2型糖尿病患者血清Ⅰ型前胶原羧基端前肽改变
作者：邝建 周晓红 陈红梅 杨华章 崔炎棠
单位：广东省人民医院内分泌科 510080
关键词：I型前胶原羧基端前肽；2型糖尿病；骨代谢
广东医学000813
【摘要】 目的 了解2型糖尿病患者骨代谢中成骨细胞功能改变及其相关因素。方法 采用RIA方法分别测定36例2型糖尿病患者及60例正常对照的空腹血清I型前胶原羧基端前肽(PICP)。结果 2型糖尿病组平均PICP为(93.48±28.46)μg/L,显著低于正常对照的(141.37±58.27)μg/L(P<0.01)，各年龄组间没有明显差异,但均明显低于同年龄组的正常对照。患者血清PICP与C肽呈正相关r=0.404(P<0.05)，与年龄、性别、空腹血糖无相关性。结论 2型糖尿病患者I型胶原合成速率、成骨细胞功能较正常人降低，骨形成减少，可能与患者胰岛功能降低有关。
, 百拇医药
Changes of serum PICP in type 2 diabetic patients
Kuang Jian Zhou Xiaohong Chen Hongmei et al
(Department of Endocrinology, Guangdong Provincial People's Hospital, Guangzhou 510080)
【Abstract】 Objectives To study the change of bone formation and osteoblast function in type 2 diabetic patients. Methods Serum PICP was measured in 36 patients aged over 30 with type 2 diabetes mellitus with no complications and in 60 matched healthy volunteers.Results Type 2 diabetics showed significantly lower PICP compared to controls (93.48±28.46)μg/L vs (141.37±58.27)μg/L,P＝0.000 1). Serum PICP level correlated positively with C-peptide (r=0.404， P＝0.024), but was independent of age，sex and fasting glucose. Conclusion Type 2 diabetic patients have lower osteoblast function and bone formation. Insulin deficiency may attribute to the lower PICP in these patients.
, 百拇医药
【Key words】 PICP Type 2 diabetes mellitus Bone metabolism
血清I型前胶原羧基端前肽(carboxyterminal propeptide of type I procollagen，PICP)是反映成骨细胞功能和骨形成水平的特异性指标，对于研究骨代谢改变、骨质疏松诊断及其发病机制、药物治疗观察等有着重要意义[1]。国内有关PICP的临床应用研究极少。我们测定了36例2型糖尿病患者的血清PICP和C肽水平，以了解2型糖尿病患者成骨细胞功能改变及其与胰岛功能等因素的关系。
1 资料与方法
1.1 一般资料 糖尿病患者来自本院内分泌科住院患者，诊断符合WHO 1985年的2型糖尿病诊断标准。排除标准：1型糖尿病患者，合并肺癌、肝脏、肾脏疾病，其他内分泌疾病如甲亢，垂体瘤，体格发育异常等；近1个月内持续服用糖皮质激素、雌激素、双磷酸盐、氟制剂等影响骨代谢药物。正常对照来自在本院体检的广州市居民，无糖尿病并符合上述排除标准。纳入情况如下：正常对照组60例，男32例，女28例，年龄30～75岁,平均年龄(50±14)岁；糖尿病组36例，男24例，女12例；年龄32～75岁，平均年龄(52±13)岁。各组间平均年龄均无统计学差异(P>0.05)。
, 百拇医药
1.2 实验方法 糖尿病患者停用所有降糖药，单纯予饮食控制3 d。所有检查对象均过夜空腹，晨起分管抽取静脉血4 ml，一管用葡萄糖氧化酶法(加氮化钠)测定空腹血糖，仪器用美国贝克曼Synchron CX 5 CE 生化分析检测仪。一管高速离心后取血清置-20℃低温冰箱保存，1周内以RIA法测定PICP。糖尿病患者同时测定胰岛素、C肽水平。PICP试剂采用芬兰Orion公司PICP RIA试剂盒，胰岛素、C肽试剂来自中国科学院原子能研究所。所有标本均严格按试剂盒操作说明，双管取平均值，测定由专人负责，仪器采用SN-695型自动γ-测量仪。
1.3 统计学方法 采用SPSS10.0统计软件，所有观察指标均以
±s表示。组间比较用t检验和方差分析，相关分析用多元线性回归分析(Backward法)和直线相关分析，以P<0.05为有统计学意义。
2 结果
, 百拇医药
