先天性中胚叶肾瘤的分子遗传学研究现状
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国外医学儿科学分册 2000年1月第27卷第1期
先天性中胚叶肾瘤的分子遗传学研究现状
第一军医大学病理学教研室(510515)
杨红(综述) 丁彦青(审校)
摘 要 本文从DNA含量、染色体、染色体易位以及胰岛素样生长因子-2基因表达几个方面分析了先天性中胚叶肾瘤的分子遗传学改变，并就其与先天性纤维肉瘤的关系进行了探讨。
关键词：遗传学，生物化学 纤维肉瘤 错构瘤 中肾瘤
先天性胚叶肾瘤(congenital mesoblastic nephroma，CMN)也称胎儿肾错构瘤、平滑肌错构瘤和婴儿间叶性错构瘤，是一种少见的肾梭形细胞肿瘤，1967年由Bolande首次报道。CMN主要发生于新生儿和年幼的婴儿。大多数在生后3个月内作出诊断，大约占儿童其肾肿瘤的5%[1]。肿瘤大致可分为三种组织学类型：经典型、细胞型及混合型。经典型CMN由中等量增生的呈疏松排列的纤维母细胞构成；而细胞型则以细胞丰富、多形性和许多分裂像为特征；混合型兼有上述二型的特点。许多用于描述软组织肿瘤恶性程度和组织学参数如坏死和分裂像对CMH的预后的判断似乎不太重要，外科切除是CMN最重要预后因素，其次是病人年龄和肿瘤组织学[2]。比如：尽管所有类型的CMN均呈浸润性生长，但这些肿瘤通常预后良好，单独的外科切除便可治愈，大多数病人不需辅助治疗。然而，也有不少关于局部复发和转移扩散的的报道，并且几乎全与细胞型有关[1]。因此，细胞型CMN可能预示着更富侵袭性的过程。
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随着检测技术的不断发展，如DNA印迹法、逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)、定量DNA-PCR、荧光原位杂交(FISH)，比较基因组杂交(CGH)和核型分析等，CMN的分子遗传学改变以及它与先天性纤维肉瘤(congenital fi-brosarooma，CFS)之间的关系不断被发现。
1 VMN的分子遗传学变化
1.1 DNA含量变化
肿瘤细胞的DNA含量是检测遗传学标记中最简单的一种，但也是了解最少的一种。DNA含量可以通过流式细胞术测量，也可以用核型分析方法检测。研究发现CMN具有DNA非整倍体，并且限于混合型或细胞型CMN[2]。在混合型CMN中，非整倍体细胞含量与组织中细胞丰富程度成正相关。DNA含量呈现非整倍体往往表明染色体具有多体和单体性，通过FISH等方法可进一步证实哪一条染色体为多体或单体。
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1.2 染色体多体性
第11号染色体多体性尤其是11三体是CMN中最常见的非随机的细胞遗传学改变，可以作为CMN的一种特征性异常[1-3]。但11三体仅仅限于混合型或细胞型CMN，在经典型CMN中并不存在，这表明11三体并非经典型CMN的瘤变基础，而可能与某些CMN的组织演进有关。这种异常可能是经典型CMN后发生的遗传学改变，在其它的非随机染色体畸变的参与下，促使经典型CMN向混合型进而向细胞型CMN转化。目前，这种与CMN演进有关的11三体的生物学意义尚不清楚。除了见于CMN外，11三体也可见于间叶性乳腺肿瘤、婴儿型纤维肉瘤以及良性软骨样瘤[2]。这说明11三体或许能使几种间叶细胞获得某种增生优势。这种异常增生可能是由于11号染色体上的基因拷贝数目增加所致[2]。现已发现，在11号染色体上存在着多种生长因子相关基因和瘤基因，如胰岛素样生长因子-2(IGF-2)、HRAS、INT2、SEA、FL11、HSTLF1等。这些基因与11号染色体多体性之间的关系，还需进一步研究证实。
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在CMN的染色体多性体中，除了11三体外，还可以有其它畸变[4]。按照发生频度由高到低依次为8、17、18、20和9号染色体多体性，尤其是8号与17号染色体多本比较常见。这也是CMN中非随机性遗传学改变，并且往往见于11三体阳性的病例。但尚无足够证据认为这些三体与CMN预后有关。
1.3 染色体易位
