meta分析及其在临床科研中的应用
作者：骆福添 周公石
单位：骆福添(510080 广州市，中山医科大学卫生学院统计学教研室)；周公石(510180 广州市，广东省医学情报研究所)
关键词：
实用医学杂志000806 meta分析是现代科学研究中一种新的研究方法，即用统计合并的方法对具有相同研究目的多个独立的研究结果进行比较和综合分析的一种研究方法。meta分析于70年代开始出现于医学健康领域，80年代关于meta分析的研究报告开始增多，并逐渐应用到临床医学的各个领域。90年代初，国内学者开始利用meta分析方法开展疾病的诊断、治疗、干预及决策等临床各领域的研究。
1 meta分析的定义
meta分析的英文原文是meta-analysis，国内有学者将其译为“荟萃分析”、“元分析”、“综合分析”，也有人转译为“分析的分析”、“资料的再分析”等。在英文文献中，meta分析还有一些其它表达方式，如systemetic reviews,over view,polling,data polling,quantitative review,quantitative synthesis,literature synthesis,literature extraction等，这些表达方式都表达了一个概念：即对以往的研究结果进行系统的定量的分析。Glass把meta分析定义为“以综合现有的发现为目的，对单个研究结果的集合的统计分析方法”[1]，国内赵宁等[2]将其定义为“对具有共同研究目的相互独立的多个研究结果给予定量分析，合并分析，剖析研究间差异特征，综合评价研究结果”。
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2 meta分析能解决的临床问题
2.1 增大统计功效 每个单位所开展的临床科研都不可避免地受本单位病例来源的限制，单个研究报告多数所含样本量较小，所以有时尽管结果有临床意义，却无统计学意义。但是如果把相似的研究例数相加，样本量扩大，可能就会得出另外的结论。在临床研究中，如果样本量小，则结果受偶然因素的影响就大，且难以明确肯定或排除某些效果相对较弱的药物的作用，而这些作用对临床来说可能又是重要的。如果要从统计学上来肯定或排除这些作用，所需要的样本量可能较大。meta分析通过整合大量的临床研究报告，增加了样本量，增加了结论的统计功效。
2.2 解决临床分歧意见 在临床医学领域中，关于某一问题经常有许多学者进行研究，在医学期刊中对某一问题同样会有多篇报道。由于研究结果具有偶然性，且每个研究所开展的具体研究可能会因局部样本等问题，使每个研究者的研究结果都可能不一致甚至相反，从单个研究结果来看，经常很难对研究结果下一个确切的结论，不同作者对同一问题可能得出相反的处理意见。利用meta分析进行合并整合后，可得出对该问题的全面的认识，解决专家间意见不一致的问题。例如，对“低蛋白饮食是否减慢慢性肾功能衰竭的进展”这一问题，小样本临床对照研究中结果并不一致[3，4]，但Kasiske等[5]检索了1980～1996年的相关文献23篇，涉及1919例患者，通过对这23篇临床研究进行meta分析，证明低蛋白饮食确实能减慢慢性肾功能衰竭的进展速度。
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目前国际上Cochrane协作网及我国循证医学中心所进行的主要工作，就是把某一专题的临床研究报告集中起来作meta分析，并将结果定期发布，为临床决策提供依据。这一工作在国际及国内循证医学领域都产生了极大的影响。
2.3 增强疗效的可靠性和客观性 经meta分析后证明成千上万例患者都有效，当然要比几十例报告更有说服力。另外，meta分析是利用数理统计的方法对若干临床研究的数据进行整合，这与综述的主观性综合评价不同。一般文献综述缺点是，综述的作者总是或多或少地喜欢选择引用那些支持他们观点的文献。meta分析为一种定量的文献分析方法，是综合所有相关的研究方法可靠的临床研究结果，试图得出没有偏倚的结论。这些相关研究，必须具备药理学或临床治疗上的组间可比性。所以meta分析的结果比综述的结论更客观，更全面。
2.4 引出新见解 meta分析的结果有时会出现一些临床研究者事先想不到的结果，例如发现对中青年女性高血压患者行降压治疗不一定有利，就是从几种降压药的远期疗效的meta分析亚组中得出的结论。
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3 meta分析的研究步骤及研究方法
3.1 meta分析的基本步骤包括：(1)确定meta分析的研究目的，确定单个研究报告的入选标准，文献检索方法，所要采取的统计分析方法等。(2)查找文献，meta分析所要求的研究报告不仅是发表在期刊杂志上的临床论文。除了在现有的数据库中进行计算机检索以外，还需向该研究领域的专家咨询，以获取那些方法可靠但因其它原因未被发表的论文。(3)按事先确定的统计方法对各个单个研究结果进行综合分析。(4)对meta分析得出的结论必须经灵敏度分析，以明确因果关系的强度。(5)总结成文。
