家族性腺瘤性息肉病及其研究进展
王振军 万远廉 黄莚庭
关键词：家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis, FAP) 研究进展
广义地讲，家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis, FAP)包括表1中6种疾病,它们均是因APC(adenomatous polyposis coli， APC) 基因突变所致的常染色体显性遗传病。发病率为1/10 000～1/15 000,外显率接近100%。FAP是最常见的肠道息肉病，最突出的特点是消化道多发性腺瘤性息肉,常造成消化道出血、梗阻等合并症,息肉还可以癌变为结直肠癌, 约占结直肠癌总发生率的1%[1,2]。
表1 家族性腺瘤性息肉病
“经典”的家族性腺瘤性息肉病
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Gardner 综合征
伴中枢神经系统髓母细胞瘤的Turcot 综合征
轻表型家族性腺瘤性息肉病
遗传性扁平息肉综合征
遗传性硬纤维瘤病
一. FAP的临床特点
(一)“经典”的家族性腺瘤性息肉病
此处“经典”是指即往文献中所谓的家族性腺瘤性息肉病(Harrison和Cripps， 1882年; Bickersteth, 1890年),更早的用名包括多发性结肠息肉病、遗传性结肠息肉病、家族性结肠息肉病等。本病最突出的临床特点为多发性结直肠腺瘤性息肉，多出现在20岁前。患者临床表现为腹痛、便血、肠梗阻等。FAP患者的息肉如不治疗，至40岁，1个或数个息肉经增生而癌变的几率可达100%[1,2]。
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本病的结肠外表现可分为以下3组：(1)上消化道息肉，如胃、十二指肠乃至胆道；(2)眼、软组织和骨骼表现，如先天性视网膜色素上皮肥大(congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium ，CHRPE)[3]，可以作为早期诊断的特征性依据，下颌骨骨瘤可见于90%以上FAP患者，也是本病特征性的表现，遗传性硬纤维瘤病[4,5](hereditary desmoid disease)的发生率可达6%～8%；(3)FAP患者结直肠外恶性肿瘤发生率明显增高，如35岁以下的年轻女性的甲状腺乳头状腺癌的发生率是正常人的50～100倍，癌常呈多灶性。西方FAP患者的十二指肠癌尤其是十二指肠乳头部癌发生率明显增高(20%～60%)，胃癌的发生率相对较低。对FAP患者“正常”的十二指肠乳头区随机活检，1/3的病例有微小的腺瘤灶。在日本患者，50%的FAP患者发生胃腺瘤，胃癌的发生率明显增高，而十二指肠乳头部癌的发生率则相对较低[6]。FAP患者中枢神经系统髓母细胞瘤(medulloblastoma)的发生率是正常人群的92倍。患儿肝胚细胞瘤的发生率是正常人群的42倍。FAP患者的肾上腺皮质癌、骨肉瘤、膀胱癌、胆囊癌，还有呈多克隆特点的FAP 患者及伴有先天畸形的FAP患者也有报道。
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(二)Gardner综合征
Gardner[7]报道的后来被称为Gardner综合征的结肠息肉病三联征，即结肠多发息肉、多发骨瘤(主要发生于面部和长骨，下颌骨部位占76%～90%)、表皮样囊肿。Gardner综合征已被证实为APC基因突变所致，属于FAP的一个亚类。
(三)伴髓母细胞瘤的Turcot综合征
以中枢神经系统肿瘤为特点的Turcot综合征中,结直肠腺瘤数目较少,有些患者并发肝结节样增生和多发性皮肤损害包括黏膜咖啡斑、基底细胞痣和癌、皮脂溢性角化病[8]。Mastronardi等综述了所有文献报道，认为Turcot综合征实际上可能包括两类不同的综合征，一类为伴脑髓母细胞瘤的患者，发病年龄低，呈常染色体显性遗传，应属于FAP；另一类发病年龄高，常伴除髓母细胞瘤以外的多形性恶性胶质瘤(包括Turcot本人报告的家系)，可能属于癌家族。Hamilton等[9]对2个遗传登记机构的14个Turcot家系进行遗传学检查，10/14个家系有APC基因的突变，脑肿瘤为髓母细胞瘤。相比而言，3/4家系(包括Turcot本人报告的家系)表现为典型的复制错误，2/4家系有错位修复基因突变，患者的脑肿瘤为其它多形性恶性胶质瘤，属于遗传性非息肉性结直肠癌。
