医用硫酸钙OsteoSet-新型骨替代物的研究进展
作者：聂洪崚
单位：贵阳市第四人民医院外科，550002
关键词：
中国矫形外科杂志000818 聂洪崚 综述 陈艺新 尹培荣 陈雄德 审校
中图分类号 R322.71 文献标识码 A 文章编号 1005-8478(2000)08-0786-04
在矫形外科的治疗中常出现由于肿瘤或囊肿切除、创伤、感染、先天性疾病、手术、骨 折不愈合而形成的缺损，这些缺损的存在导致病变处生物力学环境改变，功能废用或引起感 染，成为慢性骨髓炎，对病人的生活造成不良影响。治疗中需要使用骨替代物来填充缺损， 恢复病变处的外形、力学强度和功能，消灭死腔，减少术后感染。具有成骨能力、不发生免 疫反应的自体骨是临床的首选。随着自体骨的吸收和再血管化，其内的成骨前体细胞分化为 成骨细胞，使新骨得以形成。由于自体骨的来源有限，取骨处疼痛、不稳、微骨折、异位成 骨以及可能发生感染等并发症限制了自体骨的应用。因此出现了一些不引起免疫反应，能促 进 骨再生的人工材料作为骨替代物治疗骨缺损。硫酸钙就是其中的一种，它来源充足，价格便 宜，灭菌方便，广泛应用于矫形外科、五官科、牙科的骨缺损填充。在过去的15年，Wright 医疗技术公司与美国石膏公司合作，经过深入地研究，他们发现通过控制半水化合物晶体的 形状和大小，就可以控制普通硫酸钙的吸收率。据此研制出一种获得专利的医用硫酸钙骨替 代物OsteoSet。这个产品在1996年6月获得FDA(美国食品及药物管理局)的认证，同年获得欧 洲CE标志。此后，已使用上千例，证明是安全，有效的。
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1 化学特性
普通硫酸钙，分子式为CaSO4.2H2O，它是由无水硫酸钙加水后凝固而成。凝固的过程 需数分钟至数十分钟，视其量而定。无水硫酸钙与水的混合比例对凝固速度、凝固体的强度 和表面硬度均有影响。无水硫酸钙与4%K2SO4溶液混合能加速凝固时间。0.4%～1% 硼酸 钠溶液能延缓凝固时间，林格氏液对凝固时间的影响与其加入量有关[8]。医用硫 酸钙是使用特殊的方法制成的医用半水硫酸钙(CaSO4.1/2H2O)。它的基础物质的晶体 形状可以说是α-半水化合物。这种半水化合物是由以下方式得到的。CaSO 4.2H2O加热 及特别处理→CaSO4.1/2H2O精心挑选基础物质和特殊的制造方法使医用硫酸钙有特定 大小和形状的晶体结构(见表1)。
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表1 医用硫酸钙和普通硫酸钙成分比较 典型化学分析
医用硫酸钙(%)
普通硫酸钙(%)
CaSO4.H2O
98+
80～94+
CaCO3.MgCO3
0.5
5.1
CaCO3
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0.3
1.0
杂质
0.3
4.5
2 生物相容性 依据ISO，USP和ASTM标准对医用硫酸钙的生物相容性进行了检测，细胞毒性、敏感性、遗传 毒性、植入试验、系统毒性、皮内反应均通过[21～23]。动物实验和临床 应用的 生物学和组织学观察均表明医用硫酸钙的生物相容性好，正常生理过程不受影响。Hogset将 普通硫酸钙植入猪肌肉内，仅见轻微组织反应，无炎症反应、异物反应。未见中性粒细胞、 巨噬细胞聚集[1]。Kim在兔下颌骨的手术缺损中填充医用硫酸钙，经组织学检查 ，无异物巨细胞反应[15]。
3 成骨效应
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Peltier[2]等进行实验，将普通硫酸钙200℃48h灭菌后植入狗桡骨的骨膜下缺损 中。14只狗的骨膜下缺损在45～72d X线发现植入材料完全消失， 有新骨形成。大约3个月后缺损完全由新骨充填。Pltier等[3]作了一些动物实验，他们将普通硫酸钙放入6 只 狗的干骺端缺损。5只出现完全骨再生；第6只有部分骨生长，但替代不完全。组织学观察 ，在骨基质中可见硫酸钙小微粒，无异物反应。骨的再生好。Turner[4]在犬双侧 股骨近端钻1个13mm×50mm柱形腔隙。一侧放入50片医用硫酸钙，对侧放入相同体积(6cc)的 自体骨。19只蒙古犬被分为3组。第一组7只，一侧放入医用硫酸钙，对侧放入自体骨。第二 组5只，一侧放入医用硫酸钙，对侧不放任何材料。以上2组随访6周。第三组7只，一侧放入 医用硫酸钙，对侧放入自体松质骨，随访24周。术后、3、6、12、24周时摄X线片。X线片： 3周时医用硫酸钙的密度下降50%，6周时仅有很少存留。未植入材料的缺损中无新骨，植入 自体骨的缺损被新骨充填。24周时医用硫酸钙完全消失。