meta分析的统计学分析计算步骤：(1)对多个独立研究的统计量进行一致性检验，如果一致，可以将多个统计量加权合并；如果不一致，则需剔除某些特大、特小或方向相反的统计量后再综合，一般多采用固定效应模型。检验结果不一致，也可用随机效应模型进行校正。(2)对具有一致性的统计量如t值，u值，F值，OR值，χ2值等进行综合加权，计算出合并后的平均统计量。(3)对综合估计出的统计量进行统计检验和统计判断。(4)计算某些统计指标的95%可信限。
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计数资料的统计分析方法常用固定效应模型(具体计算可应用Mantel-Haenszel法及Peto代法)和随机效应模型；计量资料通常采用合并检验(所用方法有Fisher's法，Winner's法，Stouffer's法)及效应测量。具体的统计计算方法可参阅有关文献[2]。
4 meta分析的缺陷和不足
近年来，国内外有关meta分析的论文数量增长较快，国内有关meta分析的应用也日渐增多，许多临床科研工作者在利用meta分析进行研究时，或阅读有关meta分析的文献时，往往忽视了meta分析的一些方法学条件，不了解meta分析适用范围，不加分析地接受meta分析结论，导致meta分析这种统计方法在临床科研应用中有泛滥趋势。
4.1 方法自身的缺陷 meta分析最致命的缺陷在于它是观察，而不是具体临床研究。一项具体的临床研究可以人为地去控制各种条件，特别是实验研究，可以在各种条件控制好的情况下，把一种现象暴露出来，结果比较可信。但meta分析则不然，它是把已有的研究报告被动地接受下来，这些论文可能好坏都有，有的数据不齐，有的混杂因素可能控制不好，有的混乱，当然也有的数据真实可靠，meta分析是把所有这些结果全部接受下来。另外，meta分析还有可能对一些有争议的课题过早地作出定论，从而抑制对有争论有矛盾的课题的进一步深入研究。
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4.2 出版偏倚 meta分析所选取的原始研究报告在很大程度上存在着出版偏倚(publication bias)，而这种偏倚有时在具体的meta分析时，很难避免。作者往往只把阳性结果的试验拿来写文章，编辑部也往往只喜欢发表阳性结果的论文。meta分析在收集数据时，除了要对已发表的论文数据库进行系统检索，还要想方设法尽可能收全那些未发表的相关研究。但目前，世界上多数医学数据库检索都是以收集已发表论文为主，对那些未发表的研究论文及会议论文等，要收集全并非易事，特别是在我国，目前所开展的多数meta分析并没有收集那些未被发表的论文(多数是受条件所限)，所以出版偏倚不可避免地存在并影响meta分析的结论。
4.3 原始研究报告的质量 原始研究论文的质量直接影响meta分析的结论正确与否。目前，我国临床科研整体水平还不高，大量临床科研论文都存在着方法学的缺陷和不足，如果meta分析所取的原料以这部分不可靠的论文为主的话，可想而知，meta分析的结论也同样是不可信的。
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5 meta分析的评价原则
近年来，有关meta分析的研究虽然在不断增多，但不是所有的meta分析都是可靠的。如同其他研究一样，方法学的正确与否严重影响着结果，甚至导致错误的结论。评价meta分析的结论是否客观、公正、可靠，可从以下几个方面考虑[6]：(1)是否事先有研究方法；(2)是否清楚地报告了临床试验的收集策略；(3)是否有专门的纳入和排除标准，是否列出了被纳入或排除的有关试验的论文，并说明了排除的理由；(4)是否有直观的图示和一致性检验；(5)是否用恰当的统计学处理和灵敏性分析；(6)如果综合分析显示显著性差异，是否陈述了出版偏倚的问题；(7)是否作出了有效、不肯定或有害的结论或提出了是否需要进一步研究的建议。
meta分析在医学领域中仍处于初级阶段，其定义、应用及方法还有待于进一步发展，广大读者对meta分析不能过份迷信，其质量的高低仍依赖于自身方法学的完善及所入选的单个试验的质量。但是，我们必须看到，meta分析是一种科学的严谨的系统的方法，不是猜测，可用于临床决策、医院和社会卫生政策、卫生项目评估、干预措施的成本效益分析等领域。
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6 参考文献
1，Glass GV. Primary,Secondary and meta-analysis of research. Educ Res,1976,5(1):3～8.
