蛋白激酶C与肾脏疾病
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国外医学儿科学分册 2000年1月第27卷第1期
蛋白激酶C与肾脏疾病
南京医科大学小儿肾脏病研究中心(210029)
张爱华(综述) 陈荣华(审校)
摘 要 蛋白激酶C(PKC)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激素家族中的主要成员，至少有12种同功酶。PKC能被多种激素、生长因子、神经递质激活，参与细胞生长分化、神经传导、基因表达调节及肿瘤生长转移等生理过程，本文叙述了PKC活化在肾脏生长发育中的作用及其与遗传性肾病、原发性和继发性疾病之间的关系，以及PKC抑制剂的应用前景。
关键词：蛋白激酶C 肾疾病 信号传递
蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族。目前，在哺乳动物细胞中发现至少有12种PKC同工酶。它们广泛分布于机体器官、组织和细胞中、有肌醇磷脂信号转导通路的中心环节，介导细胞增殖和分化、调节基因表达、影响细胞周期和细胞凋亡、控制细胞膜功能、参与代谢调节、促进肿瘤形成和转移等[1,2]。
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1 PKC与肾脏生长发育
PKC在肾脏生长发育中发挥重要作用，其和各种工同工酶在肾脏生长发育不同阶段表达并不一致。Serlachius等[3,4]应用原位杂交研究PKCαδ、ζ、λ、和η信使核糖、核酸(mRNA)在大鼠胚胎和生后肾组织中表达时发现。PKC呈年龄依赖的方式表达。在胚胎发育早期，PKCα和ξ主要表达于输尿管芽上皮细胞和正在形成的肾小管上皮细胞；而PKCδ和λ在整个后肾组织中均有表达。胚胎发育后期，PKCα、δ、和λ主要表达于肾单位形成较多的皮质区；而PDCζ除皮质区外，在肾小管上皮亦有表达。新生大鼠的PCKα和δ主要分布于髓质区，而PKCξ和λ则主要分布于髓质区。成年大鼠PKCα、δ、ξ和λ在皮质区表达减弱，髓质区表达增强，主要位于外髓质区。PKCη在胚胎肾和生后肾组织中均无表达。
免疫印迹研究发现，PKCα、δ和ξ在新生及成年大鼠肾皮质和髓质区均有表达，但髓质区明显强于皮质区[4]。应用免疫金标志技术检测到PKCα、βⅡδ和ε在正常肾小球上皮细胞、内皮细胞及系膜细胞胞膜和胞浆中均有表达[5]。应用直接免疫荧光研究发现，PKCβⅠ位于新生及成年大鼠肾小球系膜区。而PKCβⅡ仅在新生早期大鼠肾系膜区表达，新生后期和成年大鼠肾系膜区不表达[6]。细胞培养研究也证实，PKCβⅠ在原代培养的新生和成年大鼠系膜细胞胞膜和胞浆中均有表达，而PKCβⅡ仅在新生早期肾小球系膜细胞中表达。PKCβⅠ、βⅡ的这种表方式与肾小球系膜细胞的增殖程度相一致，氚胸苷即[3H]TdR摄入法研究发现，新生早期肾小球系膜细胞较新生后期和成年大鼠系膜细胞增殖旺盛。PKC抑制剂干扰正常肾单位的形成、诱导后肾细胞凋亡及抑制肾脏生长[3]。
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2 PKC与肾脏疾病
2.1 PKC与肾小球肾炎
从微小病变型肾病患儿分离的淋巴细胞，做体外培养可释放毛细血管通透因子(VPF)，将其从肾动脉输入后可引起正常大鼠上皮细胞足突融合和蛋白尿。VPF基因启动子中含有PKC反应位点。PKC活化后转位到细胞膜并磷酸化PKC内源性底物，通过胞内一系列的信号转导机制诱导VPF表达。Gruden等[7]报道，机械压力诱导肾小球系膜细胞VPF mPNA及蛋白表达，PKC抑制剂H7或用卟啉酸肉豆蔻酸乙酸酯(PMA)诱导PKC钝化(PMA高浓度长时间作用使PKC失活)均可抑制VPF的表达，此外，PKC活化诱导VPF基因表达的另一可能机制是：PKCξ活化后选择性地结合于转录因子SP1结合位点，促使VPF基因转录[8]。VPF可呈剂量和浓度依赖性地活化PKCα和βⅡ，PKCβ选择性抑制剂LY333531能降低VPF诱导和毛细血管通透性增加[9]。
