努力提高肝移植病人的长期生存率
作者：丁义涛
单位：丁义涛(南京大学医学院附属鼓楼医院 210008)
关键词：
江苏医药000701
曾先后深造于解放军肝胆外科研究所及澳大利亚国家肝脏移植中心，近十年来完成了30余项新技术、新疗法。80年代中期，在国内最早倡用改良式无血切肝术。90年代初期又在国内外首创了半离体切肝技术，突破了肝脏手术禁区。1996年在省内率先成功完成了具有国际先进水平的背驮式肝脏原位移植。新近完成的“人工肝支持系统联合肝移植治疗急性肝功能衰竭”为国际前沿课题，填补了国内空白，达到国际先进水平。发表论文、著作50余篇(本)，曾先后获得省部级科技进步壹等奖等6项。并被评为全国百佳医务人员、江苏省十佳白衣战士、南京市科技功臣、南京市十大科技之星、国家级和省级有突出贡献的专家及全国卫生系统先进工作者称号、江苏省333工程培养对象，93年荣获国务院特殊津贴，并被光荣地当选为中共十五大代表。
, http://www.100md.com
我国的肝移植始于70年代后期，1977～1983年间，大陆地区开展了57例临床肝移植。由于种种原因，这一阶段病人术后生存时间很短，最长存活不到1年。进入90年代后，随着肝移植技术的日臻成熟，我国的肝移植研究也逐渐步出低谷，临床肝移植例数快速积累，到目前为止，据不完全统计，已超过200例。
目前，国内肝移植已基本解决了技术上的问题。随着术式日趋多样化，体外转流技术、cell-saver、UW液、CsA及FK506等的广泛应用，肝移植的疗效正逐步提高，并出现了不少术后长期生存的病例。可见，我国的肝移植研究已进入稳步而快速发展的时期，我们的任务已不再是解决单纯的肝移植手术技术问题，而是要积极探索出一条适合我国国情的肝移植发展道路，利用有限的资金和供体资源，扩大病例数，努力提高肝移植病人的术后长期生存率及生活质量。
我国的肝移植发展目前面临的问题
一、器官的供需矛盾及供肝问题日益突出
, 百拇医药
器官的供需矛盾表现为两个方面。一方面供体奇缺，许多需要肝脏移植的病人不能及时手术，丧失了治疗时机；另一方面却浪费惊人，有限的供体资源不能得到充分、有效的利用。
二、病人的特点
国内病人受观念及其它客观因素的影响，常把肝移植作为其治疗方法的最后选择，对一些良性终末期肝病病人来说，这一点显得尤为突出。因此，国内接受肝移植病人的一个显著的特点就是术前状况特别差，常已濒临死亡，几乎失去治疗机会。
三、适应证的掌握
虽然我国肝移植在适应证上已呈现从恶性疾病向良性疾病转变的趋势，但客观上看，接受手术的病人仍有不少恶性肿瘤，甚至是晚期恶性肿瘤病人。这一点在一些积极准备开展这项技术的单位显得尤为突出。
四、术后肝炎复发问题
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国内病人移植后另一个令人关注的问题是肝炎的复发。肝炎复发严重影响了肝移植的术后生存率，而国内待移植病人多为肝炎后肝硬化，或伴有肝炎病毒感染。
五、术后远期并发症的预防和治疗问题
随着肝移植例数及长期生存者的逐渐增多，术后远期并发症如慢性排斥和胆道并发症等问题日益突出。肝移植术后的远期并发症严重影响病人的生活质量和继续存活。
考虑到我国肝移植的特点及面临问题，为了努力提高肝移植病人的长期生存率及生活质量，笔者认为在今后的一段时间内，我们应在如下方面作出不懈的努力。
1.掌握好肝移植的适应证
解决好手术例数与术后生存率之间的关系应受到足够重视，因为这将影响人们对肝移植的理解以及肝移植的的进一步发展。对恶性肿瘤病人的肝移植要有所选择。要积极积累肝炎后肝硬化病人肝移植治疗的经验，因为这类病人将会成为国内肝移植的主要对象。
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2.开展人工肝支持系统的基础和临床应用研究
