急性人类免疫缺陷病毒1型感染
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国外医学皮肤性病学分册 2000年第26卷第1期
急性人类免疫缺陷病毒1型感染
中国医学科学院 唐宁枫(编译)
皮肤病研究所
中国协和医科大学 吴绍熙(审校)
摘 要 急性人类免疫缺陷病毒1型感染可引起发热、乏力、皮疹等一过性非典型的临床症状，此时抗体尚未形成，易被漏诊或误诊，现就该病的发病机理、临床表现、诊断方法及治疗原则等方面加以总结。
关键词：人类免疫缺陷病毒 诊断 治疗
急性人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染可引起一过性的临床的临床症状，感染者的血中含有高滴度的HIV-1复制颗粒，它能使宿主产生广泛的免疫反应。40%-90%的HIV-1新感染者会出现这种情况。正因为在感染初期，一般不能检出HIV-1抗体，所以这些临床症状往往被忽略或误诊。急性HIV-1感染的诊断需要有临床高度怀疑的指征及特异的实验室检测手段。早期准确诊断有利于早期抗病毒治疗及阻止病毒的传播。全世界HIV-1感染者超过3000万，预计1998年全球每天新增感染者16000人。感染HIV-1的高危人群包括男性同性恋者、静脉用毒品者等，他们中每年约有4%～5%的人被感染。近年来淋病及其它性传播疾病发病率的上升也可能导致HIV-1感染率的上升。
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发病机理
HIV-1最常见的感染模式为通过性交经生殖粘膜而传播。对恒河猴的猴免疫缺陷病毒阴道内急性感染的研究可以深入了解HIV-1感染过程中一系列细胞水平的变化。在恒河猴模型中，紧贴子宫阴道上皮的粘膜固有层中的郎格汉斯细胞及树状突细胞最早受到病毒的攻击。这些被感染的细胞又与CD4+细胞融合并向深部组织扩散。感染后两天内，从髂淋巴结内引流可检出病毒，此后很快就会发生系统性播散感染。感染5天后可用培养法从血中分离出病毒。在人类，从粘膜感染到发生病毒血症的时间与此有所不同，大约4～11天。生殖器溃疡、尿道炎或宫颈炎引起的粘膜屏障破坏和炎症反应可以增加HIV-1感染的危险性。也有许多通过口交经口腔粘膜感染的报道。在鼻咽部的扁桃体及腺样组织中含有大量起源于树突状细胞的细胞，它们可能是口腔中最早受染的细胞。HIV-1的某一变种能选择感染一部分人，典型易感病毒是亲巨噬细胞性(非亲T细胞性)的，在组织培养中不能引起多核细胞性融合。病毒衣壳上的糖蛋白120能和易感细胞上的CD4+分子结合，进入细胞需共同受体的存在，亲巨噬细胞性的病毒株所需的共同受体为CCR5，它是一种表面化学因子受体，这种病毒株被称为R5病毒，而亲T细胞性病毒株所需的共同受体为CXCR4，被称为X4病毒。郎格汉斯细胞只表达CCR5而不表达CXCR4，这就可以解释为什么在HIV-1感染中，R5病毒占优势。一些人的细胞所表达CCR5的基因缺失一32bp大小的片段(CCR5△32)，尽管他们中也有少数人被X4病毒感染，但对R5病毒却表现出一定的抗性。
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感染后，病毒在血中的含量迅速增加，并大量地进入淋巴器官和滤泡树突状细胞内。在感染初期，生殖道中的病毒浓度很高，病毒大量复制，传染力强，而常规检查又不能检出HIV-1抗体，因此最具有公共卫生意义。在感染初期病毒血症时，血中的病毒RNA含量超过100万个/mL，此后迅速下降到一稳定的病毒复制水平。在感染初期，外周血中每17个CD8+细胞中就有1个是针对HIV-1的特异性细胞毒T细胞，如此高的比例反映了宿主细胞免疫对病毒大量复制的强烈反应。HIV-1RNA含量的下降可能是这种特异性免疫抑制了病毒复制的结果。该现象也出现在体外实验中。又有研究显示细胞毒T细胞对病毒衣壳蛋白的反应和血液中病毒RNA的减少有关。此外，CD8+细胞产生的可溶因子也可在感染初期抑制HIV-1的复制。但直到体内病毒含量下降数周至数月后，才能检测到中和抗体。急性HIV-1感染的许多临床症状都反映了宿主病毒的免疫反应，这些症状在血中病毒含量减少后缓解。当病毒含量初次下降后，就可由此确定病毒载量的“调节点”。病毒载量最高的患者最快进展到艾滋病及死亡。动物实验证明降低感染初期的病毒量可降低“调节点”。感染初期的细胞毒T细胞反应越强烈，后来的病毒载量就会越小，疾病进展就越慢。另外还发现低毒性的病毒株在体内复制量较少，后期机体的病毒载量也小。