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PKC活化在系膜细胞增殖中亦具有重要意义。Sahai等[10]应用[3H]TdR摄入及细胞计数研究抵氧对肾小球系膜细胞增殖的影响时发现，长期低氧促进肾小球系膜细胞增殖。细胞暴露于低氧环境下1小时后即可使PKC从胞浆转位到细胞膜并增加细胞膜上PKC活性以及胞膜与胞浆PKC活性比值。血小板源性生长因子(PDGF)及其β受体参与系膜细胞增殖过程。基增殖可被PKC抑制剂staurosporine完全抑制。最近，研究发现PKCβⅡ免疫活性在人类增殖性肾小球肾炎组织中明显增强，表明PKC不仅参与体外培养的肾小球系膜细胞增殖，而且在体内增殖性肾小球、肾炎中也发挥一定的作用[11]。
2.2 PKC与肾小球硬化
肾小球硬化是病理基础为细胞外基质(ECM)进行性积聚。ECM包括胶原、非胶原糖蛋白如纤维连结素(FN)、层粘连蛋白(LM)、弹性蛋白、蛋白多糖和氨基聚糖。ECM合成与降解失衡是造成ECM积聚的主要原因。转化生长因子β(TGF-β)在ECM积聚中发挥重要作用，其机制；(1)TGF-β能在转录水平上直接刺激ECM中多种成分，如胶原Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ，FN及LM等的合成；(2)抑制金属蛋白酶(MMP)的表达及促进纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)和金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)的合成，从而减少ECM的降解；(3)TGF-β还可刺激基质细胞ECM受体——整合素的合成而促进使基质粘附与沉积。血管紧张素Ⅱ能够促进培养的肾小球系膜细胞FN和LM的合成，这种作用可被PKC钝化所抑制[12]。血小板活化因子(PAF)可呈剂量依赖性地诱导FN和IV型胶原基因转录，并且通过PKC依赖途径促进TGF-βmR-NA表达和蛋白活性增加，TGF-β中和抗体能完全阻断PAF诱导的FN合成[13]。血小板活化后释放的活性介质5-羟色胺(5-HT)亦可诱导培养的人肾小球系膜细胞IV型胶原mRNA表达和蛋白合成以及TGF-β活性增加，这种作用能被PKC抑制剂calphostin C和抗TGF-β抗体完全抑制[14]。
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PKC活化后诱导TGF-β基因表达的机制可能是：PKC活化后诱导有丝裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)活化，再进一步活化ERK(细胞外信号调节的激酶)，ERK活化后转位至细胞核核诱导TGF-β基因表达[15]。此外，TGF-β基因启动子含有转录因子活化蛋白-1(AP-1)结合位点。研究证实，PKCα、β和ε活化后可使Raf-1磷酸化而激活，活化的Raf-1通过丝裂原胶激活蛋白酶(MAPK)级联反应激活MAPK，然后转位到细胞核，促进原癌基因c-fos和c-Jun通过亮氨酸粒拉链结构结合成异二聚体AP-1，AP-1，与TGF-β诱导肾小球系膜细胞FN和LM的合成能被PKC钝化所逆转，推测PKC在TGF-β通过自分泌作用诱导其自身合成中亦发挥一定的作用[12]。
2.3 PKC与糖尿病肾病
在链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病大鼠肾小球中主要是PKCα、βⅠ、和βⅡ亚类活性增高，且PKCβ活性增高更多[5]。PKCβ优先活化的机制为：(1)低钙浓度时，PKCβ较PKCα与二酰基甘油(DAG)和亲和力高。如前所述，磷脂酶C(PLC)水解4,5-三磷酸肌醇磷脂(PIP2)，同时生成1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)和DAG，IP3诱发肌浆网释放钙，提高细胞内钙浓度，而高血糖诱导的DAG增加不同于此途径，主要来源于从头合成(de novo synthesis)；(2)高血糖时DAG增加主要局限于细胞内糖代谢旺盛部位，如线粒体和高尔基体。