2.1 正常组 男性PICP为(146.25±67.62)μg/L，女性为(135.80±45.93)μg/L，两性间比较差异有显著性(P>0.05)；各年龄组血清PICP没有统计学差异，见表1。血清PICP与年龄的相关系数r=-0.170,P>0.05，无明显的相关性。
2.2 糖尿病组 男女分别为(89.18±26.75)μg/L和(102.07±30.98)μg/L(P>0.05)；与正常组比较，无论男女均明显降低(男性P<0.01；女性P<0.05)；各年龄组间血清PICP没有统计学差异,但均显著低于同年龄组的正常对照(见表1)。多元线性回归分析，年龄、病程、空腹血糖、空腹胰岛素及空腹C肽五个因素中，空腹C肽与血清PICP呈显著的线性正相关(r=0.404， P<0.05)。
3 讨论
I型胶原是人体内含量最丰富的胶原类型，广泛分布于疏松结缔组织、骨骼和肌腱。它的前体为I型前胶原，在合成I型胶原纤维前，I型前胶原由特异的蛋白酶进行修饰，从多肽链的羧基端和氨基端，分别切除部分片段，其中来自羧基端的片段即为PICP。骨组织中，90%的有机基质为I型胶原，由成骨细胞合成，因此，血清的PICP水平反映了I型胶原合成速率和成骨细胞功能。
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表1 各年龄段2型糖尿病患者血清PICP改变及
与正常对照的比较(±s)μg/L 年龄
(岁)
2型糖尿病组
对照组
F值
P值
例数
PICP
例数
PICP
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30～
7
96.00±38.78
15
167.88±74.10
5.742
0.026
40～
7
85.05±26.36
15
132.72±45.28
, 百拇医药 6.599
0.018
50～
13
97.06±24.52
9
132.42±54.48
4.296
0.051
60～
9
92.90±30.05
21
, 百拇医药
132.45±53.37
4.298
0.047
合计
36
93.48±28.46
60
141.37±58.27
21.213
0.000 1
F/P
0.275/0.843
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1.408/0.250
我们观察结果显示，2型糖尿病患者的血清PICP水平,无论男女，均明显低于正常对照人群，反映患者的成骨细胞功能降低，骨形成较少，并与患者的胰岛功能、血清C肽水平改变呈正相关。和Cakatay等[2]用反映成骨细胞功能的另一特异指标骨钙素(osteocalcin,OC)作为观察指标的临床研究结果相似。该研究和国内薛延等的观察还发现2型糖尿病患者的尿I型胶原吡啶交联(NTX)，一种评价骨吸收和骨丢失的高特异性和敏感性生化指标，与正常对照差异没有显著性，表明患者的骨吸收并无明显增加。提示2型糖尿病的骨代谢，表现为骨形成下降、骨吸收正常的相对骨吸收亢进状态。
2型糖尿病患者成骨细胞功能下降的机制，可能与多种因素有关：①高血糖毒性作用。Bouillin等研究提示糖尿病患者存在成骨细胞成熟障碍，Inaba等发现血糖控制不良，可导致成骨细胞和破骨细胞对1，25(OH)2D3的反应下降，在体外高糖培养条件下，成骨细胞活性受到抑制。②胰岛素相对或绝对不足。胰岛素是合成代谢激素，成骨细胞表面存在胰岛素受体，胰岛素可直接刺激成骨细胞活性改变。有研究发现对糖尿病动物持续输注胰岛素，可以迅速增加成骨细胞数目。③生长因子异常。在成骨细胞膜上存在胰岛素样生长因子-1(IGF-1)和胰岛素样生长因子-2(IGF-2)受体，骨基质中含高水平的IGF-2。IGF除对成骨细胞有直接促分化作用外，IGF-1还可介导生长激素的促分化作用。许多研究已经表明，糖尿病患者的血清IGF-1和IGF-2均有不同程度的下降，血清中调节IGF活性的结合蛋白(IGFBP)也有所改变，其中IGFBP-1明显升高[4]。Jehle等[5]的研究发现糖尿病患者的PICP水平与IGF-1，IGFBP-3正相关，髋骨骨密度和IGFBP-1负相关。我们另外的研究则表明血清PICP水平还与IGF-2存在正线性关系。
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尽管存在上述多种机制，胰岛素抵抗或胰岛功能不足，作为2型糖尿病基本病理改变，导致了胰岛素相对或绝对不足，是造成成骨细胞功能下降的基本原因。多个研究已表明，良好的血糖控制，可增加患者血清的PICP、OC及IGF-1水平，改善骨转换[6，7]。因此，要减少2型糖尿病患者的骨质丢失、预防骨质疏松，改善胰岛功能和胰岛素作用，是最基本而有效的方法。
参考文献
1，Christenson RH. Biochemical markers of bone metabolism: an overview. Clin Biochem, 1997,30(8):573
2，Cakatay U, Telci A, Kayali R， et al. Changes in bone turnover on deoxypyridinoline levels in diabetic patients. Diabetes Res Clin Pract, 1998,40(2):75