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临床表现
最常见的临床表现包括发热(平均最高温度为38.9摄氏度)、乏力、斑丘疹。其次为头痛、淋巴结肿大、咽炎、肌痛、关节痛、无菌性脑膜炎、眶后痛、盗汗、体重减轻、胃肠不适、口腔及生殖器溃疡。这些症状和体征一般在感染后数天或数周内出现，可持续数天至10周左右，但通常不超过14天。其严重程度及持续时间影响着疾病的预后。严重及长时间的症状反映疾病进展很快。如果一患者有上述临床表现且有HIV-1接触史，就应考虑到急性HIV-1感染的可能性。对于其它性病患者，也应明确其是否有急性HIV-1感染。40%～80%的急性HIV-1感染者的躯干上有麻疹样丘疹，这种丘疹在肤色深的患者身上难以被发现，组织病理检查可发现患处皮肤的真皮浅层血管处有单核细胞浸润，主要是CD4+细胞，此外还有灶性淋巴细胞血管炎。患者所表现的脑膜炎症状需与无菌性脑膜炎相区别。在高危人群中，颊粘膜、齿龈、腭、食道、肛门及阴茎等皮肤粘膜处的溃疡都提示急性HIV-1感染。对在一组23例高危人群中每6个月随访1次发现他们都感染上HIV-1，其中87%的感染者有急性感染症状，其中95%为此而就诊，尽管他们有高度危险指征，但仅有1/4的感染者在首次就诊时被诊断为急性HIV-1感染。由于急性HIV-1感染的临床表现为非特异性，因此可与一些其它疾病相混淆，包括传染性单核细胞增多症、二期梅毒、甲型或乙型肝炎的急性期及弓形虫病等。因此，当出现难以解释的严重发热时，应排除急性HIV-1感染。因急性HIV-1感染的临床表现为非特异性，所以难以估计出新感染者的临床症状发生率，估计约为40%～90%，但这些研究均未设对照组。在印度，在一家性病门诊就诊的急性HIV-1感染者中81%至少有下列8项临床表现中的之一：发热、淋巴结肿大、关节痛、咽炎、鹅口疮、皮疹、腹泻及感觉异常。感染初期的实验室检查可发现淋巴细胞和血小板减少，但这在其它病毒疾病中也很常见，CD4+细胞在初期有所减少，但也可在正常水平。数月后，CD4+细胞才明显下降，CD8+细胞上升，CD4+/CD8+出现倒置。
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诊断
急性HIV-1感染不能通过标准的血清学试验来诊断。通常用于诊断HIV-1的重组酶联免疫试验(ELISA)检测急性感染者往往会出现阴性结果，大约急性感染后22～27天才转为阳性。目前获得认可的判断急性HIV-1感染的方法是血清或血浆P24抗原试验，它可在HIV-1抗体产生前检测出该抗原，也可根据血中病毒RNA的水平诊断急性HIV-1感染。血中高滴度的病毒RNA及P24抗原的存在均可在HIV-1抗体产生前明确诊断。而在两者中，病毒RNA水平分析更为敏感，它的阳性结果出现的时间比P24抗原试验提前3-5天，比标准血清学试验提前1～3周。急性有症状的HIV-1感染时，病毒RNA一般超过50000/ml。近期一研究发现所有9例急性HIV-1感染者病毒RNA超过300000/mL，其中7例超过100万/mL。因为机体免疫系统会抑制病毒的复制，所以在出现症状后经过的时间越长，血中病毒RNA水平就会越低。在少数情况下，可在血浆中检出低水平的RNA(<3000/mL)，这可能是假阳性结果，并不能以此诊断急性HIV-1感染，需要以后做血清学试验以证实之。尽管有报告有HIV-1感染而未出现血清阳转现象，但毕竟很少发生。如果一患者有明确的HIV-1接触史及症状和体征，应采血样做HIV-1 RNA试验(在HIV-1 RNA试验不能开展时，也可采用P24抗原试验)及ELISA试验。高度可疑者应在疾病消退后2～4周重复HIV-1 RNA试验及ELISA试验。