已知PKCβ主要分布在细胞内，而PKCα主要分布于细胞膜。但也有研究报道[5]，STZ诱导的糖尿病大鼠肾小球细胞膜PKCα、δ和ε亚类活性显著增强，而PKCβⅡ活性降低。体内研究表明糖尿病状态下，肾组织内DAG水平显著上调。当葡萄糖浓度从5mmol/L增加到22mmol/L时，细胞内DAG含量明显升高。高糖诱导细胞内DAG水平增加主要来源于糖代谢的中间产物3-磷酸甘油和磷脂酸和磷脂酶(PLD)水解磷脂酰胆碱途径所产生的DAG主要含有1-硬脂酰-2花生四烯-Sn-甘油，不参与高糖诱导的PKC活化[9]。PKC活化后可通过影响血流动力学、增加肾小球毛细血管通透性、促进肾小球毛细血管基底膜增厚和ECM进行性积聚、细胞增殖以及白细胞粘附等加速糖尿病明病的发生和发展。
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2.4 PKC与多囊性肾病
常染色体显性遗传多囊性肾病(ADP-KD)发病率约为1‰，其发病至少与PKD1、PKD2和PKD3三个基因有关。前二个基因已被克隆，分别编码囊素-1和多囊素-2。PKDI基因定位于人类染色体16p13.3，大约有85%的ADPKD是由于PKD1基因突变所致[17]。将多囊素-1胞内C-未端226个氨基酸与CD16的胞外区和CD7的跨膜融合在一起，形成的CD16.7.PKD1复合体，可使AP-1活性增加5～10倍，该过程是通过PKCa-c-Jun未端激酶(JNK)-AP-1的信号传导通路来实现的。PKC抑制剂staurosporin和BAPTA能抑制AP-1活性，也进一步证实了该通路的存在[18]。多囊素-2亦可诱导AP-1活化，PKCε参与此过程。PKD2与PKD1C末端共同表达能显著增加PKD2介导的AP-1活化。转录因子AP-1在细胞增殖、分化和凋亡中发挥重要作用，AP-1活化能促使肾小管上皮细胞分化发育成熟。PKD1和PKD2基因突变导致AP-1活化障碍，肾小管上皮细胞不能发育成熟，从而形成ADPKD[19]。
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3 PKC抑制剂在肾脏疾病中的应用
PKC活化参与了肾脏疾病的发病过程，因而抑制其活性将为临床肾脏疾病的治疗提供新的途径。
3.1 维生素E
维生素E是一种抗氧化剂，能够抑制高糖、血管紧张素Ⅱ、血栓素和低密度脂蛋白(LDL)诱导的PKC活化、TGF-β活性增加及ECM合成，其抑制PKC活化主要是通过增加DAG激酶活性，促使其转化为磷脂酸，降低胞内DAG水平来实现。维生素E还通过与DAG竞争性结合PKCα而抑制PKC活性。此外，维生素E可抑制佛波醇酯诱导的PKC活化，表明维生素E能够直接抑制PKC活性[9,20]。
3.2 其他抗氧化剂
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牛磺酸和N-乙酰半胱氨酸亦能够抑制高糖、血管紧张素Ⅱ和血栓素诱导和PKC活化。但不能直接抑制PKC活化，只能通过促进DAG降解来抑制PKG活性[20]。
3.3 LY333531
尽管众多的PKC抑制剂如staurosporine，H7和GF109203X等均能发挥部分保护作用，但由于其无亚类抑制特异性。毒副作用较明显，缺乏在整个实验中的应用前景，已逐渐被淘汰。LY333531通过竞争性结合ATP作用位点而抑制PKC活化，减轻糖尿病大鼠蛋白尿，抑制肾小球内TGF-β、IV型胶原和FN的过度表达[9]。
参考文献
1 Mellor H,Parker PJ,Biochem,J,1998；332(Pt 2):281～292
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2 Gschwendt M.Eur J Biochem,1999；259(3):555～564
3 Serlachius E,Svennilson J,Schalling M,et al.Kidney Int,1997；52(4):901～910