肝病病因及手术时病人的全身状况是影响肝移植术后生存的两个主要因素。若能通过有效的方法暂时替代肝脏的功能，必将有利于患者肝功能衰竭症状的缓解以及全身条件的改善，进而为手术的成功和术后恢复打下良好基础。将人工肝支持系统与肝移植联合用于急、慢性肝功能衰竭病人的治疗，近年来在国外已有少量报道，属该领域前沿课题。人工肝支持系统与肝移植联合使用，可帮助病人度过危重期，为获得供体赢得时间，并为病人顺利接受手术作好准备。
目前国内南京市鼓楼医院等单位已成功地将非生物性人工肝支持系统应用于肝移植临床，并取得良好效果。不过，非生物性人工肝支持系统对肝功能的替代还不完全，尚需开展生物性人工肝支持系统方面的研究。
3.大力加强移植后肝炎复发的预防和治疗研究
目前预防和治疗乙型肝炎复发比较普遍的方法是使用抗乙肝免疫球蛋白(HBsIg)。虽然该法据文献报道可有效地预防移植后肝炎的复发(Samuel报道复发率从75%降至35%)，但须长期用药，价格非常昂贵，而且对HBV-DNA(+)者疗效欠佳。
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核苷类似物Lamivudine的临床应用使肝移植后肝炎复发的预防和治疗有了明显的进步。但有研究表明，单一应用Lamivudine预防肝移植术后HBV复发是不够的，而联合应用Lamivudine和HBsIg虽可有效预防HBV的复发，但花费太高。近来有人认为，在联合应用Lamivudine和HBsIg时，以小剂量HBsIg代替昂贵的静脉应用HBsIg将被广泛接受。
关于Lamivudine等药物在预防肝移植后肝炎复发中作用的研究，国内近来虽已有报道，但样本太少，尚不能得出具有统计学意义的结论。
4.重视术后远期并发症的预防和处理
随着肝脏移植后长期存活者增多，慢性排斥及胆道梗阻、感染等远期并发症的预防和处理日益受到关注。
慢性排斥是引起移植物丧失的主要原因，慢性排斥与胆道并发症的发生之间有着密切的关系。根据国外近年来的研究，慢性排斥的概念已有所改变。1998年在第十七届国际移植会议上，Morris提倡慢性排斥的新概念，其要点有三：(1)造成慢性排斥的因素为免疫学因素与非免疫学因素；(2)免疫学因素是HLA配型不合，造成针对同种移植物的抗体反应，非免疫学因素则与供肝缺血再灌注、保存损伤、手术损伤及巨细胞病毒感染有关；(3)频繁发作的急性排斥所造成的损伤。因此，确切地说慢性排斥应改为晚期移植物功能丧失，宜采用预防为主的方针。
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由于Neoral与FK506的应用，根据国外资料，肝移植的慢性排斥已明显减少。Wiesner认为如果发生排斥反应，并经组织学证实，应用ATG或OKT3(疗程10天)无效，应采取下列措施：(1)第二次激素冲击治疗；(2)将环孢素A为主的免疫抑制方案转换为FK506为主，或将FK506为主的免疫抑制方案转换为环孢素为主；(3)加用MMF。据称应用上述方案后，因慢性排斥而导致的移植物功能丧失可减少到3%。
根据上述慢性排斥反应的新概念，肝移植术后的胆道并发症在很大程度上可归为慢性排斥反应范畴，而其它部分则可能与技术因素有关。
1999年全国器官移植会议的资料表明，国内关于肝移植后慢性排斥反应及胆道并发症预防和治疗方面的研究不多，这主要是因为目前长期存活的病例还比较少，相信随着我国肝移植例数的不断增加，这个问题将逐渐受到重视。
作者简介：丁义涛，男，1950年2月出生，大学毕业。现任南京大学医学院附属鼓楼医院、南京市鼓楼医院院长、外科学教授、博士生导师，普外科暨肝胆外科主任、主任医师，中华医学会器官移植学会委员，中华医学会外科学会肝外科学组委员，江苏省医学会常务理事，江苏省医学会器官移植学会主任委员，中华医学会江苏省外科学会副主任委员等职务及中华器官移植杂志等10余种专业杂志编委。, 百拇医药