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6周时缺损中骨定量显示医用硫酸钙治疗的缺损内形成的骨较多平均14.3%,(7.9%～18.7%)， 自体骨治疗组8.6%,(4.7%～12.0%)，未治疗组3.6%,(1.8%～6.1%)。24周时硫酸钙治疗组9. 4%，(7.5%～11.8%)和自体骨治疗组10.0%,(8.4%～11.8%)的成骨量无明显差异。
组织学检查，未植入材料的缺损周边1/3有纤细的骨小梁与正常骨相连。但中心部分被纤维 组织充填，无骨生长。植入自体骨的缺损在6周和24周时有骨小梁形成。在24周组，植入自 体骨的缺损中的骨小梁更规则，更厚。在医用硫酸钙治疗的缺损中，药片之间有骨针和细骨 小梁形成。新生的骨取代了吸收的医用硫酸钙。形成的骨呈同心圆状，周边较中心厚。新骨 与周围的正常骨相连，新骨的形态学也与正常骨相同。
作者认为用作合成骨移植物的医用硫酸钙有良好的生物相容性。新骨取代了吸收的医用硫酸 钙，无炎症反应。医用硫酸钙在6周后开始吸收，24周内完全被骨替代。本对照研究显示医 用硫酸钙的成骨量是自然愈合的4倍，与自体骨的成骨量相同。新骨的形状与植入的医用硫 酸钙形状一致，提示是引导形成。这些发现为医用硫酸钙治疗骨缺损提供了安全基础。
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4 作用机制
对于硫酸钙促进骨再生的机理有不同看法。Hauptli认为硫酸钙有刺激骨再生的作用。Nikul in认为硫酸钙在无骨或骨膜存在的条件下不能刺激骨生成，而在骨或骨膜存在的情况下，能 促进骨再生[5]。Peltier和Speer[6]认为硫酸钙不具有刺激骨生成的特 性 ，而主要用于填充缺损，恢复骨外形轮廓，阻止软组织长入。除此之外，最近的体外研究表 明，成骨细胞附着于硫酸钙，在此基础上成骨，而破骨细胞吸收硫酸钙，形成生物降解 [7]。Coetzee[8]认为硫酸钙能加速骨形成是因为它提供了钙离子，而骨矿 物质中97%由钙组成。Rowe，Killeyl认为血清中的钙和磷酸呈一种饱和状态。过量的离子被 血浆蛋白结合并排出。如果有钙盐存在，磷酸酶能使局部聚集的这些离子增加，那么在适宜 的生物基质存在的条件下，就能加速骨形成。离子的来源是无关紧要的。只有活化的成骨细 胞以及足量的磷酸酶存在，植入的盐才能被组织利用[5]。经过多种研究证明，医 用 硫酸钙是一种骨引导性材料，主要作为空隙的填充物，它能恢复骨的形态轮廓，阻止软组织 长入[6，8]。它为血管和成骨细胞的长入提供了骨引导性的基质。当医用硫酸钙 被吸收，新骨塑形并恢复解剖学特点和结构特性。其最重要的优点是其自然吸收速度与新骨 形成速度相当。随着医用硫酸钙植入物的吸收，新骨逐渐恢复解剖性质及结构特点。
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5 离子影响
硫酸钙吸收后在局部形成大量的钙离子和硫酸根离子。对这些离子对骨生长的影响有不同看 法。Hogset认为这些离子不会影响骨形成，硫酸根离子在体液中本来就存在。Hollinger [11]认为溶解释放的钙和硫酸可能导致负面影响，因而阻碍了普通硫酸钙的临床应 用。另一些学者认为损伤部位钙盐的高度聚集对于骨再生是必需的。Peltier发现在实验动 物中，随着普通硫酸钙的吸收，有血钙升高，但无高钙血症表现。临床研究中无血钙升高， 没有不良反应的报告。医用硫酸钙溶解产生的离子和未溶解部分可以通过新陈代谢或分泌而 排出，其均一的结构使其具有持续稳定的溶解率。