4 Ostlund E,Mendez CF,Jacobsson G,et al.Kidney Int,1995；47(3):766～773
5 Babazono T,Kappor-Drezgic J,Dlugosz JA,et al.Diabetes,1998；47(4):668～676
6 Saxena R,Saksa BA,Hawkins KS,et al.FASEB,J 1994；8(9):646～653
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7 Gruden G,Thomas S,Burt D,et al.Proc Natl Acad Sci USA,1997；94(22):12112～12116
8 Pal S,Claffey KP,Cohen HT,et al.J Biol Chem,1998；273(41):26277～26280
9 Koya D,King GL.Diabetes,1998；47(6):859～866
10 Sahai A Mei C,Pattison TA,et al.Am J Physion,1997；(6):F954～F960
11 Ganz MB,Abu Nader R,Saxena R,et al.Exp Nephrol,1997；5(3):225～232
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12 Weiss RH,Ramirez A.Nephrol Dial Transplant,1998；13(11):2804～2813
13 Ruiz-Orteae M,Largo R,Bustos C,et al,J Am Soc Nephrol,1997；8(8):1266～1275
14 Kasho M,Sakai M,Sasshara T,et al.Kidney Int,1998；54(4):1083～1092
15 Grewal JS,Mukhin YV,Garnovskaya MN,et al.Am J Physiol,1999；276(6):F922～F930
16 Haneda M,Kikkawa R,Sugimoto T,et al.J Diabetic Com-plication,1995；9(4):246～248
17 Van Adelsberg JS,Pediatr Nephrol,1999；13(5):454～459
18 Arnould T,Kim E,Tsiokas L,et al.J Biol Chem,1998；273(11):6013～6018
19 Arnuld T,Sellin L,Benzing T,et al.Mol Cell Biol,1999；1946(8):918～925, 百拇医药
南京医科大学小儿肾脏病研究中心(210029)
张爱华(综述) 陈荣华(审校)
摘 要 蛋白激酶C(PKC)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激素家族中的主要成员，至少有12种同功酶。PKC能被多种激素、生长因子、神经递质激活，参与细胞生长分化、神经传导、基因表达调节及肿瘤生长转移等生理过程，本文叙述了PKC活化在肾脏生长发育中的作用及其与遗传性肾病、原发性和继发性疾病之间的关系，以及PKC抑制剂的应用前景。
关键词：蛋白激酶C 肾疾病 信号传递
蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族。目前，在哺乳动物细胞中发现至少有12种PKC同工酶。它们广泛分布于机体器官、组织和细胞中、有肌醇磷脂信号转导通路的中心环节，介导细胞增殖和分化、调节基因表达、影响细胞周期和细胞凋亡、控制细胞膜功能、参与代谢调节、促进肿瘤形成和转移等[1,2]。
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1 PKC与肾脏生长发育