, http://www.100md.com
3，Inaba M, Nishizawa Y, Mita K， et al. Poor glycemic control impairs the response of biochemical parameters of bone formation and resorption to exogenous 1,25- dihydroxyvitamin D3 in patients with type 2 diabetes. Osteoporos Int, 1999, 91 (6):525
4，王瑞雪，邝，建，裴剑浩，等. 2型糖尿病人血清IGFBP-1和IGFBP-3水平改变.放射免疫学杂志，2000，13(2)：86
5，Jehle PM, Jehle DR, Mohan S， et al. Serum levels of insulin-like growth factor system components and relationship to bone metabolism in type 1 and type 2 diabetes mellitus patients. J Endocrinol, 1998,159(2):297
, 百拇医药
6，Okazaki R, Totsuka Y, Hamano K， et al. Metabolic improvement of poorly controlled noninsulin-dependent diabetes mellitus decreases bone turnover. J Clin Endocrinol Metab, 1997,82(9):2915
7，Rosato MT, Schneider SH, Shapses SA. Bone turnover and insulin-like growth factor-I levels increase after improved glycemic control in noninsulin-dependent diabetes mellitus. Calcif Tissue Int， 1998，63(2):107
(收稿日期：2000-05-08), 百拇医药
单位：广东省人民医院内分泌科 510080
关键词：I型前胶原羧基端前肽；2型糖尿病；骨代谢
广东医学000813
【摘要】 目的 了解2型糖尿病患者骨代谢中成骨细胞功能改变及其相关因素。方法 采用RIA方法分别测定36例2型糖尿病患者及60例正常对照的空腹血清I型前胶原羧基端前肽(PICP)。结果 2型糖尿病组平均PICP为(93.48±28.46)μg/L,显著低于正常对照的(141.37±58.27)μg/L(P<0.01)，各年龄组间没有明显差异,但均明显低于同年龄组的正常对照。患者血清PICP与C肽呈正相关r=0.404(P<0.05)，与年龄、性别、空腹血糖无相关性。结论 2型糖尿病患者I型胶原合成速率、成骨细胞功能较正常人降低，骨形成减少，可能与患者胰岛功能降低有关。
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Changes of serum PICP in type 2 diabetic patients
Kuang Jian Zhou Xiaohong Chen Hongmei et al
(Department of Endocrinology, Guangdong Provincial People's Hospital, Guangzhou 510080)
【Abstract】 Objectives To study the change of bone formation and osteoblast function in type 2 diabetic patients. Methods Serum PICP was measured in 36 patients aged over 30 with type 2 diabetes mellitus with no complications and in 60 matched healthy volunteers.Results Type 2 diabetics showed significantly lower PICP compared to controls (93.48±28.46)μg/L vs (141.37±58.27)μg/L,P＝0.000 1). Serum PICP level correlated positively with C-peptide (r=0.404， P＝0.024), but was independent of age，sex and fasting glucose. Conclusion Type 2 diabetic patients have lower osteoblast function and bone formation. Insulin deficiency may attribute to the lower PICP in these patients.