有关CMN的结构性染色体畸变没有一致的报道，其中染色体易位t(12；15)(p13；q25)比较常见[1,5]。这种重组使位于12p13的ETV6基因与位于15q25的NTRK3(也称TRKC)基因融合，形成ETV6-NTRK3融合基因。利用RT-PCR可以检测ETV6-NTRK3融合转录本的存在。研究发现只是细胞型或混合型CMN存在这种转录本，而经典型CMN并不存在。进一步的研究证实，所有具有上述染色体的多体性的CMN均有ETV6-NTRK3融合转录本的CMN并非一定具有上述染色体的多体性。这表明染色体多体性的获得落后于ETV6-NTRK3融合，其与CMN的组织学演时有关，但它们不可能是使非常前体细胞发生始动性瘤性转化的致瘤事件，而ETV6-NTRK3融合可能代表着始动转化事件[5]。经典型与细胞型CMN是遗传学上不同的类型，混合型CMN代表一种从经典型到细胞型的过渡阶段[1,5]。
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关于ETV6-NTRK3融合基因的表达如何促使肿瘤细胞的增生至今还未清楚。其机制涉及到ETV6基因和NTRK3基因之间的交互作用。ETV6基因(也叫Tel基因)早期是作为多种类型白血病和骨髓增生综合征的一种癌基因被鉴定出来[5]。这些造血肿瘤中，ETV6易位牵涉到多种参与基因，如PDGFRβ，ABL以及JAK2等，通常都是酪氨酸激酶基因[5]。这些，由易位形成的酶合转录中使ETV6 5´端融合到酪氨酸激酶基因的3´端，相应的融合肿瘤蛋白包括ETV6螺旋-环-螺旋(HLH)区(氨基端)和一酪酸激酶区(羟基端)。致瘤机制包括ETV6-HLH介导的二聚化以及由二聚化导致的酪氨酸激酶激活[6-8]。与上述相似，HLH介导的ETV6-NTRK3同源二聚化可以引起NTRK3酪氨酸激活[6-8]。与上述相似，HLH介导的ETV6-NTRK3同源二聚化可以引起NTRK3酪氨酸激酶非配体依赖性激活，进而导致特异的酪氨酸残基自动磷酸化和激活p21ras相关信号传导级联反应[9]。NTRK3表达主要见于神经元细胞和神经外胚叶肿瘤，在纤维母细胞中并未检测到NTRK3表达。这表达由ETV6催化剂介导的NTRK3酪氨酸激酶区的反常表达在CMN的瘤变中起重要作用[5]。然而，也有可能是ETV6除了促使NTRK3转录外，其本身也具有某种致瘤作用。其间的作用机制还需进一步的研究。
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另一种涉及到12号和15号染色体的结构性异常是t(12；15)(P12；q25)易位[3]。很显然，这种易位与上述的t(12；15)(p13；q25)易位具有不同的断裂点，它的意义目前不很清楚。此外，通过研究1例主要由经典型结构组成的CMN，发现存在着一种新的相互易位t(14；15)(q11；q24)[4]。并且是单独的细胞遗传学畸变，不过，还需进一步的研究去证实这种易位是否为该亚型肿瘤的非随机的染色体原发性结构重组。
1.4 IGF-2表达
FISH研究发现[10]，在CMN中存在着高水平的IGF-2表达，并以富于细胞区域明显，而肿瘤周围正常肾组织并未见表达。IGF-2基因位于11p15，通常其母源等位基因处于印迹状态，而只有父源等位基因具转录活性。分子遗传学证实，11号染色体不存在综合性缺失(LOH)、重组或丢失[11]。因此，IGF-2的高表达可能是通过印迹缺失(LOI)的方式使得母源等位基因重新获得活性，但也有可能与上述的11号染色体多性有关。由IGF-2基因编码的IGF-2是一种与胰岛素结构相似的单链多肽，在大多数胎儿组织中的强烈表达，并在胎儿肾发生中发挥重要作用[10]。IGF-2表达失调可以扰乱发育过程，导致先天性畸形。研究证明IGF-2具刺激增生和生长能力，从而在肿瘤发生和躯体过度生长中起某种作用，其机制可能通过外分泌、旁分泌和/或自分泌方式[12,13]。
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2 CFS的分子遗传学改变
CFS也叫婴儿型纤维肉瘤。WHO定义为：5岁以下的个体发生的纤维肉瘤称为OFS。它是一种不常见的软组织肿瘤，主要发生于新生儿期的四肢，大约有1/3于出生时即存在，无性别差异，与CMN在组织学上广泛重叠。其预后较成人型好，外科手术切除后局部复发率为17%～43%；转移少见，约占8%。瘤组织大多由束状排列的长梭形细胞构成，常常形成“人”字型排列，伴不等量胶原纤维，瘤细胞类型单一，瘤组织内有较多慢性炎症细胞浸润和丰富的血管。
CFS的分子遗传学改变主要包括结构性和数目性染色体畸变两个方面。新近研究表明[14]，在CFS中存在着特征性的非随机性t(12；15)(p13；q25)易位，与CMN相同，这种易位可导致ETV6-NTRK3融合基因形成，进而可能以类似的机制促使肿瘤的发生和演进，这种融合基因为CFS的诊断提供了标记。