PKC在肾脏生长发育中发挥重要作用，其和各种工同工酶在肾脏生长发育不同阶段表达并不一致。Serlachius等[3,4]应用原位杂交研究PKCαδ、ζ、λ、和η信使核糖、核酸(mRNA)在大鼠胚胎和生后肾组织中表达时发现。PKC呈年龄依赖的方式表达。在胚胎发育早期，PKCα和ξ主要表达于输尿管芽上皮细胞和正在形成的肾小管上皮细胞；而PKCδ和λ在整个后肾组织中均有表达。胚胎发育后期，PKCα、δ、和λ主要表达于肾单位形成较多的皮质区；而PDCζ除皮质区外，在肾小管上皮亦有表达。新生大鼠的PCKα和δ主要分布于髓质区，而PKCξ和λ则主要分布于髓质区。成年大鼠PKCα、δ、ξ和λ在皮质区表达减弱，髓质区表达增强，主要位于外髓质区。PKCη在胚胎肾和生后肾组织中均无表达。
免疫印迹研究发现，PKCα、δ和ξ在新生及成年大鼠肾皮质和髓质区均有表达，但髓质区明显强于皮质区[4]。应用免疫金标志技术检测到PKCα、βⅡδ和ε在正常肾小球上皮细胞、内皮细胞及系膜细胞胞膜和胞浆中均有表达[5]。应用直接免疫荧光研究发现，PKCβⅠ位于新生及成年大鼠肾小球系膜区。而PKCβⅡ仅在新生早期大鼠肾系膜区表达，新生后期和成年大鼠肾系膜区不表达[6]。细胞培养研究也证实，PKCβⅠ在原代培养的新生和成年大鼠系膜细胞胞膜和胞浆中均有表达，而PKCβⅡ仅在新生早期肾小球系膜细胞中表达。PKCβⅠ、βⅡ的这种表方式与肾小球系膜细胞的增殖程度相一致，氚胸苷即[3H]TdR摄入法研究发现，新生早期肾小球系膜细胞较新生后期和成年大鼠系膜细胞增殖旺盛。PKC抑制剂干扰正常肾单位的形成、诱导后肾细胞凋亡及抑制肾脏生长[3]。
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2 PKC与肾脏疾病
2.1 PKC与肾小球肾炎
从微小病变型肾病患儿分离的淋巴细胞，做体外培养可释放毛细血管通透因子(VPF)，将其从肾动脉输入后可引起正常大鼠上皮细胞足突融合和蛋白尿。VPF基因启动子中含有PKC反应位点。PKC活化后转位到细胞膜并磷酸化PKC内源性底物，通过胞内一系列的信号转导机制诱导VPF表达。Gruden等[7]报道，机械压力诱导肾小球系膜细胞VPF mPNA及蛋白表达，PKC抑制剂H7或用卟啉酸肉豆蔻酸乙酸酯(PMA)诱导PKC钝化(PMA高浓度长时间作用使PKC失活)均可抑制VPF的表达，此外，PKC活化诱导VPF基因表达的另一可能机制是：PKCξ活化后选择性地结合于转录因子SP1结合位点，促使VPF基因转录[8]。VPF可呈剂量和浓度依赖性地活化PKCα和βⅡ，PKCβ选择性抑制剂LY333531能降低VPF诱导和毛细血管通透性增加[9]。
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PKC活化在系膜细胞增殖中亦具有重要意义。Sahai等[10]应用[3H]TdR摄入及细胞计数研究抵氧对肾小球系膜细胞增殖的影响时发现，长期低氧促进肾小球系膜细胞增殖。细胞暴露于低氧环境下1小时后即可使PKC从胞浆转位到细胞膜并增加细胞膜上PKC活性以及胞膜与胞浆PKC活性比值。血小板源性生长因子(PDGF)及其β受体参与系膜细胞增殖过程。基增殖可被PKC抑制剂staurosporine完全抑制。最近，研究发现PKCβⅡ免疫活性在人类增殖性肾小球肾炎组织中明显增强，表明PKC不仅参与体外培养的肾小球系膜细胞增殖，而且在体内增殖性肾小球、肾炎中也发挥一定的作用[11]。
2.2 PKC与肾小球硬化