6 力学特性
医用硫酸钙有稳定的三维构型，这使得新骨能按此构型进行重塑形，尽可能使新骨与正常骨 的质地、强度和外形相同。表2中列出了普通硫酸钙和人骨的力学特性，其中的数据是无 负重情况下的数据(见表2)。
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表2 普通硫酸钙和人骨的力学特性比较 典型力学特性
湿硫酸钙[9]
干硫酸钙[9]
松质骨[10]
皮质骨[20]
压缩强度(psi)
1500
3340
800
23500
拉伸强度(psi)
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300
600
1000
22000
但替代物的力学强度不是最重要的，当前，没有任何一种骨替代物能单独负重。医用硫酸钙 引导形成的新骨可以为植入处提供正常的力学强度。Huff等[19]在鼠的股骨上手 术造成1.5mm圆形由皮质到骨髓的缺损，右侧缺损用医用硫酸钙充填，左侧用异体冰冻皮质 松质骨充填。术后2，4，5周行X线、光镜、力学检查。4周时医用硫酸钙完全吸收，两组的 愈合速度无差异(见表3)。表3 生物力学检测结果 断裂强度(N-mm)
医用硫酸钙
异体骨
2周
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1020
800
4周
1200
1220
5周
1350
1400
Cunningham[24]在28只绵羊的腰椎融合中使用了医用硫酸钙(OsteoSet )， 后外 侧手术显露L2～3和L4～5，7只作皮质剥除，7只单用自体骨，7只使用自体骨 加OsteoSet(50/50)，7只单用OsteoSet。手术节段采用螺钉和棒固定。一组随访2个月，一 组随访4个月，利用CT，X线片，生物力学测定和组织学检查来判定功能脊柱单位(FSU)的融 合情况。2个月时，平片分析发现，单作皮质剥除的融合成功率为0/7，自体骨者4/7，自体 骨/OsteoSet者4/7，单用OsteoSet者2/7。4个月时的结果，自体骨者6/7，自体骨/OsteoSet 者5/7。2个月时生物力学测试除弯曲外的各种负载模式，使用自体骨与使用自体骨/OsteoSe t的FSU强度相同。弯曲测试使用自体骨/OsteoSet的强度较高。单用OsteoSet的强度比上两 种都低，但无统计学差异。4个月时的结果与上相同。作者认为使用医用硫酸钙和等量自体 骨混合植入组的X线和生物力学在术后2～4个月与单用自体骨组相同。医用硫酸钙可以在自 体骨量有限的时候作为扩容剂。
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7 生物降解性
硫酸钙具有在生物体内能通过生物降解而吸收的特点，不象羟基磷灰石植入后长期存留不吸 收。普通硫酸钙由于晶体结构不均匀，降解的速度存在差异，一些区域降解快，一些区域降 解慢，吸收过快，阻碍了新骨的爬行替代。相反，吸收过慢会阻碍新骨生长。普通硫酸钙中 的污染物和其他杂质也会影响骨的生长，导致组织反应。因此普通硫酸钙疗效不确定[ 3]。医用硫酸钙是由精心挑选的基础物质用特殊的制造方法制造，使其有特定大小和形 状的晶体结构。因此有稳定的吸收速度，它的吸收速度与新骨生长速度一致(平均4～8周)。 当医用硫酸钙被吸收，新骨塑形并恢复解剖学特点和结构特性。Turner[4]的动物 实验表明医用硫酸钙植入后X线片检查，3周时医用硫酸钙的密度下降50%，6周时仅有很少存 留。24周时医用硫酸钙完全消失。
8 复合应用
为了提高硫酸钙的成骨效果，一些研究者将其与诱导性成骨材料或其他引导性成骨材料复合 使用。Bai将普通硫酸钙复合牛BMP治疗16例股骨干骨折不连接，复合物直接充填在缺损处， 16例骨折都得以愈合，平均时间5.7个月，无并发症发生[17]。
