低分子肝素治疗急性脑梗死近期临床观察
作者：颜海帆 金友雨
单位：浙江温岭市第一人民医院内科，317500
关键词：低分子肝素；治疗应用；脑梗死；药物治疗
中国急救医学000709 [摘 要] 目的 观察低分子肝素(LMWH)对急性脑梗死的近期疗效及安全性。方法 治疗组和对照组各32例均使用低分子右旋糖酐作基础治疗，治疗组加用LMWH 3200 aXaIU，腹壁皮下注射，bid，连用7 d，停药后10 d观察疗效。结果 治疗组总有效率87.5%，明显优于对照组65.6%(P<0.05)。治疗组继发无症状性颅内出血1例，与对照组无差异，未发现血小板减少症等副作用。结论 低分子肝素治疗急性脑梗死是有效、安全、简便的。
[中图分类号]R 743.3 [文献标识码] A
[文章编号]1002-1949(2000)07-0402-02
, http://www.100md.com
Short-term clinical study low-molecular-weight heparin for the treatment of acute cerebral infarction
YAN Hai-fan,JIN You-yu
(Wenling First People′s Hospital,Wenling 317500,China)
[Abstract]Objective To investigate short-term efficacy and safety of low-molecular-weight(LMWH) in the treatment of acute cerebral infarction.Methods LMWH was given subcutaneously for 7 days to treat 32 patients(3200 aXaIU,bid),and there were 32 randomized patients as control.All patients were treated wiht low-molecular-weight dextran.Results The total effective rate was 87.5% in the LMWH group and it was significantly greater than 65.6% in the control group(P<0.05). Asymptomatic spontaneous intracranial hemorrahge was found in 1 patient with LMWH treatment,there was no significant difference from the control group.No serious complication was found such as bleeding,heparin-induced thrombocytopenia and so on.Conclusion LMWH is efficacious,safe and simple for the treatment of acute cerebral infarction.
, 百拇医药
[Key words]Heparin,low-molecular-weight/therapeutic use； Cerebral infarction/drug therapy
多年来，治疗急性脑梗死进展缓慢。最近，溶栓疗法带来新的希望，取得了较为肯定的疗效，但由于如严格的适用条件，频繁并发颅内出血等原因[1，2]，临床应用受限。肝素(unfractionated heparin,UFH)抗凝治疗应用于急性脑梗死已有50余年的历史，取得了一定的疗效，其使用指征及安全性仍有争议[3]。选用新一代抗凝剂，低分子肝素(low-moleculor-weight heparin,LMWH)治疗急性脑梗死又引起了广泛兴趣[4，5]。本文对使用LMWH的有效性、安全性、耐受性等方面进行近期的临床观察。
1 材料与方法
1.1 材料 选自我院1998年1月～1999年2月入院病例。纳入标准：①经临床及CT或MRI确诊为急性脑梗死，首次或曾发病但未留下神经功能缺损，②起病24小时内。排除标准：①合并脑出血或蛛网膜下腔出血，②心源性脑梗死，③昏迷或癫痫发作，④持续DBP>15.3 kPa(115 mmHg)或SBP>26.6 kPa(200 mmHg)，⑤血小板计数<80×109/L，⑥3月内严重颅脑外伤或半月内重大创伤性手术或3周内胃肠道、泌尿道出血或严重肝肾功能不全。入选64例，随机分组，治疗组32例，男20例，女12例，年龄44～82岁，平均62.2±11.5岁；对照组32例，男18例，女14例，年龄45～84岁，平均63.5±11.2岁，两组间均无显著差异。
, 百拇医药
1.2 方法
1.2.1 给药方法 治疗组和对照组均应用低分子右旋糖酐500 ml，静滴，每日1次，连用7 d，治疗组同时加用LMWH(意大利Alfa Wassermann大药厂，商品名FLUXUM，平均分子量4 500)0.3 ml，相当于3200 aXaIU，膜壁皮下注射，每日2次，连用7 d。