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除了上述的染色体是易位以外，也有不少关于CFS染色体数目异常的报道。尽管这些遗传学改变不很一致，但11三体是最常见的畸变，其次是8、17和20号染色体三体[15]。Gor-man等[16]发现，在CFS中也存在着7、15号染色体三体，并且染色体17p表现部分缺失。此外，Bernstein等[17]通过研究1例早产女婴CFS发现，除8、11号染色体外，还具有10号染色体三人本以及6号和12号染色体重排。
研究证实ETV6-NTRK3基因融合于染色体多体性的获得[5]。这表明上述的多体性可能与CFS的演进有关，但不大可能是原发的致瘤事件。原发的肿瘤事件或许是t(12；15)(p13；q25)易位等结构性染色体畸变。染色体多体性的作用机制与位于其上的基因的剂量效应有关[18]。如11号染色体上的IGF-2等基因，8号染色体上的MYC基因，17号染色体上的NF1、GH、TP53基因以及20号染色体上的GHRF基因等，当然，也可能与其机制参与[15]，值得进一步去研究阐明。
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3 CMN与CFS的关系
形态学、分子遗传学以及生物学证据均表明CFS与CMN之间具有某种关系[5]。两者组织学形态相似，具有共同的可导致ETV6-NTRK3融合基因形成的t(12；15)(p13；q25)和染色体11、8、17、20多体性，尤其是11三体以及IGF-2高水平表达[5]。临床预后均较好。knezevich等[14]证实在成人型纤维肉瘤中不存在t(12；15)(p13；q25)。因此，CFS与CMN是密切相关的肿瘤，它们与成人型纤维肉瘤在临床及病机制方面有所不同。但是，CFS与CMN是否是同一类型肿瘤而仅仅解剖部位不同，这个问题至今未明。因为，不能单凭遗传学的改变去界定肿瘤。某种遗传学改变(如易位)可能被不同肿瘤共有，之所以最终结果(如肿瘤)会不同，主要取决于参与前体的细胞、融合基因转录的时期以及其它被同时激活的基因情况如何。
随着研究的不断深入，CMN的分子遗传学标记将陆续发现。这必将有利于更加深入地认识CMN的发生和演进以及它与CFS之间的关系，从而促使对其重新分类。同时，这些标记的诊断和预后意义也将不断地得到检验。
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参考文献
1 Knexevich SR,Garnetr MJ,Pysher TJ,et al.Cancer Res,1998；58(22):5046～5048
2 Schofield DE,Yunis EJ,Fletcher JA.Am J Pathol,1993；143(3):714～724
3 Lowery M,Issa B,Pysher T,Brothman A,Canet Cytogenet,1995；84(2):113～115
4 Sawyer JR,Miller JP,Roloson GJ,Cancer,Genet Cytogenet,1996；88(1):39～42
5 Rubin BP,Chen CJ,Morgan TW,et al.Am J Pathol,1998；153(5):1451～1458
, 百拇医药
6 Carroll M,Tomasson MH,Barker GF,et al.Proc Natl Acad Sci USA,1996；93(32):14845～14850
7 Okuda K,Golub TR,Gilliland DG et al.Oncogene,1996；13(4):1147～1152
8 Golub TR,Goga A,Barker GF,et al.Mol Cell Biol,1996；16(8):4107～4116
9 Stephens RM,Loeb DM,Copeland TD,et al.Neuron,1994；12(5):691～705
10 Sharifah NA,Yun K,McLay J.Diagn Mol Pathol,1995；4(4):279～285
, 百拇医药
11 Tomlinson GE Argyle JC,Velassoo S,et al.Cancer,1992；70(9):2358～2361
12 Schofield PN.Acta Paediatr Scand,1991；372(Suppl):S83～S90
13 Wang WH Duan JX,Vu TH,et al.J Biol Chem,1996；271(44):27863～27870