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(四)遗传性扁平息肉综合征和轻表型家族性腺瘤性息肉病
两者既往被认为可能属于独立的遗传性息肉病，目前已被证实属于APC基因不同突变部位所致的FAP亚类。遗传性扁平息肉综合征(hereditary flat adenoma syndrome)的特点为肠道息肉数目较少，息肉呈扁平状。所谓的轻表型家族性腺瘤性息肉病(attenuated adenomatous polyposis coli， AAPC或称attenuated form of familial adenomatous polyposis)的特点为肠道息肉数目少、结直肠癌发生晚[10，11]。
(五)遗传性硬纤维瘤病
或称遗传性侵袭性纤维瘤病[4，5]。以顽固性、侵袭性局部生长为特征，多见于腹部，尤其多发生于术后、创伤和产后患者。患者结直肠息肉和骨瘤少见，常有结直肠腺瘤性息肉病和结直肠癌的家族史，无先天性视网膜色素上皮肥大。实际也是因APC基因突变所致，可认为是FAP的一种特殊类型。
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二. FAP的基础研究
(一)APC基因和FAP患者肿瘤的发生机制
通过在1例Gardner综合征患者发现的5号染色体长臂缺失，FAP致病基因被定位于5q 21-22，并被克隆[1]。APC基因编码2834的氨基酸序列，属于脊椎动物的Wnt信息传导途径，在该途径中，APC蛋白与β-连环蛋白(catenin)、淋巴样增强因子(LEF-1)结合，调节其下游的目标基因[12]。同时，β-连环蛋白可激活E-钙粘着蛋白控制的上皮细胞间的紧密连接、维持细胞骨架和极性，可和微管结合，并影响胚胎细胞的移动和胚胎形成，是重要的肿瘤抑制基因，属于所谓的“看家”(gatekeeper)基因。新近研究发现了APC基因-β-连环蛋白-淋巴增强因子下游的6个目标基因，APC的突变可导致C-Myc、c-jun、fra-1、uPAR、cyclin D1、ZO-1蛋白的表达和信息传导通路的异常[13]。
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在FAP患者，APC基因的失活启动了结直肠癌沿正常黏膜-增生-腺瘤-癌的多阶段多步骤发生模式发展，Ki-ras、TP53、MCC等重要癌基因和肿瘤抑制基因先后变异。大部分散发性结直肠癌也遵循这个模式。多数情况下，APC基因的杂合性缺失(loss of heterogeneity,LOH)启动了这个癌变程序，但是，在部分患者和基因删除动物，在APC基因的一个拷贝未失活的情况下，仍可发生癌变。其它与FAP患者的癌变发生有关的因素包括：APC基因突变使COX2合成前列腺激素增加，而后者是一个腺瘤形成的限速步骤[14]。另一个可能是3920位氨基酸的T-A点突变，使AAATAAAA变为(A)8,从而导致细胞间信息传导机制缺陷。Laken等报告在怀疑有家族遗传结直肠癌可能的6%的Ashkenazi犹太人和28%的Ashkenazim居民中发现该突变[15]。
除APC基因外,近来文献提示,至少还有一个相关基因可以导致FAP，其中位于19p13.3的Axin基因家族可能是最好的侯选基因。Axin可以同时与β-连环蛋白和GSK-3结合，能阻断β-连环蛋白诱导的基因转录[16]。
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(二)APC基因突变特点
根据APC基因突变资料库报告，大部分的APC基因突变属于可产生截短蛋白的移码突变(68%)和无义突变(30%)，主要分布于编码序列区的前1/2。胚系突变散布于基因的5’端，以1061和1309为突变的相对热点。而体细胞突变则相对集中于被称为“突变聚集区内”(60%)，以1309和1450为相对热点[17]。
APC基因突变的一个突出特点是基因突变部位与疾病的表型有关。首先，APC基因突变部位与息肉数目有关。大于5 000个息肉的突变(主要为移码突变)大多位于1255和1467位氨基酸之间，1 000～2 000个息肉之间的患者APC突变(错义和移码突变)主要位于蛋白的5’端。位于157位氨基酸之前的突变多导致AAPC。其次，APC基因突变位置还与有无先天性视网膜色素上皮肥大有关，位于第9外显子前的突变不伴CHRPE，位于其后者则有CHRPE。患骨瘤、表皮样囊肿、壶腹癌和胃癌的患者突变区相对集中于密码子1395～1493，肝胚细胞瘤患者的突变区相对集中于457～1309。密码子848、1061和1309处的突变易发生甲状腺癌。另外，还有报告在1309位密码子发生5bp缺失的患者出现胃肠道症状和死于结直肠癌的时间比一般患者早10年[17]。