1.2.2 疗效评价 用药前及停药后10 d各记录神经功能缺损评分(1996第四届全国脑血管会议制定评分标准)。神经功能改善率。(治疗前总分-治疗后总分)/治疗前总分×100%。其本痊愈：改善率91%～100%；显著进步：改善率46%～90%；进步：18%～45%；无变化：改善率-17%～17%；恶化：改善率<-17%。
1.2.3 其它检查 停药后7～10天，再次CT检查，血小板计数。
1.2.4 统计方法 应用t检验，χ2检验。
, 百拇医药
2 结果
2.1 治疗前神经功能缺损评分 LMWH治疗组与对照组无显著差异(表1)。
表1 组治疗前后神经功能缺损评分变化(
±s) 组别
治疗前
治疗后
治疗后降低值
LMWH组
20.2±6.8*
10.5±4.9*
9.7±5.3△△
, 百拇医药
对照组
19.5±6.5
13.0±5.7△
6.5±4.2
*P>0.05，vs对照组；**P<0.05，△P<0.01，vs治疗前；△△P<0.05，vs对照组。
2.2 治疗后神经功能缺损评分 LMWH治疗组及对照组治疗后评分均较治疗前有显著降低。治疗组降低较对照组明显，有显著差异(表1)。
2.3 疗效 LMWH治疗组基本痊愈率和总有效率均优于对照组，有显著差异(表2)。
表2 两组疗效比较
组别
, 百拇医药
基本痊愈
显著进步
进步
无变化
恶化
有效率(%)
LMWH组
12(37.5)*
8(25.0)
8(25.0)
3(9.4)
1(3.1)
, 百拇医药 87.5△
对照组
4(12.5)
7(21.9)
10(31.2)
10(31.2)
1(3.1)
65.6
*P<0.05，△P<0.01，vs对照组。
2.4 并发症及不良反应 LMWH治疗组再次检查CT时发现继发自发性颅内出血1例，为无症状性，对照组未发现颅内出血，两组发现上消化道出血各1例，经奥美拉唑治疗后缓解。以上两组均无显著差异。治疗组注射部位瘀斑3例，未发现泌尿系出血、鼻衄等其它出血性病变，再次血小板计数均无异常，未发现其它如过敏性皮疹等副作用。
, http://www.100md.com
3 讨论
UFH早已应用于进展性、非稳定性脑梗死等治疗，但存在诱发出血、血小板减少症、骨质疏松症、皮肤过敏反应等诸多副作用。LMWF是从UFH(分子量12 000～14 000)通过酶学或化学降解产生，平均分子量4 000～6 500。UFH主要是通过其氨基葡聚糖中独特排列的五聚氨基葡聚糖与抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)相结合，明显加速抑制Ⅱa(凝血酶)、Ⅸa、Ⅹa的活性，其中UFH对Ⅱa抑制必需与AT-Ⅲ结合，而对Ⅹa抑制则可无需此结合。当肝素分子少于18个氨基葡聚糖，即分子量5 400时，就不能进行上述结合，从而丧失了加速AT-Ⅲ使Ⅱa失活的作用，但仍保留其使Ⅹa失活的作用[6]，LMWH的Ⅹa与抗Ⅱa之比为2～4∶1，UFH为1∶1，LMWH基本不延长KPTT。LMWH对血小板聚集影响甚少，当分子量低于3000时，几乎不引起血小板聚集活性，LMWH也很少增加血管通透性[7]。因此LMWF具有UFH的抗凝作用，而甚少有出血等副作用，常规剂量勿需实验监测[7]。本文在复查CT时发现LMWH治疗组仅有1例无症状性继发颅内出血，与对照血无显著差异，文献也有相同结果[4]，可以认为使用常规剂量的LMWH不增加继发颅内出血的发生率。另除3例注射部位局部瘀斑外，未发现上述其他肝素相关性副作用，更无因副作用退出治疗。LMWH皮下注射容易吸收，生物利用度>90%，不与内皮细胞结合，与血浆蛋白很少结合，半衰期长达4～6小时，因此勿需和UFH那样24 h持续给药，只需1日2次，甚至1日1次即能维持有效血液浓度[6]。由于其安全性、可耐受性、方便性，LMWH已用于其它适应症如深静脉栓塞(DVT)患者的院外治疗。
, 百拇医药
脑梗死患者处于明显的高凝状态，抗凝治疗可以改善此高凝状态。同时早期抗凝治疗可明显改善侧枝循环，防止“缺血半影区”不可逆坏死(梗死后48小时)，阻止梗死灶扩大。Kay等对306例患者作双盲随机对照多中心临床试验，在发病24小时内始用LMWH，并随访6个月，提示可改善预后，提高生活质量，降低致残率和病死率[4]。本文LMWH治疗组，无论从神经功能缺损评分或临床有效率均明显优于仅用低分子右旋糖酐的常规治疗组，其中基本痊愈率达到37.5%，疗效较佳。虽然美国神经病和中风学会(NINDS)已肯定并推荐溶栓疗法治疗急性脑梗死[1]，FDA据此首次批准溶栓制剂中的t-PA可使用于急性脑梗死，但需冒高出非溶栓治疗7.4%的继发颅内出血风险，其中59%为症状性颅内出血。溶栓治疗窗为3～6小时[1，2]，同时还有其它严格的入选标准和禁忌症及需优越的监护设施，因此急性脑梗死患者就诊时往往已失去溶栓治疗机会或不能耐受此治疗。此时可选用LMWH治疗，既安全又有效，且治疗费用远远低于溶栓疗法。
, http://www.100md.com
LMWH使用的最佳时间(有动物模型提示梗死后1～3小时使用对减少梗死灶及脑水肿效果更佳[8])最佳剂量，给药频率，急性脑梗死不同类型的疗效分析及远期疗效观察等尚待临床资料积累。
[参考文献]
[1]The National Instiute of Neurological Disorders and Stroke Study Group.Tissue plasminogen activator for acute ischemia stroke[J].New Engl J Med,1995,333(24):1581.