14 Knezevich SR,McFadden DE,Tao W,et al.Nature Genet,1998；18(2):184～187
15 Sankary S,Dickman PS,Wiener E,et al.Cancer Genet Cyto-genet,1993；65(2)152～156
16 Gorman PA,Malone M,Prithard J,et al.Cancer Genet Cy-togent,1990；48(2):193～198
17 Bernstein R,Zeltzer PM,Lin F,et al.Cancer Genet Cyto-genet,1994；78(1):82～86
18 Adam LR,Davison EV,Malcolm AJ,et al.Cancer Genet Gy-togenet,1991；52(1):37～41, 百拇医药
第一军医大学病理学教研室(510515)
杨红(综述) 丁彦青(审校)
摘 要 本文从DNA含量、染色体、染色体易位以及胰岛素样生长因子-2基因表达几个方面分析了先天性中胚叶肾瘤的分子遗传学改变，并就其与先天性纤维肉瘤的关系进行了探讨。
关键词：遗传学，生物化学 纤维肉瘤 错构瘤 中肾瘤
先天性胚叶肾瘤(congenital mesoblastic nephroma，CMN)也称胎儿肾错构瘤、平滑肌错构瘤和婴儿间叶性错构瘤，是一种少见的肾梭形细胞肿瘤，1967年由Bolande首次报道。CMN主要发生于新生儿和年幼的婴儿。大多数在生后3个月内作出诊断，大约占儿童其肾肿瘤的5%[1]。肿瘤大致可分为三种组织学类型：经典型、细胞型及混合型。经典型CMN由中等量增生的呈疏松排列的纤维母细胞构成；而细胞型则以细胞丰富、多形性和许多分裂像为特征；混合型兼有上述二型的特点。许多用于描述软组织肿瘤恶性程度和组织学参数如坏死和分裂像对CMH的预后的判断似乎不太重要，外科切除是CMN最重要预后因素，其次是病人年龄和肿瘤组织学[2]。比如：尽管所有类型的CMN均呈浸润性生长，但这些肿瘤通常预后良好，单独的外科切除便可治愈，大多数病人不需辅助治疗。然而，也有不少关于局部复发和转移扩散的的报道，并且几乎全与细胞型有关[1]。因此，细胞型CMN可能预示着更富侵袭性的过程。
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随着检测技术的不断发展，如DNA印迹法、逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)、定量DNA-PCR、荧光原位杂交(FISH)，比较基因组杂交(CGH)和核型分析等，CMN的分子遗传学改变以及它与先天性纤维肉瘤(congenital fi-brosarooma，CFS)之间的关系不断被发现。
1 VMN的分子遗传学变化
1.1 DNA含量变化
肿瘤细胞的DNA含量是检测遗传学标记中最简单的一种，但也是了解最少的一种。DNA含量可以通过流式细胞术测量，也可以用核型分析方法检测。研究发现CMN具有DNA非整倍体，并且限于混合型或细胞型CMN[2]。在混合型CMN中，非整倍体细胞含量与组织中细胞丰富程度成正相关。DNA含量呈现非整倍体往往表明染色体具有多体和单体性，通过FISH等方法可进一步证实哪一条染色体为多体或单体。
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1.2 染色体多体性
第11号染色体多体性尤其是11三体是CMN中最常见的非随机的细胞遗传学改变，可以作为CMN的一种特征性异常[1-3]。但11三体仅仅限于混合型或细胞型CMN，在经典型CMN中并不存在，这表明11三体并非经典型CMN的瘤变基础，而可能与某些CMN的组织演进有关。这种异常可能是经典型CMN后发生的遗传学改变，在其它的非随机染色体畸变的参与下，促使经典型CMN向混合型进而向细胞型CMN转化。目前，这种与CMN演进有关的11三体的生物学意义尚不清楚。除了见于CMN外，11三体也可见于间叶性乳腺肿瘤、婴儿型纤维肉瘤以及良性软骨样瘤[2]。这说明11三体或许能使几种间叶细胞获得某种增生优势。这种异常增生可能是由于11号染色体上的基因拷贝数目增加所致[2]。现已发现，在11号染色体上存在着多种生长因子相关基因和瘤基因，如胰岛素样生长因子-2(IGF-2)、HRAS、INT2、SEA、FL11、HSTLF1等。这些基因与11号染色体多体性之间的关系，还需进一步研究证实。
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在CMN的染色体多性体中，除了11三体外，还可以有其它畸变[4]。按照发生频度由高到低依次为8、17、18、20和9号染色体多体性，尤其是8号与17号染色体多本比较常见。这也是CMN中非随机性遗传学改变，并且往往见于11三体阳性的病例。但尚无足够证据认为这些三体与CMN预后有关。