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治疗
由于感染初期分离出的病毒来源较为均一，所以可能对有效的联合治疗敏感。早期治疗还可使机体恢复重要的病毒特异性细胞免疫功能。此外早期治疗还能阻止病毒的播散，限止其对免疫系统的破坏，保护抗原递呈细胞，延缓疾病的进展。一些学者认为对急性HIV-1感染应立即进行治疗。但支持早期治疗的资料还是有限的。目前仅有一项经随机化，并以安慰剂作对照的对急性HIV-1感染进行抗病毒治疗的研究报道，其对象是一群曾有接触史，并有急性HIV-1感染的临床表现及近期感染实验室证据的患者，他们被随机分为两组。一组以齐多夫定治疗，250mg每日2次(此剂量低于标准剂量)，一组以安慰剂作对照，为期6个月，6个月后，齐多夫定治疗组患者的CD4+淋巴细胞平均增加量为173个/mm3，而对照组的平均增加量为6个/mm3。以两种核苷逆转录酶抑制剂和一种HIV-1蛋白酶抑制剂联合治疗可使体内的病毒RNA水平降到不能检测的水平，并使CD4+细胞及CD4+/CD8+比例相应增加，此外还降低前病毒DNA及抗体的水平。尽管研究表明治疗后病毒仍可在静止的CD4+细胞中持续存在，但只要维持治疗，病毒的复制就会被完全或近乎完全被抑制。还有研究对6例急性HIV-1感染者以3种强效药物联合治疗，结果所有感染者体内的病毒RNA迅速下降至不能检测的水平，病毒载量的下降与针对P24抗原的CD4+细胞HIV-1特异性反应加强有关，后者类似于非进展性HIV感染者中所见。还需要作长时间随访的临床试验，这样才能明确早期治疗的长远意义。
参考文献
1 Kahn JO et al.N Engl J Med,1998;339:33-39
2 Yang OO et al.J Virol,1996;70:5799-5806, 百拇医药
中国医学科学院 唐宁枫(编译)
皮肤病研究所
中国协和医科大学 吴绍熙(审校)
摘 要 急性人类免疫缺陷病毒1型感染可引起发热、乏力、皮疹等一过性非典型的临床症状，此时抗体尚未形成，易被漏诊或误诊，现就该病的发病机理、临床表现、诊断方法及治疗原则等方面加以总结。
关键词：人类免疫缺陷病毒 诊断 治疗
急性人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染可引起一过性的临床的临床症状，感染者的血中含有高滴度的HIV-1复制颗粒，它能使宿主产生广泛的免疫反应。40%-90%的HIV-1新感染者会出现这种情况。正因为在感染初期，一般不能检出HIV-1抗体，所以这些临床症状往往被忽略或误诊。急性HIV-1感染的诊断需要有临床高度怀疑的指征及特异的实验室检测手段。早期准确诊断有利于早期抗病毒治疗及阻止病毒的传播。全世界HIV-1感染者超过3000万，预计1998年全球每天新增感染者16000人。感染HIV-1的高危人群包括男性同性恋者、静脉用毒品者等，他们中每年约有4%～5%的人被感染。近年来淋病及其它性传播疾病发病率的上升也可能导致HIV-1感染率的上升。
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发病机理