单位：丁义涛(南京大学医学院附属鼓楼医院 210008)
关键词：
江苏医药000701
曾先后深造于解放军肝胆外科研究所及澳大利亚国家肝脏移植中心，近十年来完成了30余项新技术、新疗法。80年代中期，在国内最早倡用改良式无血切肝术。90年代初期又在国内外首创了半离体切肝技术，突破了肝脏手术禁区。1996年在省内率先成功完成了具有国际先进水平的背驮式肝脏原位移植。新近完成的“人工肝支持系统联合肝移植治疗急性肝功能衰竭”为国际前沿课题，填补了国内空白，达到国际先进水平。发表论文、著作50余篇(本)，曾先后获得省部级科技进步壹等奖等6项。并被评为全国百佳医务人员、江苏省十佳白衣战士、南京市科技功臣、南京市十大科技之星、国家级和省级有突出贡献的专家及全国卫生系统先进工作者称号、江苏省333工程培养对象，93年荣获国务院特殊津贴，并被光荣地当选为中共十五大代表。
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我国的肝移植始于70年代后期，1977～1983年间，大陆地区开展了57例临床肝移植。由于种种原因，这一阶段病人术后生存时间很短，最长存活不到1年。进入90年代后，随着肝移植技术的日臻成熟，我国的肝移植研究也逐渐步出低谷，临床肝移植例数快速积累，到目前为止，据不完全统计，已超过200例。
目前，国内肝移植已基本解决了技术上的问题。随着术式日趋多样化，体外转流技术、cell-saver、UW液、CsA及FK506等的广泛应用，肝移植的疗效正逐步提高，并出现了不少术后长期生存的病例。可见，我国的肝移植研究已进入稳步而快速发展的时期，我们的任务已不再是解决单纯的肝移植手术技术问题，而是要积极探索出一条适合我国国情的肝移植发展道路，利用有限的资金和供体资源，扩大病例数，努力提高肝移植病人的术后长期生存率及生活质量。
我国的肝移植发展目前面临的问题
一、器官的供需矛盾及供肝问题日益突出
, 百拇医药
器官的供需矛盾表现为两个方面。一方面供体奇缺，许多需要肝脏移植的病人不能及时手术，丧失了治疗时机；另一方面却浪费惊人，有限的供体资源不能得到充分、有效的利用。
二、病人的特点
国内病人受观念及其它客观因素的影响，常把肝移植作为其治疗方法的最后选择，对一些良性终末期肝病病人来说，这一点显得尤为突出。因此，国内接受肝移植病人的一个显著的特点就是术前状况特别差，常已濒临死亡，几乎失去治疗机会。
三、适应证的掌握
虽然我国肝移植在适应证上已呈现从恶性疾病向良性疾病转变的趋势，但客观上看，接受手术的病人仍有不少恶性肿瘤，甚至是晚期恶性肿瘤病人。这一点在一些积极准备开展这项技术的单位显得尤为突出。
四、术后肝炎复发问题
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国内病人移植后另一个令人关注的问题是肝炎的复发。肝炎复发严重影响了肝移植的术后生存率，而国内待移植病人多为肝炎后肝硬化，或伴有肝炎病毒感染。
五、术后远期并发症的预防和治疗问题
随着肝移植例数及长期生存者的逐渐增多，术后远期并发症如慢性排斥和胆道并发症等问题日益突出。肝移植术后的远期并发症严重影响病人的生活质量和继续存活。
考虑到我国肝移植的特点及面临问题，为了努力提高肝移植病人的长期生存率及生活质量，笔者认为在今后的一段时间内，我们应在如下方面作出不懈的努力。
1.掌握好肝移植的适应证
解决好手术例数与术后生存率之间的关系应受到足够重视，因为这将影响人们对肝移植的理解以及肝移植的的进一步发展。对恶性肿瘤病人的肝移植要有所选择。要积极积累肝炎后肝硬化病人肝移植治疗的经验，因为这类病人将会成为国内肝移植的主要对象。