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硫酸钙良好的生物降解性使得其能作为抗生素的载体，Mousset在对比了5种商品硫酸钙后认 为只有结晶均匀且无其他添加物的硫酸钙才最适合用作骨替代物。硫酸钙作为阿莫西林钠的 载体时，开始3d有明显的阿莫西林钠释出，并持续达1周，即使到第二周，药物浓度仍超过 骨髓炎常见病菌的最小抑菌浓度。体外实验显示硫酸钙宜作为糖肽，氨基糖甙类抗生素，阿 莫西林的载体，其在3周内释放的浓度能达到治疗水平[18]。医用硫酸钙的晶体 结构均匀，其稳定的溶解率使其内复合的抗生素能持续稳定地释放，在局部保持足够的药物 浓度，是治疗感染性骨缺损的良好替代材料。
9 临床应用
在经过大量的动物实验后，一些学者将普通硫酸钙应用于临床，取得了良好的效果。许多学 者的报告都确定了普通硫酸钙在口腔和颌面治疗中的安全性和有效性。从1960～1980年，Le bourg、Alderman和Shaffer报告普通硫酸钙应用于治疗牙周骨缺损中的良好效果[12 ，13]。Bahn在75例各种口腔缺损中应用普通硫酸钙获得成功[5]。Coetzee [8]报告了100例颅骨病变和缺损的病人用普通硫酸钙治疗，10d时硫酸钙吸收，同 时有骨基质生成，8周后硫酸钙完全消失，缺损由新骨充填。4个月后可见与正常骨结构相同 的新骨。成功率90%，无并发症。
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在骨科方面，从1957～1978年，Peltier将普通硫酸钙作为骨缺损充填物应用于各种病例， 包括胫骨创伤性缺损，股骨骨折，骨囊肿，纤维发育不良，内生软骨瘤，单房性骨囊肿，巨 细胞瘤手术后缺损，效果尚好[6]。
鉴于普通硫酸钙晶体结构不均匀，降解的速度存在差异，会阻碍新骨的爬行替代。近年有学 者将医用硫酸钙这一新产品应用于临床，取得了良好的效果。1998年Blaha[14] 将医用硫酸钙用作骨缺损填充物应用于矫形外科全髋和全膝置换的翻修。其中一例72岁女性 ，因类风湿关节炎膝关节活动障碍，行全膝关节置换，在术中发现一个囊肿，围绕胫骨中部 的50%。在去除囊肿后的缺损中植入医用硫酸钙并插入假体。术后3个月时，X线片发现医用 硫酸钙因被吸收而影像变弱。术后5个月时，仅可见少量医用硫酸钙影像，大部分已被板层 骨替代。在医用硫酸钙吸收的地方，骨水泥壳有凹陷。术后12个月时，在骨水泥周围有明显 的骨实变。医用硫酸钙被吸收，缺损部位被骨小梁代替。仍可看到骨水泥轻度下沉。病人预 后良好。医用硫酸钙用作填充物可以在新的骨组织填充缺损时保持骨的外形。在提出的病例 中，医用硫酸钙在关节置换的翻修中可用作骨缺损填充物，取代自体骨或异体骨。
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1998年Oh[25]用医用硫酸钙治疗18例骨缺损病人。15例创伤性骨缺损，2例指骨 内生软骨瘤刮除术，1例近端股骨慢性骨髓炎刮除术。2例指骨内生软骨瘤的患者采用医用硫 酸钙和自体松质骨混合植入。根据缺损部位分类，6例在股骨，6例在胫骨，4例在肱骨，2例 在指骨。平均随访9.7个月(6～12个月)。术后8周，93%的医用硫酸钙被吸收。术后6个月， 可见90%的新骨形成。在术后8个月，新骨完全再生。随访期间无感染并发症。作者认为医用 硫酸钙作为填充骨缺损的植入物有许多优点。它稳定，易得。它的吸收速度同新骨生长速度 相当，这使得它适合于修补大块骨缺损，是治疗骨缺损的良好材料。
Kim在人的牙周骨缺损中植入医用硫酸钙，随访半年，实验组有新牙骨质生成，量明显多于 对照组，尤其在术后6～12个月明显[15]。Pecora在患者的上颌骨缺损中植入医 用硫酸钙，9个月后组织学检查发现有新骨形成并重塑形，板层骨处于成熟过程中，医用硫 酸钙已完全吸收。新骨可承载金属假体的植入[16]。
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硫酸钙是一种常见的化学物质，它用作人工骨替代物已有很长历史，并取得了一定的效果。 过去用无水硫酸钙同水混合成糊状，植入后待其凝固。由于加工工艺等因素，普通硫酸钙晶 体结构不均匀，吸收速度快慢不均，妨碍了它在矫形外科中的应用。而应用新技术生产的医 用硫酸钙(OsteoSet)纯度高，杂质少，结构均一，生物相容性好，植入后能在平均4～8周 内被机体吸收，因为其吸收速度和新骨生长速度一致，所以能引导新骨生成。在修复大块缺 损时，还可以和自体骨复合，增强其成骨性能。与抗生素复合可治疗感染性骨缺损，扩展了 应用范围。使这一“古老”的材料焕发出新的生机，具有广阔的开发和应用前景。