HIV-1最常见的感染模式为通过性交经生殖粘膜而传播。对恒河猴的猴免疫缺陷病毒阴道内急性感染的研究可以深入了解HIV-1感染过程中一系列细胞水平的变化。在恒河猴模型中，紧贴子宫阴道上皮的粘膜固有层中的郎格汉斯细胞及树状突细胞最早受到病毒的攻击。这些被感染的细胞又与CD4+细胞融合并向深部组织扩散。感染后两天内，从髂淋巴结内引流可检出病毒，此后很快就会发生系统性播散感染。感染5天后可用培养法从血中分离出病毒。在人类，从粘膜感染到发生病毒血症的时间与此有所不同，大约4～11天。生殖器溃疡、尿道炎或宫颈炎引起的粘膜屏障破坏和炎症反应可以增加HIV-1感染的危险性。也有许多通过口交经口腔粘膜感染的报道。在鼻咽部的扁桃体及腺样组织中含有大量起源于树突状细胞的细胞，它们可能是口腔中最早受染的细胞。HIV-1的某一变种能选择感染一部分人，典型易感病毒是亲巨噬细胞性(非亲T细胞性)的，在组织培养中不能引起多核细胞性融合。病毒衣壳上的糖蛋白120能和易感细胞上的CD4+分子结合，进入细胞需共同受体的存在，亲巨噬细胞性的病毒株所需的共同受体为CCR5，它是一种表面化学因子受体，这种病毒株被称为R5病毒，而亲T细胞性病毒株所需的共同受体为CXCR4，被称为X4病毒。郎格汉斯细胞只表达CCR5而不表达CXCR4，这就可以解释为什么在HIV-1感染中，R5病毒占优势。一些人的细胞所表达CCR5的基因缺失一32bp大小的片段(CCR5△32)，尽管他们中也有少数人被X4病毒感染，但对R5病毒却表现出一定的抗性。
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感染后，病毒在血中的含量迅速增加，并大量地进入淋巴器官和滤泡树突状细胞内。在感染初期，生殖道中的病毒浓度很高，病毒大量复制，传染力强，而常规检查又不能检出HIV-1抗体，因此最具有公共卫生意义。在感染初期病毒血症时，血中的病毒RNA含量超过100万个/mL，此后迅速下降到一稳定的病毒复制水平。在感染初期，外周血中每17个CD8+细胞中就有1个是针对HIV-1的特异性细胞毒T细胞，如此高的比例反映了宿主细胞免疫对病毒大量复制的强烈反应。HIV-1RNA含量的下降可能是这种特异性免疫抑制了病毒复制的结果。该现象也出现在体外实验中。又有研究显示细胞毒T细胞对病毒衣壳蛋白的反应和血液中病毒RNA的减少有关。此外，CD8+细胞产生的可溶因子也可在感染初期抑制HIV-1的复制。但直到体内病毒含量下降数周至数月后，才能检测到中和抗体。急性HIV-1感染的许多临床症状都反映了宿主病毒的免疫反应，这些症状在血中病毒含量减少后缓解。当病毒含量初次下降后，就可由此确定病毒载量的“调节点”。病毒载量最高的患者最快进展到艾滋病及死亡。动物实验证明降低感染初期的病毒量可降低“调节点”。感染初期的细胞毒T细胞反应越强烈，后来的病毒载量就会越小，疾病进展就越慢。另外还发现低毒性的病毒株在体内复制量较少，后期机体的病毒载量也小。
, 百拇医药
临床表现
最常见的临床表现包括发热(平均最高温度为38.9摄氏度)、乏力、斑丘疹。其次为头痛、淋巴结肿大、咽炎、肌痛、关节痛、无菌性脑膜炎、眶后痛、盗汗、体重减轻、胃肠不适、口腔及生殖器溃疡。这些症状和体征一般在感染后数天或数周内出现，可持续数天至10周左右，但通常不超过14天。其严重程度及持续时间影响着疾病的预后。严重及长时间的症状反映疾病进展很快。如果一患者有上述临床表现且有HIV-1接触史，就应考虑到急性HIV-1感染的可能性。对于其它性病患者，也应明确其是否有急性HIV-1感染。40%～80%的急性HIV-1感染者的躯干上有麻疹样丘疹，这种丘疹在肤色深的患者身上难以被发现，组织病理检查可发现患处皮肤的真皮浅层血管处有单核细胞浸润，主要是CD4+细胞，此外还有灶性淋巴细胞血管炎。患者所表现的脑膜炎症状需与无菌性脑膜炎相区别。在高危人群中，颊粘膜、齿龈、腭、食道、肛门及阴茎等皮肤粘膜处的溃疡都提示急性HIV-1感染。对在一组23例高危人群中每6个月随访1次发现他们都感染上HIV-1，其中87%的感染者有急性感染症状，其中95%为此而就诊，尽管他们有高度危险指征，但仅有1/4的感染者在首次就诊时被诊断为急性HIV-1感染。由于急性HIV-1感染的临床表现为非特异性，因此可与一些其它疾病相混淆，包括传染性单核细胞增多症、二期梅毒、甲型或乙型肝炎的急性期及弓形虫病等。因此，当出现难以解释的严重发热时，应排除急性HIV-1感染。因急性HIV-1感染的临床表现为非特异性，所以难以估计出新感染者的临床症状发生率，估计约为40%～90%，但这些研究均未设对照组。在印度，在一家性病门诊就诊的急性HIV-1感染者中81%至少有下列8项临床表现中的之一：发热、淋巴结肿大、关节痛、咽炎、鹅口疮、皮疹、腹泻及感觉异常。感染初期的实验室检查可发现淋巴细胞和血小板减少，但这在其它病毒疾病中也很常见，CD4+细胞在初期有所减少，但也可在正常水平。数月后，CD4+细胞才明显下降，CD8+细胞上升，CD4+/CD8+出现倒置。