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APC基因突变的另一个突出特点是基因的CpG岛去甲基化模式，99%为C→T,仅1%为G→A，而不是常见的大约各占50%。这个特点发映了作为维持细胞重要功能的APC基因所受到的选择性进化压力(selection pressure)[17]。
(三)FAP的动物模型
一种通过随机诱变培育成功的呈常染色体显性遗传的小鼠(multiple intestinal neoplasia，MIN)，也发生多发肠道息肉(小肠多见)和肠癌，与人类FAP表现相似，并被证实为鼠APC同源基因突变所致。由于MIN鼠不同的遗传背景可导致息肉数目的差异，研究人员发现了两个影响其息肉表型的基因(Mom-1、Mom-2)。Mom-1的人类同源基因(APC modifier)位于1p，可能与人类APC表型有关。另外两种FAP的动物模型分别为Apc 1638n和Apc δ716,均为APC基因删除动物，携带突变的APC基因。它们均早期出现小肠多发腺瘤。这些动物模型已成为通过现代基因技术探讨 APC基因作用机制、APC基因与其它基因作用(如DPC4/SMAD4)关系、环境和饮食因素对结直肠腺瘤和癌发生、发展影响的重要模型。但是，在基因删除动物的癌中，很少发现Ras、P53基因突变，提示人和鼠的结直肠癌的发生可能涉及不同的遗传学途径，故对动物资料的分析必须慎重[18]。
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三. FAP肿瘤的化学预防
Waddell和Loughry最早在Gardner综合征患者观察到舒林酸(sulindac)，一种非甾体类抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)和结肠息肉消退有关。已完成的随机、双盲、前瞻性对照研究表明[14]，口服舒林酸(150～200 mg/d)，可使肠息肉的大小、数目减少，使细胞增生指标明显降低。研究表明，舒林酸通过抑制COX2及抑制前列腺素合成来促进息肉消退。舒林酸还能抑制癌细胞的增生、增加黏膜上皮细胞的凋亡。舒林酸的代谢物(sulindac sulfide)还可以降低Ras诱导的主要作用因子(c-raf-1激酶)的作用、拮抗Ras诱导的肿瘤形成。舒林酸还可以减少十二指肠息肉的增生[14，19]。其它具有一定效果的化学性预防方法还有：吲哚美辛(消炎痛)、氟尿嘧啶、维生素C加维生素E加纤维素。钙对息肉的预防研究结果尚不一致。单用或合用维生素C、维生素E均无效果。
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目前应用的化学性预防方法虽然能使肠息肉的大小、数目减少，使细胞增生指标明显降低，但是还不能达到长期有效地阻止息肉发生、增长和癌变的根本目的，另外目前还没有对FAP患者结肠外肿瘤有预防作用的药物[14]。
四. FAP的治疗和随访
(一)治疗
手术治疗是目前治疗本病的最佳方法。对确诊的患者一般提倡早期根治/预防性手术治疗。手术方式包括结直肠全切除术加永久性回肠造瘘术，全结肠切除、回肠-直肠吻合术，全结肠切除、直肠次全切除、直肠粘膜剥除、回肠储粪袋-肛管吻合术。后者可保留肛门、排粪功能较好、并发症可以接受，虽操作稍复杂，已成为治疗本病的主要术式[1，2]。对发生的各种急性并发症(如急性肠梗阻)应积极处理。
FAP的基因治疗虽有一定效果，但距临床应用还有一定距离[1]。Westbrook等研究显示近100%的肠黏膜细胞均可成功地表达导入的APC基因，但持续时间不超过4天，与黏膜细胞脱落时间相似，重复治疗可维持正常人APC基因表达水平的1/10，未见明显毒性。
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(二)随访