作者简介：聂洪崚(1973-)，男，贵州贵阳人，医师，在读硕 士。研究方向：人工骨替代物。
作者单位：陈艺新(贵阳市第四人民医院外科， 550002)
尹培荣(贵阳市第四人民医院外科， 550002)
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陈雄德(贵阳市第四人民医院外科， 550002)
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(收稿：2000-03-24), 百拇医药
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普通硫酸钙，分子式为CaSO4.2H2O，它是由无水硫酸钙加水后凝固而成。凝固的过程 需数分钟至数十分钟，视其量而定。无水硫酸钙与水的混合比例对凝固速度、凝固体的强度 和表面硬度均有影响。无水硫酸钙与4%K2SO4溶液混合能加速凝固时间。0.4%～1% 硼酸 钠溶液能延缓凝固时间，林格氏液对凝固时间的影响与其加入量有关[8]。医用硫 酸钙是使用特殊的方法制成的医用半水硫酸钙(CaSO4.1/2H2O)。它的基础物质的晶体 形状可以说是α-半水化合物。这种半水化合物是由以下方式得到的。CaSO 4.2H2O加热 及特别处理→CaSO4.1/2H2O精心挑选基础物质和特殊的制造方法使医用硫酸钙有特定 大小和形状的晶体结构(见表1)。
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表1 医用硫酸钙和普通硫酸钙成分比较 典型化学分析
医用硫酸钙(%)
普通硫酸钙(%)
CaSO4.H2O
98+
80～94+
CaCO3.MgCO3
0.5
5.1
CaCO3
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0.3
1.0
杂质
0.3
4.5
2 生物相容性 依据ISO，USP和ASTM标准对医用硫酸钙的生物相容性进行了检测，细胞毒性、敏感性、遗传 毒性、植入试验、系统毒性、皮内反应均通过[21～23]。动物实验和临床 应用的 生物学和组织学观察均表明医用硫酸钙的生物相容性好，正常生理过程不受影响。Hogset将 普通硫酸钙植入猪肌肉内，仅见轻微组织反应，无炎症反应、异物反应。未见中性粒细胞、 巨噬细胞聚集[1]。Kim在兔下颌骨的手术缺损中填充医用硫酸钙，经组织学检查 ，无异物巨细胞反应[15]。
3 成骨效应
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Peltier[2]等进行实验，将普通硫酸钙200℃48h灭菌后植入狗桡骨的骨膜下缺损 中。14只狗的骨膜下缺损在45～72d X线发现植入材料完全消失， 有新骨形成。大约3个月后缺损完全由新骨充填。Pltier等[3]作了一些动物实验，他们将普通硫酸钙放入6 只 狗的干骺端缺损。5只出现完全骨再生；第6只有部分骨生长，但替代不完全。组织学观察 ，在骨基质中可见硫酸钙小微粒，无异物反应。骨的再生好。Turner[4]在犬双侧 股骨近端钻1个13mm×50mm柱形腔隙。一侧放入50片医用硫酸钙，对侧放入相同体积(6cc)的 自体骨。19只蒙古犬被分为3组。第一组7只，一侧放入医用硫酸钙，对侧放入自体骨。第二 组5只，一侧放入医用硫酸钙，对侧不放任何材料。以上2组随访6周。第三组7只，一侧放入 医用硫酸钙，对侧放入自体松质骨，随访24周。术后、3、6、12、24周时摄X线片。X线片： 3周时医用硫酸钙的密度下降50%，6周时仅有很少存留。未植入材料的缺损中无新骨，植入 自体骨的缺损被新骨充填。24周时医用硫酸钙完全消失。