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诊断
急性HIV-1感染不能通过标准的血清学试验来诊断。通常用于诊断HIV-1的重组酶联免疫试验(ELISA)检测急性感染者往往会出现阴性结果，大约急性感染后22～27天才转为阳性。目前获得认可的判断急性HIV-1感染的方法是血清或血浆P24抗原试验，它可在HIV-1抗体产生前检测出该抗原，也可根据血中病毒RNA的水平诊断急性HIV-1感染。血中高滴度的病毒RNA及P24抗原的存在均可在HIV-1抗体产生前明确诊断。而在两者中，病毒RNA水平分析更为敏感，它的阳性结果出现的时间比P24抗原试验提前3-5天，比标准血清学试验提前1～3周。急性有症状的HIV-1感染时，病毒RNA一般超过50000/ml。近期一研究发现所有9例急性HIV-1感染者病毒RNA超过300000/mL，其中7例超过100万/mL。因为机体免疫系统会抑制病毒的复制，所以在出现症状后经过的时间越长，血中病毒RNA水平就会越低。在少数情况下，可在血浆中检出低水平的RNA(<3000/mL)，这可能是假阳性结果，并不能以此诊断急性HIV-1感染，需要以后做血清学试验以证实之。尽管有报告有HIV-1感染而未出现血清阳转现象，但毕竟很少发生。如果一患者有明确的HIV-1接触史及症状和体征，应采血样做HIV-1 RNA试验(在HIV-1 RNA试验不能开展时，也可采用P24抗原试验)及ELISA试验。高度可疑者应在疾病消退后2～4周重复HIV-1 RNA试验及ELISA试验。
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治疗
由于感染初期分离出的病毒来源较为均一，所以可能对有效的联合治疗敏感。早期治疗还可使机体恢复重要的病毒特异性细胞免疫功能。此外早期治疗还能阻止病毒的播散，限止其对免疫系统的破坏，保护抗原递呈细胞，延缓疾病的进展。一些学者认为对急性HIV-1感染应立即进行治疗。但支持早期治疗的资料还是有限的。目前仅有一项经随机化，并以安慰剂作对照的对急性HIV-1感染进行抗病毒治疗的研究报道，其对象是一群曾有接触史，并有急性HIV-1感染的临床表现及近期感染实验室证据的患者，他们被随机分为两组。一组以齐多夫定治疗，250mg每日2次(此剂量低于标准剂量)，一组以安慰剂作对照，为期6个月，6个月后，齐多夫定治疗组患者的CD4+淋巴细胞平均增加量为173个/mm3，而对照组的平均增加量为6个/mm3。以两种核苷逆转录酶抑制剂和一种HIV-1蛋白酶抑制剂联合治疗可使体内的病毒RNA水平降到不能检测的水平，并使CD4+细胞及CD4+/CD8+比例相应增加，此外还降低前病毒DNA及抗体的水平。尽管研究表明治疗后病毒仍可在静止的CD4+细胞中持续存在，但只要维持治疗，病毒的复制就会被完全或近乎完全被抑制。还有研究对6例急性HIV-1感染者以3种强效药物联合治疗，结果所有感染者体内的病毒RNA迅速下降至不能检测的水平，病毒载量的下降与针对P24抗原的CD4+细胞HIV-1特异性反应加强有关，后者类似于非进展性HIV感染者中所见。还需要作长时间随访的临床试验，这样才能明确早期治疗的长远意义。
参考文献
1 Kahn JO et al.N Engl J Med,1998;339:33-39
2 Yang OO et al.J Virol,1996;70:5799-5806, 百拇医药