本病患者的子代患病的可能性为50%，故积极的随访并发现临床前患者非常重要。患者及高危人员应该接受遗传学检查。对基因携带者的临床检查应始于12～13岁或更早，每年接受全结肠或乙状结肠镜检直至35岁。患者的随访还应包括每1～3年的胃镜检查，最好用侧视镜检查十二指肠壶腹，肠外检查如女性患者的甲状腺检查也应包括。在随访中，可综合运用各种检查和分析方法，如体检、结肠镜检、眼科检查、牙齿和下颌骨放射学积分、分子遗传学检测等。近来利用螺旋CT进行的二维和三维结肠息肉显像(CT colonography)可能成为新的更安全、创伤更小的随诊方法。
直接突变检测、连锁分析、APC基因相关多态性分子标志分析等都可用于有/无症状患者的诊断。目前最常用的方法为截短蛋白的检测,敏感性在90%左右。MAMA(monoallelic mutation analysis)可能检出超过95%的异常。Muller还提出一种敏感的可从大便中检测APC基因突变的(非放射性HD-PCR)方法[1，20]。根据基因型和表型的关系，直接突变检测和临床随诊结果可互为借鉴。如临床有CHRPE表现的患者应首先检测第9外显子前的序列，反之亦然。
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五. 问题
FAP还有很多问题值得深入研究,如(1)进一步研究FAP相关基因和调节基因;(2)发展更简便、更准确的遗传学普查方法;(3)进一步确定基因型和表型的关系;(4)开展临床前患者的诊断和息肉预防;(5)进一步寻找理想的化学性预防方法,包括传统中药预防方法;(6)在我国建立全国性遗传性家族患者的登记和随访制度等。
从千变万化的FAP表型追踪到单一的APC基因,FAP的研究进展不仅使我们对本病的发生、发展、早期诊断、治疗和预防有了深入的认识，使昔日癌发生率高、并发症和病死率高的FAP成为可防、可治、可预测的疾病，同时也使我们对结直肠癌和其它肿瘤的认识有了长足的进步。有理由相信，更深入的研究，将为患者和肿瘤研究带来更大的裨益。
作者单位：王振军(100034 北京，北京医科大学第一医院普通外科)
万远廉(100034 北京，北京医科大学第一医院普通外科)
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黄莚庭(100034 北京，北京医科大学第一医院普通外科)
参考文献
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关键词：家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis, FAP) 研究进展
广义地讲，家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis, FAP)包括表1中6种疾病,它们均是因APC(adenomatous polyposis coli， APC) 基因突变所致的常染色体显性遗传病。发病率为1/10 000～1/15 000,外显率接近100%。FAP是最常见的肠道息肉病，最突出的特点是消化道多发性腺瘤性息肉,常造成消化道出血、梗阻等合并症,息肉还可以癌变为结直肠癌, 约占结直肠癌总发生率的1%[1,2]。
表1 家族性腺瘤性息肉病
“经典”的家族性腺瘤性息肉病
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Gardner 综合征
伴中枢神经系统髓母细胞瘤的Turcot 综合征
轻表型家族性腺瘤性息肉病
遗传性扁平息肉综合征
遗传性硬纤维瘤病
一. FAP的临床特点
(一)“经典”的家族性腺瘤性息肉病
此处“经典”是指即往文献中所谓的家族性腺瘤性息肉病(Harrison和Cripps， 1882年; Bickersteth, 1890年),更早的用名包括多发性结肠息肉病、遗传性结肠息肉病、家族性结肠息肉病等。本病最突出的临床特点为多发性结直肠腺瘤性息肉，多出现在20岁前。患者临床表现为腹痛、便血、肠梗阻等。FAP患者的息肉如不治疗，至40岁，1个或数个息肉经增生而癌变的几率可达100%[1,2]。