1.3 染色体易位
有关CMN的结构性染色体畸变没有一致的报道，其中染色体易位t(12；15)(p13；q25)比较常见[1,5]。这种重组使位于12p13的ETV6基因与位于15q25的NTRK3(也称TRKC)基因融合，形成ETV6-NTRK3融合基因。利用RT-PCR可以检测ETV6-NTRK3融合转录本的存在。研究发现只是细胞型或混合型CMN存在这种转录本，而经典型CMN并不存在。进一步的研究证实，所有具有上述染色体的多体性的CMN均有ETV6-NTRK3融合转录本的CMN并非一定具有上述染色体的多体性。这表明染色体多体性的获得落后于ETV6-NTRK3融合，其与CMN的组织学演时有关，但它们不可能是使非常前体细胞发生始动性瘤性转化的致瘤事件，而ETV6-NTRK3融合可能代表着始动转化事件[5]。经典型与细胞型CMN是遗传学上不同的类型，混合型CMN代表一种从经典型到细胞型的过渡阶段[1,5]。
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关于ETV6-NTRK3融合基因的表达如何促使肿瘤细胞的增生至今还未清楚。其机制涉及到ETV6基因和NTRK3基因之间的交互作用。ETV6基因(也叫Tel基因)早期是作为多种类型白血病和骨髓增生综合征的一种癌基因被鉴定出来[5]。这些造血肿瘤中，ETV6易位牵涉到多种参与基因，如PDGFRβ，ABL以及JAK2等，通常都是酪氨酸激酶基因[5]。这些，由易位形成的酶合转录中使ETV6 5´端融合到酪氨酸激酶基因的3´端，相应的融合肿瘤蛋白包括ETV6螺旋-环-螺旋(HLH)区(氨基端)和一酪酸激酶区(羟基端)。致瘤机制包括ETV6-HLH介导的二聚化以及由二聚化导致的酪氨酸激酶激活[6-8]。与上述相似，HLH介导的ETV6-NTRK3同源二聚化可以引起NTRK3酪氨酸激活[6-8]。与上述相似，HLH介导的ETV6-NTRK3同源二聚化可以引起NTRK3酪氨酸激酶非配体依赖性激活，进而导致特异的酪氨酸残基自动磷酸化和激活p21ras相关信号传导级联反应[9]。NTRK3表达主要见于神经元细胞和神经外胚叶肿瘤，在纤维母细胞中并未检测到NTRK3表达。这表达由ETV6催化剂介导的NTRK3酪氨酸激酶区的反常表达在CMN的瘤变中起重要作用[5]。然而，也有可能是ETV6除了促使NTRK3转录外，其本身也具有某种致瘤作用。其间的作用机制还需进一步的研究。
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另一种涉及到12号和15号染色体的结构性异常是t(12；15)(P12；q25)易位[3]。很显然，这种易位与上述的t(12；15)(p13；q25)易位具有不同的断裂点，它的意义目前不很清楚。此外，通过研究1例主要由经典型结构组成的CMN，发现存在着一种新的相互易位t(14；15)(q11；q24)[4]。并且是单独的细胞遗传学畸变，不过，还需进一步的研究去证实这种易位是否为该亚型肿瘤的非随机的染色体原发性结构重组。
1.4 IGF-2表达
FISH研究发现[10]，在CMN中存在着高水平的IGF-2表达，并以富于细胞区域明显，而肿瘤周围正常肾组织并未见表达。IGF-2基因位于11p15，通常其母源等位基因处于印迹状态，而只有父源等位基因具转录活性。分子遗传学证实，11号染色体不存在综合性缺失(LOH)、重组或丢失[11]。因此，IGF-2的高表达可能是通过印迹缺失(LOI)的方式使得母源等位基因重新获得活性，但也有可能与上述的11号染色体多性有关。由IGF-2基因编码的IGF-2是一种与胰岛素结构相似的单链多肽，在大多数胎儿组织中的强烈表达，并在胎儿肾发生中发挥重要作用[10]。IGF-2表达失调可以扰乱发育过程，导致先天性畸形。研究证明IGF-2具刺激增生和生长能力，从而在肿瘤发生和躯体过度生长中起某种作用，其机制可能通过外分泌、旁分泌和/或自分泌方式[12,13]。
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2 CFS的分子遗传学改变
CFS也叫婴儿型纤维肉瘤。WHO定义为：5岁以下的个体发生的纤维肉瘤称为OFS。它是一种不常见的软组织肿瘤，主要发生于新生儿期的四肢，大约有1/3于出生时即存在，无性别差异，与CMN在组织学上广泛重叠。其预后较成人型好，外科手术切除后局部复发率为17%～43%；转移少见，约占8%。瘤组织大多由束状排列的长梭形细胞构成，常常形成“人”字型排列，伴不等量胶原纤维，瘤细胞类型单一，瘤组织内有较多慢性炎症细胞浸润和丰富的血管。