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6周时缺损中骨定量显示医用硫酸钙治疗的缺损内形成的骨较多平均14.3%,(7.9%～18.7%)， 自体骨治疗组8.6%,(4.7%～12.0%)，未治疗组3.6%,(1.8%～6.1%)。24周时硫酸钙治疗组9. 4%，(7.5%～11.8%)和自体骨治疗组10.0%,(8.4%～11.8%)的成骨量无明显差异。
组织学检查，未植入材料的缺损周边1/3有纤细的骨小梁与正常骨相连。但中心部分被纤维 组织充填，无骨生长。植入自体骨的缺损在6周和24周时有骨小梁形成。在24周组，植入自 体骨的缺损中的骨小梁更规则，更厚。在医用硫酸钙治疗的缺损中，药片之间有骨针和细骨 小梁形成。新生的骨取代了吸收的医用硫酸钙。形成的骨呈同心圆状，周边较中心厚。新骨 与周围的正常骨相连，新骨的形态学也与正常骨相同。
作者认为用作合成骨移植物的医用硫酸钙有良好的生物相容性。新骨取代了吸收的医用硫酸 钙，无炎症反应。医用硫酸钙在6周后开始吸收，24周内完全被骨替代。本对照研究显示医 用硫酸钙的成骨量是自然愈合的4倍，与自体骨的成骨量相同。新骨的形状与植入的医用硫 酸钙形状一致，提示是引导形成。这些发现为医用硫酸钙治疗骨缺损提供了安全基础。
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4 作用机制
对于硫酸钙促进骨再生的机理有不同看法。Hauptli认为硫酸钙有刺激骨再生的作用。Nikul in认为硫酸钙在无骨或骨膜存在的条件下不能刺激骨生成，而在骨或骨膜存在的情况下，能 促进骨再生[5]。Peltier和Speer[6]认为硫酸钙不具有刺激骨生成的特 性 ，而主要用于填充缺损，恢复骨外形轮廓，阻止软组织长入。除此之外，最近的体外研究表 明，成骨细胞附着于硫酸钙，在此基础上成骨，而破骨细胞吸收硫酸钙，形成生物降解 [7]。Coetzee[8]认为硫酸钙能加速骨形成是因为它提供了钙离子，而骨矿 物质中97%由钙组成。Rowe，Killeyl认为血清中的钙和磷酸呈一种饱和状态。过量的离子被 血浆蛋白结合并排出。如果有钙盐存在，磷酸酶能使局部聚集的这些离子增加，那么在适宜 的生物基质存在的条件下，就能加速骨形成。离子的来源是无关紧要的。只有活化的成骨细 胞以及足量的磷酸酶存在，植入的盐才能被组织利用[5]。经过多种研究证明，医 用 硫酸钙是一种骨引导性材料，主要作为空隙的填充物，它能恢复骨的形态轮廓，阻止软组织 长入[6，8]。它为血管和成骨细胞的长入提供了骨引导性的基质。当医用硫酸钙 被吸收，新骨塑形并恢复解剖学特点和结构特性。其最重要的优点是其自然吸收速度与新骨 形成速度相当。随着医用硫酸钙植入物的吸收，新骨逐渐恢复解剖性质及结构特点。
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5 离子影响
硫酸钙吸收后在局部形成大量的钙离子和硫酸根离子。对这些离子对骨生长的影响有不同看 法。Hogset认为这些离子不会影响骨形成，硫酸根离子在体液中本来就存在。Hollinger [11]认为溶解释放的钙和硫酸可能导致负面影响，因而阻碍了普通硫酸钙的临床应 用。另一些学者认为损伤部位钙盐的高度聚集对于骨再生是必需的。Peltier发现在实验动 物中，随着普通硫酸钙的吸收，有血钙升高，但无高钙血症表现。临床研究中无血钙升高， 没有不良反应的报告。医用硫酸钙溶解产生的离子和未溶解部分可以通过新陈代谢或分泌而 排出，其均一的结构使其具有持续稳定的溶解率。
6 力学特性
医用硫酸钙有稳定的三维构型，这使得新骨能按此构型进行重塑形，尽可能使新骨与正常骨 的质地、强度和外形相同。表2中列出了普通硫酸钙和人骨的力学特性，其中的数据是无 负重情况下的数据(见表2)。
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表2 普通硫酸钙和人骨的力学特性比较 典型力学特性
湿硫酸钙[9]
干硫酸钙[9]
松质骨[10]
皮质骨[20]
压缩强度(psi)
1500
3340
800
23500
拉伸强度(psi)
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300
600
1000
22000
