物活性因子、胶原结构蛋白影响不大,有利于骨修复和功能重建[1]。在临床病理组织学研究发现，肿瘤瘤段骨加热后即刻可见骨小梁间的肿瘤组织形态基本保留，肿瘤实质成分有较明显的改变。表现为肿瘤组织细胞排列稀疏，细胞肿大，细胞膜界线不清，细胞质浅染，细胞核膜消失，染色质溶解，有的尚可见核仁物质。肿瘤间质血管的轮廓存在。大部分骨小梁的骨陷窝内可见结构不清的骨细胞，部分骨小梁的骨陷窝空虚，骨小梁周围的骨母细胞减少(图4)。对术后2～4个月因某种原因再次手术的3例患者取肿瘤瘤段骨组织进行病理学观察，可以发现部分骨小梁间有肿瘤组织的遗迹(图5)，但大部分区域肿瘤组织已崩解吸收，瘤区可见呈网状结构的组织，部分区域有新生纤维组织，肿瘤瘤段骨小梁仍呈死骨状态(图6)。对1例术后10个月的肿瘤瘤段骨组织进行病理学观察发现，肿瘤完全消失，骨小梁间为新生的骨髓组织，骨小梁骨陷窝内出现新生的骨细胞，骨小梁表面有单层的骨母细胞附着，提示骨重建已基本完成(图7)。
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二、微波原位热疗的手术适应证及禁忌证
在恶性骨肿瘤保肢手术中，肿瘤广泛切除后骨重建技术的进步，是增加保肢手术范围，改善功能效果，降低手术并发症的关键。目前，常用的保肢手术有人工假体置换、异体骨与关节移植及肿瘤瘤段骨离断，体外灭活(如高温灭活、酒精浸泡、体外放疗等)，但各有不足。对肿瘤瘤段骨采用微波原位热疗具有下列优点:(1)可以保持骨的原有形状及连续性，可充分利用灭活的肿瘤瘤段骨进行重建；(2)微波加热可控制其温度和时间，研究显示加热50℃15min，对骨组织的生物力学性质无明显影响，可减少病理性骨折的发生[2]；(3)无人工假体置换的松动、断裂、疲劳等远期并发症；(4)避免了异体骨移植的免疫排斥反应和传播疾病的危险；(5)手术操作简便，推广性强。
微波热疗是一种针对骨内肿瘤细胞灭活的手段，由于要求肿瘤瘤段骨保持原位，而不截断，手术需要将肿瘤瘤段骨以及软组织内的肿瘤按广泛切除原则整块显露，因此微波热疗具有其相应的适应证及禁忌证。(1)肿瘤的部位:适用于肿瘤能够充分显露，周围重要解剖结构能与瘤体分开，且在加热过程中周围健康软组织可获得有效保护者，如股骨下端、胫骨上端、骨干、髂骨及肩胛骨等。由于脊柱肿瘤显露的限制，周围组织、重要的血管和脊髓难以保护，有热损伤的危险，目前脊柱肿瘤不宜采用此种微波热疗技术。(2)肿瘤瘤段骨强度：由于术后仍需肿瘤瘤段骨负重，且肿瘤瘤段骨的组织修复重建需要较长时间，故对肿瘤瘤段骨破坏严重或关节软骨下骨吸收广泛，虽经植骨仍有骨折塌陷的危险者，及已出现病理性骨折者禁用。(3)肿瘤性质:对于侵袭性及低度恶性肿瘤的年轻患者，由于生存时间长，活动量大，有更好的适应证。(4)骺板：在骺板闭合前的儿童，如采用微波热疗，在灭活肿瘤细胞的同时可造成骺板的损伤，导致骺板早闭、骨骺分离和发育障碍。本组中1例10岁患儿股骨下端骨肉瘤热疗后出现了骨骺分离。因此，在骺板闭合前的儿童和青少年不宜采用微波热疗。
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图4微波热疗后即刻。骨肉瘤组织形态基本保留，但肿瘤细胞排列稀疏，细胞体肿大，细胞膜界线不清，细胞质浅染，细胞核膜消失×200
图5微波热疗后2个月。因感染行病灶清理术，同时在远离感染的肿瘤瘤段骨取材，可见部分骨小梁间有肿瘤组织的遗迹及退变肿瘤细胞，骨小梁的骨陷窝空虚×200
图6微波热疗后4个月。股骨远端发生病理性骨折，疑为复发行活检，可见肿瘤组织已崩解吸收，由呈网状结构的组织替代，肿瘤瘤段骨小梁仍呈死骨状态×100
图7微波热疗后10个月。股骨下段皮质旁骨肉瘤出现病理性骨折，手术取材，可见肿瘤组织完全消失，骨小梁间出现新生的骨髓组织，骨小梁骨陷窝内出现新生的骨细胞×100
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三、微波加热的注意事项
为避免肿瘤瘤段骨内残留存活的肿瘤细胞，防止局部复发，加热时应注意以下几点。(1)分野加热：我们使用的2450MHz微波机，为圆形辐射器，加热的直径为8cm。同时，2450MHz微波在骨组织可穿透深度达1.5～2cm。因此，根据骨干的形状，采取了由上而下、由内向外的多方位、多野照射，既防止了遗漏微小区域，又不易使加热的部位重叠过多。(2)灭活热剂量:因患者的年龄、性别不同，骨组织中矿物质与有机质的比例有所不同。而需加热骨干的几何形状、加热速度、肿瘤瘤段骨组织破坏程度、肿瘤组织所占比例等差异又很大，所以难以预测骨组织的热分布方式，必须采用多点测温，以保证达到有效的热剂量。另外，加热时应连续测温，力求准确。(3)加热范围:骨肿瘤通过髓腔直接扩散，Seydel等[3]研究发现骨肉瘤的髓腔扩散能力非常强，40%骨肉瘤髓腔的侵袭距离在皮质病灶边缘2.5～7.5cm，最长达8cm，并且股骨下端肿瘤向近端侵袭的距离比胫骨上端向远端的侵袭距离要远。此外，在骨肉瘤的远端或近端的髓腔可有“跳跃病灶”，Enneking等[4]报告一组患者其髓腔“跳跃病灶”发生率高达40%。因此术前应采用多种手段仔细检查，特别是同位素及MRI对确定肿瘤髓腔的侵袭水平，发现“跳跃病灶”具有较高的诊断价值。所以，手术时应根据术前的检查结果，将骨干上下端充分暴露，加热范围至少应包括肿瘤瘤段骨上下缘5cm左右的正常骨干。(4)保护周围组织:铜网可以有效屏蔽微波，同时铜网所占的体积小，可任意塑形，使用非常方便。因此，术中用铜网保护周围的软组织，可防止造成周围软组织及重要神经血管的热损伤。经测定加热时铜网下面的组织温度与加热前相同，本组患者中无一例发生周围正常组织热烧伤。
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参考文献
1，胡永成,王继芳,卢世璧,等.微波加热对骨诱导活性的影响.中华外科杂志,1997,35:564-567.
2，胡永成,王继芳,卢世璧,等.微波加热对骨组织生物力学的影响.中华骨科杂志，1997,17:645-648.
3，Seydel HG, Kim YH, Inouye W. Intramedullary extension of osteogenic sarcoma. JAMA, 1973, 224:903.
4，Enneking WF, Kagan A. The implications of “ skip” metastases in osteosarcoma. Clin Orthop, 1975, (111):33- 41.
(收稿日期：2000-04-20), 百拇医药