肾小球硬化是病理基础为细胞外基质(ECM)进行性积聚。ECM包括胶原、非胶原糖蛋白如纤维连结素(FN)、层粘连蛋白(LM)、弹性蛋白、蛋白多糖和氨基聚糖。ECM合成与降解失衡是造成ECM积聚的主要原因。转化生长因子β(TGF-β)在ECM积聚中发挥重要作用，其机制；(1)TGF-β能在转录水平上直接刺激ECM中多种成分，如胶原Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ，FN及LM等的合成；(2)抑制金属蛋白酶(MMP)的表达及促进纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)和金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)的合成，从而减少ECM的降解；(3)TGF-β还可刺激基质细胞ECM受体——整合素的合成而促进使基质粘附与沉积。血管紧张素Ⅱ能够促进培养的肾小球系膜细胞FN和LM的合成，这种作用可被PKC钝化所抑制[12]。血小板活化因子(PAF)可呈剂量依赖性地诱导FN和IV型胶原基因转录，并且通过PKC依赖途径促进TGF-βmR-NA表达和蛋白活性增加，TGF-β中和抗体能完全阻断PAF诱导的FN合成[13]。血小板活化后释放的活性介质5-羟色胺(5-HT)亦可诱导培养的人肾小球系膜细胞IV型胶原mRNA表达和蛋白合成以及TGF-β活性增加，这种作用能被PKC抑制剂calphostin C和抗TGF-β抗体完全抑制[14]。
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PKC活化后诱导TGF-β基因表达的机制可能是：PKC活化后诱导有丝裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)活化，再进一步活化ERK(细胞外信号调节的激酶)，ERK活化后转位至细胞核核诱导TGF-β基因表达[15]。此外，TGF-β基因启动子含有转录因子活化蛋白-1(AP-1)结合位点。研究证实，PKCα、β和ε活化后可使Raf-1磷酸化而激活，活化的Raf-1通过丝裂原胶激活蛋白酶(MAPK)级联反应激活MAPK，然后转位到细胞核，促进原癌基因c-fos和c-Jun通过亮氨酸粒拉链结构结合成异二聚体AP-1，AP-1，与TGF-β诱导肾小球系膜细胞FN和LM的合成能被PKC钝化所逆转，推测PKC在TGF-β通过自分泌作用诱导其自身合成中亦发挥一定的作用[12]。
2.3 PKC与糖尿病肾病
在链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病大鼠肾小球中主要是PKCα、βⅠ、和βⅡ亚类活性增高，且PKCβ活性增高更多[5]。PKCβ优先活化的机制为：(1)低钙浓度时，PKCβ较PKCα与二酰基甘油(DAG)和亲和力高。如前所述，磷脂酶C(PLC)水解4,5-三磷酸肌醇磷脂(PIP2)，同时生成1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)和DAG，IP3诱发肌浆网释放钙，提高细胞内钙浓度，而高血糖诱导的DAG增加不同于此途径，主要来源于从头合成(de novo synthesis)；(2)高血糖时DAG增加主要局限于细胞内糖代谢旺盛部位，如线粒体和高尔基体。已知PKCβ主要分布在细胞内，而PKCα主要分布于细胞膜。但也有研究报道[5]，STZ诱导的糖尿病大鼠肾小球细胞膜PKCα、δ和ε亚类活性显著增强，而PKCβⅡ活性降低。体内研究表明糖尿病状态下，肾组织内DAG水平显著上调。当葡萄糖浓度从5mmol/L增加到22mmol/L时，细胞内DAG含量明显升高。高糖诱导细胞内DAG水平增加主要来源于糖代谢的中间产物3-磷酸甘油和磷脂酸和磷脂酶(PLD)水解磷脂酰胆碱途径所产生的DAG主要含有1-硬脂酰-2花生四烯-Sn-甘油，不参与高糖诱导的PKC活化[9]。PKC活化后可通过影响血流动力学、增加肾小球毛细血管通透性、促进肾小球毛细血管基底膜增厚和ECM进行性积聚、细胞增殖以及白细胞粘附等加速糖尿病明病的发生和发展。
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2.4 PKC与多囊性肾病