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本病的结肠外表现可分为以下3组：(1)上消化道息肉，如胃、十二指肠乃至胆道；(2)眼、软组织和骨骼表现，如先天性视网膜色素上皮肥大(congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium ，CHRPE)[3]，可以作为早期诊断的特征性依据，下颌骨骨瘤可见于90%以上FAP患者，也是本病特征性的表现，遗传性硬纤维瘤病[4,5](hereditary desmoid disease)的发生率可达6%～8%；(3)FAP患者结直肠外恶性肿瘤发生率明显增高，如35岁以下的年轻女性的甲状腺乳头状腺癌的发生率是正常人的50～100倍，癌常呈多灶性。西方FAP患者的十二指肠癌尤其是十二指肠乳头部癌发生率明显增高(20%～60%)，胃癌的发生率相对较低。对FAP患者“正常”的十二指肠乳头区随机活检，1/3的病例有微小的腺瘤灶。在日本患者，50%的FAP患者发生胃腺瘤，胃癌的发生率明显增高，而十二指肠乳头部癌的发生率则相对较低[6]。FAP患者中枢神经系统髓母细胞瘤(medulloblastoma)的发生率是正常人群的92倍。患儿肝胚细胞瘤的发生率是正常人群的42倍。FAP患者的肾上腺皮质癌、骨肉瘤、膀胱癌、胆囊癌，还有呈多克隆特点的FAP 患者及伴有先天畸形的FAP患者也有报道。
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(二)Gardner综合征
Gardner[7]报道的后来被称为Gardner综合征的结肠息肉病三联征，即结肠多发息肉、多发骨瘤(主要发生于面部和长骨，下颌骨部位占76%～90%)、表皮样囊肿。Gardner综合征已被证实为APC基因突变所致，属于FAP的一个亚类。
(三)伴髓母细胞瘤的Turcot综合征
以中枢神经系统肿瘤为特点的Turcot综合征中,结直肠腺瘤数目较少,有些患者并发肝结节样增生和多发性皮肤损害包括黏膜咖啡斑、基底细胞痣和癌、皮脂溢性角化病[8]。Mastronardi等综述了所有文献报道，认为Turcot综合征实际上可能包括两类不同的综合征，一类为伴脑髓母细胞瘤的患者，发病年龄低，呈常染色体显性遗传，应属于FAP；另一类发病年龄高，常伴除髓母细胞瘤以外的多形性恶性胶质瘤(包括Turcot本人报告的家系)，可能属于癌家族。Hamilton等[9]对2个遗传登记机构的14个Turcot家系进行遗传学检查，10/14个家系有APC基因的突变，脑肿瘤为髓母细胞瘤。相比而言，3/4家系(包括Turcot本人报告的家系)表现为典型的复制错误，2/4家系有错位修复基因突变，患者的脑肿瘤为其它多形性恶性胶质瘤，属于遗传性非息肉性结直肠癌。
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(四)遗传性扁平息肉综合征和轻表型家族性腺瘤性息肉病
两者既往被认为可能属于独立的遗传性息肉病，目前已被证实属于APC基因不同突变部位所致的FAP亚类。遗传性扁平息肉综合征(hereditary flat adenoma syndrome)的特点为肠道息肉数目较少，息肉呈扁平状。所谓的轻表型家族性腺瘤性息肉病(attenuated adenomatous polyposis coli， AAPC或称attenuated form of familial adenomatous polyposis)的特点为肠道息肉数目少、结直肠癌发生晚[10，11]。
(五)遗传性硬纤维瘤病
或称遗传性侵袭性纤维瘤病[4，5]。以顽固性、侵袭性局部生长为特征，多见于腹部，尤其多发生于术后、创伤和产后患者。患者结直肠息肉和骨瘤少见，常有结直肠腺瘤性息肉病和结直肠癌的家族史，无先天性视网膜色素上皮肥大。实际也是因APC基因突变所致，可认为是FAP的一种特殊类型。
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二. FAP的基础研究
(一)APC基因和FAP患者肿瘤的发生机制
通过在1例Gardner综合征患者发现的5号染色体长臂缺失，FAP致病基因被定位于5q 21-22，并被克隆[1]。APC基因编码2834的氨基酸序列，属于脊椎动物的Wnt信息传导途径，在该途径中，APC蛋白与β-连环蛋白(catenin)、淋巴样增强因子(LEF-1)结合，调节其下游的目标基因[12]。同时，β-连环蛋白可激活E-钙粘着蛋白控制的上皮细胞间的紧密连接、维持细胞骨架和极性，可和微管结合，并影响胚胎细胞的移动和胚胎形成，是重要的肿瘤抑制基因，属于所谓的“看家”(gatekeeper)基因。新近研究发现了APC基因-β-连环蛋白-淋巴增强因子下游的6个目标基因，APC的突变可导致C-Myc、c-jun、fra-1、uPAR、cyclin D1、ZO-1蛋白的表达和信息传导通路的异常[13]。