但替代物的力学强度不是最重要的，当前，没有任何一种骨替代物能单独负重。医用硫酸钙 引导形成的新骨可以为植入处提供正常的力学强度。Huff等[19]在鼠的股骨上手 术造成1.5mm圆形由皮质到骨髓的缺损，右侧缺损用医用硫酸钙充填，左侧用异体冰冻皮质 松质骨充填。术后2，4，5周行X线、光镜、力学检查。4周时医用硫酸钙完全吸收，两组的 愈合速度无差异(见表3)。表3 生物力学检测结果 断裂强度(N-mm)
医用硫酸钙
异体骨
2周
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1020
800
4周
1200
1220
5周
1350
1400
Cunningham[24]在28只绵羊的腰椎融合中使用了医用硫酸钙(OsteoSet )， 后外 侧手术显露L2～3和L4～5，7只作皮质剥除，7只单用自体骨，7只使用自体骨 加OsteoSet(50/50)，7只单用OsteoSet。手术节段采用螺钉和棒固定。一组随访2个月，一 组随访4个月，利用CT，X线片，生物力学测定和组织学检查来判定功能脊柱单位(FSU)的融 合情况。2个月时，平片分析发现，单作皮质剥除的融合成功率为0/7，自体骨者4/7，自体 骨/OsteoSet者4/7，单用OsteoSet者2/7。4个月时的结果，自体骨者6/7，自体骨/OsteoSet 者5/7。2个月时生物力学测试除弯曲外的各种负载模式，使用自体骨与使用自体骨/OsteoSe t的FSU强度相同。弯曲测试使用自体骨/OsteoSet的强度较高。单用OsteoSet的强度比上两 种都低，但无统计学差异。4个月时的结果与上相同。作者认为使用医用硫酸钙和等量自体 骨混合植入组的X线和生物力学在术后2～4个月与单用自体骨组相同。医用硫酸钙可以在自 体骨量有限的时候作为扩容剂。
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7 生物降解性
硫酸钙具有在生物体内能通过生物降解而吸收的特点，不象羟基磷灰石植入后长期存留不吸 收。普通硫酸钙由于晶体结构不均匀，降解的速度存在差异，一些区域降解快，一些区域降 解慢，吸收过快，阻碍了新骨的爬行替代。相反，吸收过慢会阻碍新骨生长。普通硫酸钙中 的污染物和其他杂质也会影响骨的生长，导致组织反应。因此普通硫酸钙疗效不确定[ 3]。医用硫酸钙是由精心挑选的基础物质用特殊的制造方法制造，使其有特定大小和形 状的晶体结构。因此有稳定的吸收速度，它的吸收速度与新骨生长速度一致(平均4～8周)。 当医用硫酸钙被吸收，新骨塑形并恢复解剖学特点和结构特性。Turner[4]的动物 实验表明医用硫酸钙植入后X线片检查，3周时医用硫酸钙的密度下降50%，6周时仅有很少存 留。24周时医用硫酸钙完全消失。
8 复合应用
为了提高硫酸钙的成骨效果，一些研究者将其与诱导性成骨材料或其他引导性成骨材料复合 使用。Bai将普通硫酸钙复合牛BMP治疗16例股骨干骨折不连接，复合物直接充填在缺损处， 16例骨折都得以愈合，平均时间5.7个月，无并发症发生[17]。
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硫酸钙良好的生物降解性使得其能作为抗生素的载体，Mousset在对比了5种商品硫酸钙后认 为只有结晶均匀且无其他添加物的硫酸钙才最适合用作骨替代物。硫酸钙作为阿莫西林钠的 载体时，开始3d有明显的阿莫西林钠释出，并持续达1周，即使到第二周，药物浓度仍超过 骨髓炎常见病菌的最小抑菌浓度。体外实验显示硫酸钙宜作为糖肽，氨基糖甙类抗生素，阿 莫西林的载体，其在3周内释放的浓度能达到治疗水平[18]。医用硫酸钙的晶体 结构均匀，其稳定的溶解率使其内复合的抗生素能持续稳定地释放，在局部保持足够的药物 浓度，是治疗感染性骨缺损的良好替代材料。
9 临床应用
在经过大量的动物实验后，一些学者将普通硫酸钙应用于临床，取得了良好的效果。许多学 者的报告都确定了普通硫酸钙在口腔和颌面治疗中的安全性和有效性。从1960～1980年，Le bourg、Alderman和Shaffer报告普通硫酸钙应用于治疗牙周骨缺损中的良好效果[12 ，13]。Bahn在75例各种口腔缺损中应用普通硫酸钙获得成功[5]。Coetzee [8]报告了100例颅骨病变和缺损的病人用普通硫酸钙治疗，10d时硫酸钙吸收，同 时有骨基质生成，8周后硫酸钙完全消失，缺损由新骨充填。4个月后可见与正常骨结构相同 的新骨。成功率90%，无并发症。