2，赵 宁，俞顺章，Meta-analysis(元分析). 山西医学院学报，1995，26(4)：295.
3，Dullaart RPF,Beusekamp BJ,Meijer S,et al. Long term effects of protein restricted diet on albuminuria and renal function in IDDM patients without clinical nephrophthy and hypertension. Diabetes Care,1993,16(2):483～492.
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4，Raal FJ,Kalk WJ,Lawson M,et al. Effect of moderate dietary protein restriction on the progression of over diabetic nephrophthy:a 6 month prospective study. Am J Clin Nutr,1994,60(4):579～585.
5，Kasiske BL,Lakatua JD,Ma JZ,et al. A meta-analysis of the effects of dietary protein restriction on the rate of decline in renal function. Am J Kidney Dis,1998,31(6):954～961.
6，刘 鸣. 脑卒中临床研究的新方法-Meta分析介绍. 国外医学脑血管疾病分册，1996，4(6)：352～356.
(收稿日期：2000-06-21), http://www.100md.com
单位：骆福添(510080 广州市，中山医科大学卫生学院统计学教研室)；周公石(510180 广州市，广东省医学情报研究所)
关键词：
实用医学杂志000806 meta分析是现代科学研究中一种新的研究方法，即用统计合并的方法对具有相同研究目的多个独立的研究结果进行比较和综合分析的一种研究方法。meta分析于70年代开始出现于医学健康领域，80年代关于meta分析的研究报告开始增多，并逐渐应用到临床医学的各个领域。90年代初，国内学者开始利用meta分析方法开展疾病的诊断、治疗、干预及决策等临床各领域的研究。
1 meta分析的定义
meta分析的英文原文是meta-analysis，国内有学者将其译为“荟萃分析”、“元分析”、“综合分析”，也有人转译为“分析的分析”、“资料的再分析”等。在英文文献中，meta分析还有一些其它表达方式，如systemetic reviews,over view,polling,data polling,quantitative review,quantitative synthesis,literature synthesis,literature extraction等，这些表达方式都表达了一个概念：即对以往的研究结果进行系统的定量的分析。Glass把meta分析定义为“以综合现有的发现为目的，对单个研究结果的集合的统计分析方法”[1]，国内赵宁等[2]将其定义为“对具有共同研究目的相互独立的多个研究结果给予定量分析，合并分析，剖析研究间差异特征，综合评价研究结果”。
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2 meta分析能解决的临床问题
2.1 增大统计功效 每个单位所开展的临床科研都不可避免地受本单位病例来源的限制，单个研究报告多数所含样本量较小，所以有时尽管结果有临床意义，却无统计学意义。但是如果把相似的研究例数相加，样本量扩大，可能就会得出另外的结论。在临床研究中，如果样本量小，则结果受偶然因素的影响就大，且难以明确肯定或排除某些效果相对较弱的药物的作用，而这些作用对临床来说可能又是重要的。如果要从统计学上来肯定或排除这些作用，所需要的样本量可能较大。meta分析通过整合大量的临床研究报告，增加了样本量，增加了结论的统计功效。