, 百拇医药
2.开展人工肝支持系统的基础和临床应用研究
肝病病因及手术时病人的全身状况是影响肝移植术后生存的两个主要因素。若能通过有效的方法暂时替代肝脏的功能，必将有利于患者肝功能衰竭症状的缓解以及全身条件的改善，进而为手术的成功和术后恢复打下良好基础。将人工肝支持系统与肝移植联合用于急、慢性肝功能衰竭病人的治疗，近年来在国外已有少量报道，属该领域前沿课题。人工肝支持系统与肝移植联合使用，可帮助病人度过危重期，为获得供体赢得时间，并为病人顺利接受手术作好准备。
目前国内南京市鼓楼医院等单位已成功地将非生物性人工肝支持系统应用于肝移植临床，并取得良好效果。不过，非生物性人工肝支持系统对肝功能的替代还不完全，尚需开展生物性人工肝支持系统方面的研究。
3.大力加强移植后肝炎复发的预防和治疗研究
目前预防和治疗乙型肝炎复发比较普遍的方法是使用抗乙肝免疫球蛋白(HBsIg)。虽然该法据文献报道可有效地预防移植后肝炎的复发(Samuel报道复发率从75%降至35%)，但须长期用药，价格非常昂贵，而且对HBV-DNA(+)者疗效欠佳。
, 百拇医药
核苷类似物Lamivudine的临床应用使肝移植后肝炎复发的预防和治疗有了明显的进步。但有研究表明，单一应用Lamivudine预防肝移植术后HBV复发是不够的，而联合应用Lamivudine和HBsIg虽可有效预防HBV的复发，但花费太高。近来有人认为，在联合应用Lamivudine和HBsIg时，以小剂量HBsIg代替昂贵的静脉应用HBsIg将被广泛接受。
关于Lamivudine等药物在预防肝移植后肝炎复发中作用的研究，国内近来虽已有报道，但样本太少，尚不能得出具有统计学意义的结论。
4.重视术后远期并发症的预防和处理
随着肝脏移植后长期存活者增多，慢性排斥及胆道梗阻、感染等远期并发症的预防和处理日益受到关注。
慢性排斥是引起移植物丧失的主要原因，慢性排斥与胆道并发症的发生之间有着密切的关系。根据国外近年来的研究，慢性排斥的概念已有所改变。1998年在第十七届国际移植会议上，Morris提倡慢性排斥的新概念，其要点有三：(1)造成慢性排斥的因素为免疫学因素与非免疫学因素；(2)免疫学因素是HLA配型不合，造成针对同种移植物的抗体反应，非免疫学因素则与供肝缺血再灌注、保存损伤、手术损伤及巨细胞病毒感染有关；(3)频繁发作的急性排斥所造成的损伤。因此，确切地说慢性排斥应改为晚期移植物功能丧失，宜采用预防为主的方针。
, http://www.100md.com
由于Neoral与FK506的应用，根据国外资料，肝移植的慢性排斥已明显减少。Wiesner认为如果发生排斥反应，并经组织学证实，应用ATG或OKT3(疗程10天)无效，应采取下列措施：(1)第二次激素冲击治疗；(2)将环孢素A为主的免疫抑制方案转换为FK506为主，或将FK506为主的免疫抑制方案转换为环孢素为主；(3)加用MMF。据称应用上述方案后，因慢性排斥而导致的移植物功能丧失可减少到3%。
根据上述慢性排斥反应的新概念，肝移植术后的胆道并发症在很大程度上可归为慢性排斥反应范畴，而其它部分则可能与技术因素有关。
1999年全国器官移植会议的资料表明，国内关于肝移植后慢性排斥反应及胆道并发症预防和治疗方面的研究不多，这主要是因为目前长期存活的病例还比较少，相信随着我国肝移植例数的不断增加，这个问题将逐渐受到重视。
作者简介：丁义涛，男，1950年2月出生，大学毕业。现任南京大学医学院附属鼓楼医院、南京市鼓楼医院院长、外科学教授、博士生导师，普外科暨肝胆外科主任、主任医师，中华医学会器官移植学会委员，中华医学会外科学会肝外科学组委员，江苏省医学会常务理事，江苏省医学会器官移植学会主任委员，中华医学会江苏省外科学会副主任委员等职务及中华器官移植杂志等10余种专业杂志编委。, 百拇医药