[2]Hacke W,Kaste M,Fieschi C,et al.Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke.The European Cooperative Acute Stroke Study(SCASS)[J].JAMA,1995,274:1017.
, 百拇医药
[3]Estol CJ,Pessin MS.Anticoagulation:Is there still a role in atherothrombotic stroke[J]? Stroke,1990,21:820.
[4]Kay R,Wong KS,Yu YL,et al. Low-molecular-weight heparin for the treatment of acute ischemic stroke[J].New Engl J Med,1995,333(24):1588-1593.
[5]Rodprasert P.Low-molecular-weight heparin treatment in cerebral infarctions in 90 cases[J].Cerebrovasc Dis,1996,27(suppl):135.
[6]Graham F,Russell D.Unfractionated and Low-molecular-weight heparin[J].Med Clin North Am,1998,82(3):587-593.
, 百拇医药
[7]Hirsh J,Levine MN.Low-molecular-weight heparin[J].Blood,1992,79(1):1-17.
[8]Li PA,He QP,Siddiqui MM,et al.Posttreatment with Low-molecular-weight heparin reduces brain edema and infarct volume in rats subjected to thrombotic middle cerebral artery occlusion[J].Brain Res,1998,901:220.
收稿：1999-07-28，修回：2000-01-25, 百拇医药
单位：浙江温岭市第一人民医院内科，317500
关键词：低分子肝素；治疗应用；脑梗死；药物治疗
中国急救医学000709 [摘 要] 目的 观察低分子肝素(LMWH)对急性脑梗死的近期疗效及安全性。方法 治疗组和对照组各32例均使用低分子右旋糖酐作基础治疗，治疗组加用LMWH 3200 aXaIU，腹壁皮下注射，bid，连用7 d，停药后10 d观察疗效。结果 治疗组总有效率87.5%，明显优于对照组65.6%(P<0.05)。治疗组继发无症状性颅内出血1例，与对照组无差异，未发现血小板减少症等副作用。结论 低分子肝素治疗急性脑梗死是有效、安全、简便的。
[中图分类号]R 743.3 [文献标识码] A
[文章编号]1002-1949(2000)07-0402-02
, http://www.100md.com
Short-term clinical study low-molecular-weight heparin for the treatment of acute cerebral infarction
YAN Hai-fan,JIN You-yu
(Wenling First People′s Hospital,Wenling 317500,China)
[Abstract]Objective To investigate short-term efficacy and safety of low-molecular-weight(LMWH) in the treatment of acute cerebral infarction.Methods LMWH was given subcutaneously for 7 days to treat 32 patients(3200 aXaIU,bid),and there were 32 randomized patients as control.All patients were treated wiht low-molecular-weight dextran.Results The total effective rate was 87.5% in the LMWH group and it was significantly greater than 65.6% in the control group(P<0.05). Asymptomatic spontaneous intracranial hemorrahge was found in 1 patient with LMWH treatment,there was no significant difference from the control group.No serious complication was found such as bleeding,heparin-induced thrombocytopenia and so on.Conclusion LMWH is efficacious,safe and simple for the treatment of acute cerebral infarction.