2.2 解决临床分歧意见 在临床医学领域中，关于某一问题经常有许多学者进行研究，在医学期刊中对某一问题同样会有多篇报道。由于研究结果具有偶然性，且每个研究所开展的具体研究可能会因局部样本等问题，使每个研究者的研究结果都可能不一致甚至相反，从单个研究结果来看，经常很难对研究结果下一个确切的结论，不同作者对同一问题可能得出相反的处理意见。利用meta分析进行合并整合后，可得出对该问题的全面的认识，解决专家间意见不一致的问题。例如，对“低蛋白饮食是否减慢慢性肾功能衰竭的进展”这一问题，小样本临床对照研究中结果并不一致[3，4]，但Kasiske等[5]检索了1980～1996年的相关文献23篇，涉及1919例患者，通过对这23篇临床研究进行meta分析，证明低蛋白饮食确实能减慢慢性肾功能衰竭的进展速度。
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目前国际上Cochrane协作网及我国循证医学中心所进行的主要工作，就是把某一专题的临床研究报告集中起来作meta分析，并将结果定期发布，为临床决策提供依据。这一工作在国际及国内循证医学领域都产生了极大的影响。
2.3 增强疗效的可靠性和客观性 经meta分析后证明成千上万例患者都有效，当然要比几十例报告更有说服力。另外，meta分析是利用数理统计的方法对若干临床研究的数据进行整合，这与综述的主观性综合评价不同。一般文献综述缺点是，综述的作者总是或多或少地喜欢选择引用那些支持他们观点的文献。meta分析为一种定量的文献分析方法，是综合所有相关的研究方法可靠的临床研究结果，试图得出没有偏倚的结论。这些相关研究，必须具备药理学或临床治疗上的组间可比性。所以meta分析的结果比综述的结论更客观，更全面。
2.4 引出新见解 meta分析的结果有时会出现一些临床研究者事先想不到的结果，例如发现对中青年女性高血压患者行降压治疗不一定有利，就是从几种降压药的远期疗效的meta分析亚组中得出的结论。
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3 meta分析的研究步骤及研究方法
3.1 meta分析的基本步骤包括：(1)确定meta分析的研究目的，确定单个研究报告的入选标准，文献检索方法，所要采取的统计分析方法等。(2)查找文献，meta分析所要求的研究报告不仅是发表在期刊杂志上的临床论文。除了在现有的数据库中进行计算机检索以外，还需向该研究领域的专家咨询，以获取那些方法可靠但因其它原因未被发表的论文。(3)按事先确定的统计方法对各个单个研究结果进行综合分析。(4)对meta分析得出的结论必须经灵敏度分析，以明确因果关系的强度。(5)总结成文。
meta分析的统计学分析计算步骤：(1)对多个独立研究的统计量进行一致性检验，如果一致，可以将多个统计量加权合并；如果不一致，则需剔除某些特大、特小或方向相反的统计量后再综合，一般多采用固定效应模型。检验结果不一致，也可用随机效应模型进行校正。(2)对具有一致性的统计量如t值，u值，F值，OR值，χ2值等进行综合加权，计算出合并后的平均统计量。(3)对综合估计出的统计量进行统计检验和统计判断。(4)计算某些统计指标的95%可信限。
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计数资料的统计分析方法常用固定效应模型(具体计算可应用Mantel-Haenszel法及Peto代法)和随机效应模型；计量资料通常采用合并检验(所用方法有Fisher's法，Winner's法，Stouffer's法)及效应测量。具体的统计计算方法可参阅有关文献[2]。
4 meta分析的缺陷和不足
近年来，国内外有关meta分析的论文数量增长较快，国内有关meta分析的应用也日渐增多，许多临床科研工作者在利用meta分析进行研究时，或阅读有关meta分析的文献时，往往忽视了meta分析的一些方法学条件，不了解meta分析适用范围，不加分析地接受meta分析结论，导致meta分析这种统计方法在临床科研应用中有泛滥趋势。
4.1 方法自身的缺陷 meta分析最致命的缺陷在于它是观察，而不是具体临床研究。一项具体的临床研究可以人为地去控制各种条件，特别是实验研究，可以在各种条件控制好的情况下，把一种现象暴露出来，结果比较可信。但meta分析则不然，它是把已有的研究报告被动地接受下来，这些论文可能好坏都有，有的数据不齐，有的混杂因素可能控制不好，有的混乱，当然也有的数据真实可靠，meta分析是把所有这些结果全部接受下来。另外，meta分析还有可能对一些有争议的课题过早地作出定论，从而抑制对有争论有矛盾的课题的进一步深入研究。