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在FAP患者，APC基因的失活启动了结直肠癌沿正常黏膜-增生-腺瘤-癌的多阶段多步骤发生模式发展，Ki-ras、TP53、MCC等重要癌基因和肿瘤抑制基因先后变异。大部分散发性结直肠癌也遵循这个模式。多数情况下，APC基因的杂合性缺失(loss of heterogeneity,LOH)启动了这个癌变程序，但是，在部分患者和基因删除动物，在APC基因的一个拷贝未失活的情况下，仍可发生癌变。其它与FAP患者的癌变发生有关的因素包括：APC基因突变使COX2合成前列腺激素增加，而后者是一个腺瘤形成的限速步骤[14]。另一个可能是3920位氨基酸的T-A点突变，使AAATAAAA变为(A)8,从而导致细胞间信息传导机制缺陷。Laken等报告在怀疑有家族遗传结直肠癌可能的6%的Ashkenazi犹太人和28%的Ashkenazim居民中发现该突变[15]。
除APC基因外,近来文献提示,至少还有一个相关基因可以导致FAP，其中位于19p13.3的Axin基因家族可能是最好的侯选基因。Axin可以同时与β-连环蛋白和GSK-3结合，能阻断β-连环蛋白诱导的基因转录[16]。
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(二)APC基因突变特点
根据APC基因突变资料库报告，大部分的APC基因突变属于可产生截短蛋白的移码突变(68%)和无义突变(30%)，主要分布于编码序列区的前1/2。胚系突变散布于基因的5’端，以1061和1309为突变的相对热点。而体细胞突变则相对集中于被称为“突变聚集区内”(60%)，以1309和1450为相对热点[17]。
APC基因突变的一个突出特点是基因突变部位与疾病的表型有关。首先，APC基因突变部位与息肉数目有关。大于5 000个息肉的突变(主要为移码突变)大多位于1255和1467位氨基酸之间，1 000～2 000个息肉之间的患者APC突变(错义和移码突变)主要位于蛋白的5’端。位于157位氨基酸之前的突变多导致AAPC。其次，APC基因突变位置还与有无先天性视网膜色素上皮肥大有关，位于第9外显子前的突变不伴CHRPE，位于其后者则有CHRPE。患骨瘤、表皮样囊肿、壶腹癌和胃癌的患者突变区相对集中于密码子1395～1493，肝胚细胞瘤患者的突变区相对集中于457～1309。密码子848、1061和1309处的突变易发生甲状腺癌。另外，还有报告在1309位密码子发生5bp缺失的患者出现胃肠道症状和死于结直肠癌的时间比一般患者早10年[17]。
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APC基因突变的另一个突出特点是基因的CpG岛去甲基化模式，99%为C→T,仅1%为G→A，而不是常见的大约各占50%。这个特点发映了作为维持细胞重要功能的APC基因所受到的选择性进化压力(selection pressure)[17]。
(三)FAP的动物模型
一种通过随机诱变培育成功的呈常染色体显性遗传的小鼠(multiple intestinal neoplasia，MIN)，也发生多发肠道息肉(小肠多见)和肠癌，与人类FAP表现相似，并被证实为鼠APC同源基因突变所致。由于MIN鼠不同的遗传背景可导致息肉数目的差异，研究人员发现了两个影响其息肉表型的基因(Mom-1、Mom-2)。Mom-1的人类同源基因(APC modifier)位于1p，可能与人类APC表型有关。另外两种FAP的动物模型分别为Apc 1638n和Apc δ716,均为APC基因删除动物，携带突变的APC基因。它们均早期出现小肠多发腺瘤。这些动物模型已成为通过现代基因技术探讨 APC基因作用机制、APC基因与其它基因作用(如DPC4/SMAD4)关系、环境和饮食因素对结直肠腺瘤和癌发生、发展影响的重要模型。但是，在基因删除动物的癌中，很少发现Ras、P53基因突变，提示人和鼠的结直肠癌的发生可能涉及不同的遗传学途径，故对动物资料的分析必须慎重[18]。
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三. FAP肿瘤的化学预防