, 百拇医药
[Key words]Heparin,low-molecular-weight/therapeutic use； Cerebral infarction/drug therapy
多年来，治疗急性脑梗死进展缓慢。最近，溶栓疗法带来新的希望，取得了较为肯定的疗效，但由于如严格的适用条件，频繁并发颅内出血等原因[1，2]，临床应用受限。肝素(unfractionated heparin,UFH)抗凝治疗应用于急性脑梗死已有50余年的历史，取得了一定的疗效，其使用指征及安全性仍有争议[3]。选用新一代抗凝剂，低分子肝素(low-moleculor-weight heparin,LMWH)治疗急性脑梗死又引起了广泛兴趣[4，5]。本文对使用LMWH的有效性、安全性、耐受性等方面进行近期的临床观察。
1 材料与方法
1.1 材料 选自我院1998年1月～1999年2月入院病例。纳入标准：①经临床及CT或MRI确诊为急性脑梗死，首次或曾发病但未留下神经功能缺损，②起病24小时内。排除标准：①合并脑出血或蛛网膜下腔出血，②心源性脑梗死，③昏迷或癫痫发作，④持续DBP>15.3 kPa(115 mmHg)或SBP>26.6 kPa(200 mmHg)，⑤血小板计数<80×109/L，⑥3月内严重颅脑外伤或半月内重大创伤性手术或3周内胃肠道、泌尿道出血或严重肝肾功能不全。入选64例，随机分组，治疗组32例，男20例，女12例，年龄44～82岁，平均62.2±11.5岁；对照组32例，男18例，女14例，年龄45～84岁，平均63.5±11.2岁，两组间均无显著差异。
, 百拇医药
1.2 方法
1.2.1 给药方法 治疗组和对照组均应用低分子右旋糖酐500 ml，静滴，每日1次，连用7 d，治疗组同时加用LMWH(意大利Alfa Wassermann大药厂，商品名FLUXUM，平均分子量4 500)0.3 ml，相当于3200 aXaIU，膜壁皮下注射，每日2次，连用7 d。
1.2.2 疗效评价 用药前及停药后10 d各记录神经功能缺损评分(1996第四届全国脑血管会议制定评分标准)。神经功能改善率。(治疗前总分-治疗后总分)/治疗前总分×100%。其本痊愈：改善率91%～100%；显著进步：改善率46%～90%；进步：18%～45%；无变化：改善率-17%～17%；恶化：改善率<-17%。
1.2.3 其它检查 停药后7～10天，再次CT检查，血小板计数。
1.2.4 统计方法 应用t检验，χ2检验。
, 百拇医药
2 结果
2.1 治疗前神经功能缺损评分 LMWH治疗组与对照组无显著差异(表1)。
表1 组治疗前后神经功能缺损评分变化(
±s) 组别治疗前
治疗后
治疗后降低值
LMWH组
20.2±6.8*
10.5±4.9*
9.7±5.3△△
, 百拇医药
对照组
19.5±6.5
13.0±5.7△
6.5±4.2
*P>0.05，vs对照组；**P<0.05，△P<0.01，vs治疗前；△△P<0.05，vs对照组。
2.2 治疗后神经功能缺损评分 LMWH治疗组及对照组治疗后评分均较治疗前有显著降低。治疗组降低较对照组明显，有显著差异(表1)。
2.3 疗效 LMWH治疗组基本痊愈率和总有效率均优于对照组，有显著差异(表2)。
表2 两组疗效比较
组别
, 百拇医药
基本痊愈
显著进步
进步
无变化
恶化
有效率(%)
LMWH组
12(37.5)*
8(25.0)
8(25.0)
3(9.4)
1(3.1)
, 百拇医药 87.5△
对照组
4(12.5)
7(21.9)
10(31.2)
10(31.2)
1(3.1)
65.6
*P<0.05，△P<0.01，vs对照组。
2.4 并发症及不良反应 LMWH治疗组再次检查CT时发现继发自发性颅内出血1例，为无症状性，对照组未发现颅内出血，两组发现上消化道出血各1例，经奥美拉唑治疗后缓解。以上两组均无显著差异。治疗组注射部位瘀斑3例，未发现泌尿系出血、鼻衄等其它出血性病变，再次血小板计数均无异常，未发现其它如过敏性皮疹等副作用。
, http://www.100md.com
3 讨论
UFH早已应用于进展性、非稳定性脑梗死等治疗，但存在诱发出血、血小板减少症、骨质疏松症、皮肤过敏反应等诸多副作用。LMWF是从UFH(分子量12 000～14 000)通过酶学或化学降解产生，平均分子量4 000～6 500。UFH主要是通过其氨基葡聚糖中独特排列的五聚氨基葡聚糖与抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)相结合，明显加速抑制Ⅱa(凝血酶)、Ⅸa、Ⅹa的活性，其中UFH对Ⅱa抑制必需与AT-Ⅲ结合，而对Ⅹa抑制则可无需此结合。当肝素分子少于18个氨基葡聚糖，即分子量5 400时，就不能进行上述结合，从而丧失了加速AT-Ⅲ使Ⅱa失活的作用，但仍保留其使Ⅹa失活的作用[6]，LMWH的Ⅹa与抗Ⅱa之比为2～4∶1，UFH为1∶1，LMWH基本不延长KPTT。