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【Key words】 PICP Type 2 diabetes mellitus Bone metabolism
血清I型前胶原羧基端前肽(carboxyterminal propeptide of type I procollagen，PICP)是反映成骨细胞功能和骨形成水平的特异性指标，对于研究骨代谢改变、骨质疏松诊断及其发病机制、药物治疗观察等有着重要意义[1]。国内有关PICP的临床应用研究极少。我们测定了36例2型糖尿病患者的血清PICP和C肽水平，以了解2型糖尿病患者成骨细胞功能改变及其与胰岛功能等因素的关系。
1 资料与方法
1.1 一般资料 糖尿病患者来自本院内分泌科住院患者，诊断符合WHO 1985年的2型糖尿病诊断标准。排除标准：1型糖尿病患者，合并肺癌、肝脏、肾脏疾病，其他内分泌疾病如甲亢，垂体瘤，体格发育异常等；近1个月内持续服用糖皮质激素、雌激素、双磷酸盐、氟制剂等影响骨代谢药物。正常对照来自在本院体检的广州市居民，无糖尿病并符合上述排除标准。纳入情况如下：正常对照组60例，男32例，女28例，年龄30～75岁,平均年龄(50±14)岁；糖尿病组36例，男24例，女12例；年龄32～75岁，平均年龄(52±13)岁。各组间平均年龄均无统计学差异(P>0.05)。
, 百拇医药
1.2 实验方法 糖尿病患者停用所有降糖药，单纯予饮食控制3 d。所有检查对象均过夜空腹，晨起分管抽取静脉血4 ml，一管用葡萄糖氧化酶法(加氮化钠)测定空腹血糖，仪器用美国贝克曼Synchron CX 5 CE 生化分析检测仪。一管高速离心后取血清置-20℃低温冰箱保存，1周内以RIA法测定PICP。糖尿病患者同时测定胰岛素、C肽水平。PICP试剂采用芬兰Orion公司PICP RIA试剂盒，胰岛素、C肽试剂来自中国科学院原子能研究所。所有标本均严格按试剂盒操作说明，双管取平均值，测定由专人负责，仪器采用SN-695型自动γ-测量仪。
1.3 统计学方法 采用SPSS10.0统计软件，所有观察指标均以
±s表示。组间比较用t检验和方差分析，相关分析用多元线性回归分析(Backward法)和直线相关分析，以P<0.05为有统计学意义。2 结果
, 百拇医药
2.1 正常组 男性PICP为(146.25±67.62)μg/L，女性为(135.80±45.93)μg/L，两性间比较差异有显著性(P>0.05)；各年龄组血清PICP没有统计学差异，见表1。血清PICP与年龄的相关系数r=-0.170,P>0.05，无明显的相关性。
2.2 糖尿病组 男女分别为(89.18±26.75)μg/L和(102.07±30.98)μg/L(P>0.05)；与正常组比较，无论男女均明显降低(男性P<0.01；女性P<0.05)；各年龄组间血清PICP没有统计学差异,但均显著低于同年龄组的正常对照(见表1)。多元线性回归分析，年龄、病程、空腹血糖、空腹胰岛素及空腹C肽五个因素中，空腹C肽与血清PICP呈显著的线性正相关(r=0.404， P<0.05)。
3 讨论
I型胶原是人体内含量最丰富的胶原类型，广泛分布于疏松结缔组织、骨骼和肌腱。它的前体为I型前胶原，在合成I型胶原纤维前，I型前胶原由特异的蛋白酶进行修饰，从多肽链的羧基端和氨基端，分别切除部分片段，其中来自羧基端的片段即为PICP。骨组织中，90%的有机基质为I型胶原，由成骨细胞合成，因此，血清的PICP水平反映了I型胶原合成速率和成骨细胞功能。
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表1 各年龄段2型糖尿病患者血清PICP改变及
与正常对照的比较(
±s)μg/L 年龄(岁)
2型糖尿病组
对照组
F值
P值
例数
PICP
例数
PICP
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30～
7
96.00±38.78
15
167.88±74.10
5.742
0.026
40～
7
85.05±26.36
15
132.72±45.28
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0.018
50～
13
97.06±24.52
9
132.42±54.48
4.296
0.051
60～
9
92.90±30.05
21
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132.45±53.37
4.298
0.047
合计
36
93.48±28.46
60
141.37±58.27
21.213
0.000 1
F/P
0.275/0.843
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1.408/0.250