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在骨科方面，从1957～1978年，Peltier将普通硫酸钙作为骨缺损充填物应用于各种病例， 包括胫骨创伤性缺损，股骨骨折，骨囊肿，纤维发育不良，内生软骨瘤，单房性骨囊肿，巨 细胞瘤手术后缺损，效果尚好[6]。
鉴于普通硫酸钙晶体结构不均匀，降解的速度存在差异，会阻碍新骨的爬行替代。近年有学 者将医用硫酸钙这一新产品应用于临床，取得了良好的效果。1998年Blaha[14] 将医用硫酸钙用作骨缺损填充物应用于矫形外科全髋和全膝置换的翻修。其中一例72岁女性 ，因类风湿关节炎膝关节活动障碍，行全膝关节置换，在术中发现一个囊肿，围绕胫骨中部 的50%。在去除囊肿后的缺损中植入医用硫酸钙并插入假体。术后3个月时，X线片发现医用 硫酸钙因被吸收而影像变弱。术后5个月时，仅可见少量医用硫酸钙影像，大部分已被板层 骨替代。在医用硫酸钙吸收的地方，骨水泥壳有凹陷。术后12个月时，在骨水泥周围有明显 的骨实变。医用硫酸钙被吸收，缺损部位被骨小梁代替。仍可看到骨水泥轻度下沉。病人预 后良好。医用硫酸钙用作填充物可以在新的骨组织填充缺损时保持骨的外形。在提出的病例 中，医用硫酸钙在关节置换的翻修中可用作骨缺损填充物，取代自体骨或异体骨。
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1998年Oh[25]用医用硫酸钙治疗18例骨缺损病人。15例创伤性骨缺损，2例指骨 内生软骨瘤刮除术，1例近端股骨慢性骨髓炎刮除术。2例指骨内生软骨瘤的患者采用医用硫 酸钙和自体松质骨混合植入。根据缺损部位分类，6例在股骨，6例在胫骨，4例在肱骨，2例 在指骨。平均随访9.7个月(6～12个月)。术后8周，93%的医用硫酸钙被吸收。术后6个月， 可见90%的新骨形成。在术后8个月，新骨完全再生。随访期间无感染并发症。作者认为医用 硫酸钙作为填充骨缺损的植入物有许多优点。它稳定，易得。它的吸收速度同新骨生长速度 相当，这使得它适合于修补大块骨缺损，是治疗骨缺损的良好材料。
Kim在人的牙周骨缺损中植入医用硫酸钙，随访半年，实验组有新牙骨质生成，量明显多于 对照组，尤其在术后6～12个月明显[15]。Pecora在患者的上颌骨缺损中植入医 用硫酸钙，9个月后组织学检查发现有新骨形成并重塑形，板层骨处于成熟过程中，医用硫 酸钙已完全吸收。新骨可承载金属假体的植入[16]。
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硫酸钙是一种常见的化学物质，它用作人工骨替代物已有很长历史，并取得了一定的效果。 过去用无水硫酸钙同水混合成糊状，植入后待其凝固。由于加工工艺等因素，普通硫酸钙晶 体结构不均匀，吸收速度快慢不均，妨碍了它在矫形外科中的应用。而应用新技术生产的医 用硫酸钙(OsteoSet)纯度高，杂质少，结构均一，生物相容性好，植入后能在平均4～8周 内被机体吸收，因为其吸收速度和新骨生长速度一致，所以能引导新骨生成。在修复大块缺 损时，还可以和自体骨复合，增强其成骨性能。与抗生素复合可治疗感染性骨缺损，扩展了 应用范围。使这一“古老”的材料焕发出新的生机，具有广阔的开发和应用前景。
作者简介：聂洪崚(1973-)，男，贵州贵阳人，医师，在读硕 士。研究方向：人工骨替代物。
作者单位：陈艺新(贵阳市第四人民医院外科， 550002)
尹培荣(贵阳市第四人民医院外科， 550002)
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陈雄德(贵阳市第四人民医院外科， 550002)
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(收稿：2000-03-24), 百拇医药