LMWH对血小板聚集影响甚少，当分子量低于3000时，几乎不引起血小板聚集活性，LMWH也很少增加血管通透性[7]。因此LMWF具有UFH的抗凝作用，而甚少有出血等副作用，常规剂量勿需实验监测[7]。本文在复查CT时发现LMWH治疗组仅有1例无症状性继发颅内出血，与对照血无显著差异，文献也有相同结果[4]，可以认为使用常规剂量的LMWH不增加继发颅内出血的发生率。另除3例注射部位局部瘀斑外，未发现上述其他肝素相关性副作用，更无因副作用退出治疗。LMWH皮下注射容易吸收，生物利用度>90%，不与内皮细胞结合，与血浆蛋白很少结合，半衰期长达4～6小时，因此勿需和UFH那样24 h持续给药，只需1日2次，甚至1日1次即能维持有效血液浓度[6]。由于其安全性、可耐受性、方便性，LMWH已用于其它适应症如深静脉栓塞(DVT)患者的院外治疗。
, 百拇医药
脑梗死患者处于明显的高凝状态，抗凝治疗可以改善此高凝状态。同时早期抗凝治疗可明显改善侧枝循环，防止“缺血半影区”不可逆坏死(梗死后48小时)，阻止梗死灶扩大。Kay等对306例患者作双盲随机对照多中心临床试验，在发病24小时内始用LMWH，并随访6个月，提示可改善预后，提高生活质量，降低致残率和病死率[4]。本文LMWH治疗组，无论从神经功能缺损评分或临床有效率均明显优于仅用低分子右旋糖酐的常规治疗组，其中基本痊愈率达到37.5%，疗效较佳。虽然美国神经病和中风学会(NINDS)已肯定并推荐溶栓疗法治疗急性脑梗死[1]，FDA据此首次批准溶栓制剂中的t-PA可使用于急性脑梗死，但需冒高出非溶栓治疗7.4%的继发颅内出血风险，其中59%为症状性颅内出血。溶栓治疗窗为3～6小时[1，2]，同时还有其它严格的入选标准和禁忌症及需优越的监护设施，因此急性脑梗死患者就诊时往往已失去溶栓治疗机会或不能耐受此治疗。此时可选用LMWH治疗，既安全又有效，且治疗费用远远低于溶栓疗法。
, http://www.100md.com
LMWH使用的最佳时间(有动物模型提示梗死后1～3小时使用对减少梗死灶及脑水肿效果更佳[8])最佳剂量，给药频率，急性脑梗死不同类型的疗效分析及远期疗效观察等尚待临床资料积累。
[参考文献]
[1]The National Instiute of Neurological Disorders and Stroke Study Group.Tissue plasminogen activator for acute ischemia stroke[J].New Engl J Med,1995,333(24):1581.
[2]Hacke W,Kaste M,Fieschi C,et al.Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke.The European Cooperative Acute Stroke Study(SCASS)[J].JAMA,1995,274:1017.
, 百拇医药
[3]Estol CJ,Pessin MS.Anticoagulation:Is there still a role in atherothrombotic stroke[J]? Stroke,1990,21:820.
[4]Kay R,Wong KS,Yu YL,et al. Low-molecular-weight heparin for the treatment of acute ischemic stroke[J].New Engl J Med,1995,333(24):1588-1593.
[5]Rodprasert P.Low-molecular-weight heparin treatment in cerebral infarctions in 90 cases[J].Cerebrovasc Dis,1996,27(suppl):135.
[6]Graham F,Russell D.Unfractionated and Low-molecular-weight heparin[J].Med Clin North Am,1998,82(3):587-593.
, 百拇医药
[7]Hirsh J,Levine MN.Low-molecular-weight heparin[J].Blood,1992,79(1):1-17.
[8]Li PA,He QP,Siddiqui MM,et al.Posttreatment with Low-molecular-weight heparin reduces brain edema and infarct volume in rats subjected to thrombotic middle cerebral artery occlusion[J].Brain Res,1998,901:220.
收稿：1999-07-28，修回：2000-01-25, 百拇医药