常染色体显性遗传多囊性肾病(ADP-KD)发病率约为1‰，其发病至少与PKD1、PKD2和PKD3三个基因有关。前二个基因已被克隆，分别编码囊素-1和多囊素-2。PKDI基因定位于人类染色体16p13.3，大约有85%的ADPKD是由于PKD1基因突变所致[17]。将多囊素-1胞内C-未端226个氨基酸与CD16的胞外区和CD7的跨膜融合在一起，形成的CD16.7.PKD1复合体，可使AP-1活性增加5～10倍，该过程是通过PKCa-c-Jun未端激酶(JNK)-AP-1的信号传导通路来实现的。PKC抑制剂staurosporin和BAPTA能抑制AP-1活性，也进一步证实了该通路的存在[18]。多囊素-2亦可诱导AP-1活化，PKCε参与此过程。PKD2与PKD1C末端共同表达能显著增加PKD2介导的AP-1活化。转录因子AP-1在细胞增殖、分化和凋亡中发挥重要作用，AP-1活化能促使肾小管上皮细胞分化发育成熟。PKD1和PKD2基因突变导致AP-1活化障碍，肾小管上皮细胞不能发育成熟，从而形成ADPKD[19]。
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3 PKC抑制剂在肾脏疾病中的应用
PKC活化参与了肾脏疾病的发病过程，因而抑制其活性将为临床肾脏疾病的治疗提供新的途径。
3.1 维生素E
维生素E是一种抗氧化剂，能够抑制高糖、血管紧张素Ⅱ、血栓素和低密度脂蛋白(LDL)诱导的PKC活化、TGF-β活性增加及ECM合成，其抑制PKC活化主要是通过增加DAG激酶活性，促使其转化为磷脂酸，降低胞内DAG水平来实现。维生素E还通过与DAG竞争性结合PKCα而抑制PKC活性。此外，维生素E可抑制佛波醇酯诱导的PKC活化，表明维生素E能够直接抑制PKC活性[9,20]。
3.2 其他抗氧化剂
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牛磺酸和N-乙酰半胱氨酸亦能够抑制高糖、血管紧张素Ⅱ和血栓素诱导和PKC活化。但不能直接抑制PKC活化，只能通过促进DAG降解来抑制PKG活性[20]。
3.3 LY333531
尽管众多的PKC抑制剂如staurosporine，H7和GF109203X等均能发挥部分保护作用，但由于其无亚类抑制特异性。毒副作用较明显，缺乏在整个实验中的应用前景，已逐渐被淘汰。LY333531通过竞争性结合ATP作用位点而抑制PKC活化，减轻糖尿病大鼠蛋白尿，抑制肾小球内TGF-β、IV型胶原和FN的过度表达[9]。
参考文献
1 Mellor H,Parker PJ,Biochem,J,1998；332(Pt 2):281～292
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3 Serlachius E,Svennilson J,Schalling M,et al.Kidney Int,1997；52(4):901～910
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7 Gruden G,Thomas S,Burt D,et al.Proc Natl Acad Sci USA,1997；94(22):12112～12116
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9 Koya D,King GL.Diabetes,1998；47(6):859～866
10 Sahai A Mei C,Pattison TA,et al.Am J Physion,1997；(6):F954～F960
11 Ganz MB,Abu Nader R,Saxena R,et al.Exp Nephrol,1997；5(3):225～232
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12 Weiss RH,Ramirez A.Nephrol Dial Transplant,1998；13(11):2804～2813
13 Ruiz-Orteae M,Largo R,Bustos C,et al,J Am Soc Nephrol,1997；8(8):1266～1275
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