, http://www.100md.com
4.2 出版偏倚 meta分析所选取的原始研究报告在很大程度上存在着出版偏倚(publication bias)，而这种偏倚有时在具体的meta分析时，很难避免。作者往往只把阳性结果的试验拿来写文章，编辑部也往往只喜欢发表阳性结果的论文。meta分析在收集数据时，除了要对已发表的论文数据库进行系统检索，还要想方设法尽可能收全那些未发表的相关研究。但目前，世界上多数医学数据库检索都是以收集已发表论文为主，对那些未发表的研究论文及会议论文等，要收集全并非易事，特别是在我国，目前所开展的多数meta分析并没有收集那些未被发表的论文(多数是受条件所限)，所以出版偏倚不可避免地存在并影响meta分析的结论。
4.3 原始研究报告的质量 原始研究论文的质量直接影响meta分析的结论正确与否。目前，我国临床科研整体水平还不高，大量临床科研论文都存在着方法学的缺陷和不足，如果meta分析所取的原料以这部分不可靠的论文为主的话，可想而知，meta分析的结论也同样是不可信的。
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5 meta分析的评价原则
近年来，有关meta分析的研究虽然在不断增多，但不是所有的meta分析都是可靠的。如同其他研究一样，方法学的正确与否严重影响着结果，甚至导致错误的结论。评价meta分析的结论是否客观、公正、可靠，可从以下几个方面考虑[6]：(1)是否事先有研究方法；(2)是否清楚地报告了临床试验的收集策略；(3)是否有专门的纳入和排除标准，是否列出了被纳入或排除的有关试验的论文，并说明了排除的理由；(4)是否有直观的图示和一致性检验；(5)是否用恰当的统计学处理和灵敏性分析；(6)如果综合分析显示显著性差异，是否陈述了出版偏倚的问题；(7)是否作出了有效、不肯定或有害的结论或提出了是否需要进一步研究的建议。
meta分析在医学领域中仍处于初级阶段，其定义、应用及方法还有待于进一步发展，广大读者对meta分析不能过份迷信，其质量的高低仍依赖于自身方法学的完善及所入选的单个试验的质量。但是，我们必须看到，meta分析是一种科学的严谨的系统的方法，不是猜测，可用于临床决策、医院和社会卫生政策、卫生项目评估、干预措施的成本效益分析等领域。
, 百拇医药
6 参考文献
1，Glass GV. Primary,Secondary and meta-analysis of research. Educ Res,1976,5(1):3～8.
2，赵 宁，俞顺章，Meta-analysis(元分析). 山西医学院学报，1995，26(4)：295.
3，Dullaart RPF,Beusekamp BJ,Meijer S,et al. Long term effects of protein restricted diet on albuminuria and renal function in IDDM patients without clinical nephrophthy and hypertension. Diabetes Care,1993,16(2):483～492.
, 百拇医药
4，Raal FJ,Kalk WJ,Lawson M,et al. Effect of moderate dietary protein restriction on the progression of over diabetic nephrophthy:a 6 month prospective study. Am J Clin Nutr,1994,60(4):579～585.
5，Kasiske BL,Lakatua JD,Ma JZ,et al. A meta-analysis of the effects of dietary protein restriction on the rate of decline in renal function. Am J Kidney Dis,1998,31(6):954～961.
6，刘 鸣. 脑卒中临床研究的新方法-Meta分析介绍. 国外医学脑血管疾病分册，1996，4(6)：352～356.
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