CFS的分子遗传学改变主要包括结构性和数目性染色体畸变两个方面。新近研究表明[14]，在CFS中存在着特征性的非随机性t(12；15)(p13；q25)易位，与CMN相同，这种易位可导致ETV6-NTRK3融合基因形成，进而可能以类似的机制促使肿瘤的发生和演进，这种融合基因为CFS的诊断提供了标记。
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除了上述的染色体是易位以外，也有不少关于CFS染色体数目异常的报道。尽管这些遗传学改变不很一致，但11三体是最常见的畸变，其次是8、17和20号染色体三体[15]。Gor-man等[16]发现，在CFS中也存在着7、15号染色体三体，并且染色体17p表现部分缺失。此外，Bernstein等[17]通过研究1例早产女婴CFS发现，除8、11号染色体外，还具有10号染色体三人本以及6号和12号染色体重排。
研究证实ETV6-NTRK3基因融合于染色体多体性的获得[5]。这表明上述的多体性可能与CFS的演进有关，但不大可能是原发的致瘤事件。原发的肿瘤事件或许是t(12；15)(p13；q25)易位等结构性染色体畸变。染色体多体性的作用机制与位于其上的基因的剂量效应有关[18]。如11号染色体上的IGF-2等基因，8号染色体上的MYC基因，17号染色体上的NF1、GH、TP53基因以及20号染色体上的GHRF基因等，当然，也可能与其机制参与[15]，值得进一步去研究阐明。
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3 CMN与CFS的关系
形态学、分子遗传学以及生物学证据均表明CFS与CMN之间具有某种关系[5]。两者组织学形态相似，具有共同的可导致ETV6-NTRK3融合基因形成的t(12；15)(p13；q25)和染色体11、8、17、20多体性，尤其是11三体以及IGF-2高水平表达[5]。临床预后均较好。knezevich等[14]证实在成人型纤维肉瘤中不存在t(12；15)(p13；q25)。因此，CFS与CMN是密切相关的肿瘤，它们与成人型纤维肉瘤在临床及病机制方面有所不同。但是，CFS与CMN是否是同一类型肿瘤而仅仅解剖部位不同，这个问题至今未明。因为，不能单凭遗传学的改变去界定肿瘤。某种遗传学改变(如易位)可能被不同肿瘤共有，之所以最终结果(如肿瘤)会不同，主要取决于参与前体的细胞、融合基因转录的时期以及其它被同时激活的基因情况如何。
随着研究的不断深入，CMN的分子遗传学标记将陆续发现。这必将有利于更加深入地认识CMN的发生和演进以及它与CFS之间的关系，从而促使对其重新分类。同时，这些标记的诊断和预后意义也将不断地得到检验。
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4 Sawyer JR,Miller JP,Roloson GJ,Cancer,Genet Cytogenet,1996；88(1):39～42
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7 Okuda K,Golub TR,Gilliland DG et al.Oncogene,1996；13(4):1147～1152
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9 Stephens RM,Loeb DM,Copeland TD,et al.Neuron,1994；12(5):691～705
10 Sharifah NA,Yun K,McLay J.Diagn Mol Pathol,1995；4(4):279～285
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14 Knezevich SR,McFadden DE,Tao W,et al.Nature Genet,1998；18(2):184～187
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17 Bernstein R,Zeltzer PM,Lin F,et al.Cancer Genet Cyto-genet,1994；78(1):82～86
18 Adam LR,Davison EV,Malcolm AJ,et al.Cancer Genet Gy-togenet,1991；52(1):37～41, 百拇医药