我们观察结果显示，2型糖尿病患者的血清PICP水平,无论男女，均明显低于正常对照人群，反映患者的成骨细胞功能降低，骨形成较少，并与患者的胰岛功能、血清C肽水平改变呈正相关。和Cakatay等[2]用反映成骨细胞功能的另一特异指标骨钙素(osteocalcin,OC)作为观察指标的临床研究结果相似。该研究和国内薛延等的观察还发现2型糖尿病患者的尿I型胶原吡啶交联(NTX)，一种评价骨吸收和骨丢失的高特异性和敏感性生化指标，与正常对照差异没有显著性，表明患者的骨吸收并无明显增加。提示2型糖尿病的骨代谢，表现为骨形成下降、骨吸收正常的相对骨吸收亢进状态。
2型糖尿病患者成骨细胞功能下降的机制，可能与多种因素有关：①高血糖毒性作用。Bouillin等研究提示糖尿病患者存在成骨细胞成熟障碍，Inaba等发现血糖控制不良，可导致成骨细胞和破骨细胞对1，25(OH)2D3的反应下降，在体外高糖培养条件下，成骨细胞活性受到抑制。②胰岛素相对或绝对不足。胰岛素是合成代谢激素，成骨细胞表面存在胰岛素受体，胰岛素可直接刺激成骨细胞活性改变。有研究发现对糖尿病动物持续输注胰岛素，可以迅速增加成骨细胞数目。③生长因子异常。在成骨细胞膜上存在胰岛素样生长因子-1(IGF-1)和胰岛素样生长因子-2(IGF-2)受体，骨基质中含高水平的IGF-2。IGF除对成骨细胞有直接促分化作用外，IGF-1还可介导生长激素的促分化作用。许多研究已经表明，糖尿病患者的血清IGF-1和IGF-2均有不同程度的下降，血清中调节IGF活性的结合蛋白(IGFBP)也有所改变，其中IGFBP-1明显升高[4]。Jehle等[5]的研究发现糖尿病患者的PICP水平与IGF-1，IGFBP-3正相关，髋骨骨密度和IGFBP-1负相关。我们另外的研究则表明血清PICP水平还与IGF-2存在正线性关系。
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尽管存在上述多种机制，胰岛素抵抗或胰岛功能不足，作为2型糖尿病基本病理改变，导致了胰岛素相对或绝对不足，是造成成骨细胞功能下降的基本原因。多个研究已表明，良好的血糖控制，可增加患者血清的PICP、OC及IGF-1水平，改善骨转换[6，7]。因此，要减少2型糖尿病患者的骨质丢失、预防骨质疏松，改善胰岛功能和胰岛素作用，是最基本而有效的方法。
参考文献
1，Christenson RH. Biochemical markers of bone metabolism: an overview. Clin Biochem, 1997,30(8):573
2，Cakatay U, Telci A, Kayali R， et al. Changes in bone turnover on deoxypyridinoline levels in diabetic patients. Diabetes Res Clin Pract, 1998,40(2):75
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3，Inaba M, Nishizawa Y, Mita K， et al. Poor glycemic control impairs the response of biochemical parameters of bone formation and resorption to exogenous 1,25- dihydroxyvitamin D3 in patients with type 2 diabetes. Osteoporos Int, 1999, 91 (6):525
4，王瑞雪，邝，建，裴剑浩，等. 2型糖尿病人血清IGFBP-1和IGFBP-3水平改变.放射免疫学杂志，2000，13(2)：86
5，Jehle PM, Jehle DR, Mohan S， et al. Serum levels of insulin-like growth factor system components and relationship to bone metabolism in type 1 and type 2 diabetes mellitus patients. J Endocrinol, 1998,159(2):297
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6，Okazaki R, Totsuka Y, Hamano K， et al. Metabolic improvement of poorly controlled noninsulin-dependent diabetes mellitus decreases bone turnover. J Clin Endocrinol Metab, 1997,82(9):2915
7，Rosato MT, Schneider SH, Shapses SA. Bone turnover and insulin-like growth factor-I levels increase after improved glycemic control in noninsulin-dependent diabetes mellitus. Calcif Tissue Int， 1998，63(2):107
(收稿日期：2000-05-08), 百拇医药