Waddell和Loughry最早在Gardner综合征患者观察到舒林酸(sulindac)，一种非甾体类抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)和结肠息肉消退有关。已完成的随机、双盲、前瞻性对照研究表明[14]，口服舒林酸(150～200 mg/d)，可使肠息肉的大小、数目减少，使细胞增生指标明显降低。研究表明，舒林酸通过抑制COX2及抑制前列腺素合成来促进息肉消退。舒林酸还能抑制癌细胞的增生、增加黏膜上皮细胞的凋亡。舒林酸的代谢物(sulindac sulfide)还可以降低Ras诱导的主要作用因子(c-raf-1激酶)的作用、拮抗Ras诱导的肿瘤形成。舒林酸还可以减少十二指肠息肉的增生[14，19]。其它具有一定效果的化学性预防方法还有：吲哚美辛(消炎痛)、氟尿嘧啶、维生素C加维生素E加纤维素。钙对息肉的预防研究结果尚不一致。单用或合用维生素C、维生素E均无效果。
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目前应用的化学性预防方法虽然能使肠息肉的大小、数目减少，使细胞增生指标明显降低，但是还不能达到长期有效地阻止息肉发生、增长和癌变的根本目的，另外目前还没有对FAP患者结肠外肿瘤有预防作用的药物[14]。
四. FAP的治疗和随访
(一)治疗
手术治疗是目前治疗本病的最佳方法。对确诊的患者一般提倡早期根治/预防性手术治疗。手术方式包括结直肠全切除术加永久性回肠造瘘术，全结肠切除、回肠-直肠吻合术，全结肠切除、直肠次全切除、直肠粘膜剥除、回肠储粪袋-肛管吻合术。后者可保留肛门、排粪功能较好、并发症可以接受，虽操作稍复杂，已成为治疗本病的主要术式[1，2]。对发生的各种急性并发症(如急性肠梗阻)应积极处理。
FAP的基因治疗虽有一定效果，但距临床应用还有一定距离[1]。Westbrook等研究显示近100%的肠黏膜细胞均可成功地表达导入的APC基因，但持续时间不超过4天，与黏膜细胞脱落时间相似，重复治疗可维持正常人APC基因表达水平的1/10，未见明显毒性。
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(二)随访
本病患者的子代患病的可能性为50%，故积极的随访并发现临床前患者非常重要。患者及高危人员应该接受遗传学检查。对基因携带者的临床检查应始于12～13岁或更早，每年接受全结肠或乙状结肠镜检直至35岁。患者的随访还应包括每1～3年的胃镜检查，最好用侧视镜检查十二指肠壶腹，肠外检查如女性患者的甲状腺检查也应包括。在随访中，可综合运用各种检查和分析方法，如体检、结肠镜检、眼科检查、牙齿和下颌骨放射学积分、分子遗传学检测等。近来利用螺旋CT进行的二维和三维结肠息肉显像(CT colonography)可能成为新的更安全、创伤更小的随诊方法。
直接突变检测、连锁分析、APC基因相关多态性分子标志分析等都可用于有/无症状患者的诊断。目前最常用的方法为截短蛋白的检测,敏感性在90%左右。MAMA(monoallelic mutation analysis)可能检出超过95%的异常。Muller还提出一种敏感的可从大便中检测APC基因突变的(非放射性HD-PCR)方法[1，20]。根据基因型和表型的关系，直接突变检测和临床随诊结果可互为借鉴。如临床有CHRPE表现的患者应首先检测第9外显子前的序列，反之亦然。
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五. 问题
FAP还有很多问题值得深入研究,如(1)进一步研究FAP相关基因和调节基因;(2)发展更简便、更准确的遗传学普查方法;(3)进一步确定基因型和表型的关系;(4)开展临床前患者的诊断和息肉预防;(5)进一步寻找理想的化学性预防方法,包括传统中药预防方法;(6)在我国建立全国性遗传性家族患者的登记和随访制度等。
从千变万化的FAP表型追踪到单一的APC基因,FAP的研究进展不仅使我们对本病的发生、发展、早期诊断、治疗和预防有了深入的认识，使昔日癌发生率高、并发症和病死率高的FAP成为可防、可治、可预测的疾病，同时也使我们对结直肠癌和其它肿瘤的认识有了长足的进步。有理由相信，更深入的研究，将为患者和肿瘤研究带来更大的裨益。
作者单位：王振军(100034 北京，北京医科大学第一医院普通外科)
万远廉(100034 北京，北京医科大学第一医院普通外科)
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黄莚庭(100034 北京，北京医科大学第一医院普通外科)
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