国产盐酸尼卡地平缓释胶囊人体药代动力学及生物利用度
陈汇 顾世芬 吴文中 张庆华 肖宙 曾繁典
摘 要 目的 比较国产和进口盐酸尼卡地平(Nic)缓释胶囊的药代动力学及生物利用度。方法 选择12名健康志愿者随机交叉单剂量及多剂量口服两种Nic缓释胶囊，采用GC-ECD检测，内标法定量测定其血药浓度。结果 两种缓释胶囊空腹给药，其单剂量及多剂量达稳态后经时血药浓度均呈双峰曲线，国产胶囊单剂量给药的主要参数：Cmax1(14.2±8.2) μg.L-1, Cmax2(16.9±5.8) μg.L-1, Tmax1(0.79±0.45)h, Tmax2(5.08±0.79)h, T1/2Ke(5.49±2.53)h, AUC0～24(97.9±24.8) μg.h.L-1。多剂量给药的主要参数：Cmax(36.7±6.1) μg.L-1, Cmin (7.3±1.6) μg.L-1, Cav(18.9±3.2) μg.L-1，FI(1.56±0.26), AUC0～36(341.4±48.5)μg.h.L-1。国产Nic缓释胶囊单剂量及多剂量给药与进口制剂比较的相对生物利用度各为97.5%±19.3%和98.2%±16.5%。结论 方差分析及双单侧t检验表明，两种制剂具有生物等效性。
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关键词：尼卡地平 缓释制剂 药代动力学 生物利用度
尼卡地平(nicardiping，Nic)为选择性作用于L-型钙通道的双氢吡啶类钙拮抗剂，具有较强的冠状动脉和全身血管扩张作用，临床用于抗高血压和心绞痛的治疗，尤其适用于高血压合并冠心病的患者[1, 2]。本项研究以进口Nic缓释胶囊作为参比制剂，采用气相色谱法-电子捕获检测(GC-ECD)，测定人血浆中Nic浓度，以考查国产Nic缓释胶囊单剂量及多剂量试验的药代动力学特性及人体相对生物利用度，并评价受试制剂与参比制剂的生物等效性。
1 材料
1.1 药品 试验药：盐酸Nic缓释胶囊，沈阳山之内制药有限公司研制，每粒40 mg，批号960118；对照药：盐酸Nic缓释胶囊，日本山之内制药株式会社产品，每粒40 mg，批号960201A。标准品：盐酸Nic，盐酸巴尼地平(内标)，均由日本山之内制药株式会社提供。
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1.2 试剂 甲醇(色谱纯)，无水硫酸钠(分析纯)及甲苯(农药残留分析纯)均系德国Promchem GmbH公司产品；碳酸氢钠(分析纯)为南京化学试剂公司产品，实验用超纯水以日本Millipore公司纯水器制备。
1.3 仪器 HP 5890A气相色谱仪，63Ni电子捕获检测器，HP 3396B积分仪。
2 方法
2.1 血药浓度测定方法
2.1.1 色谱条件 参照文献方法[3]，改进载气流及柱条件。毛细管柱为HP-1，25 m×0.32 mm ID，液膜厚0.1 μm。温度：检测器310℃，进样口280℃，柱温300℃。载气：氩气，柱头压：12 psi，检测器尾吹：50 ml.min-1，进样方式：无分流进样，吹扫时间为1.5 min。
, 百拇医药
2.1.2 样品处理 取1 ml血浆，加入50 μl(2 mg.L-1)内标溶液，100 μl饱和碳酸氢钠溶液和2 ml甲苯，震荡30 min，离心10 min(3 000 r.min-1)。收集有机相，过无水硫酸钠小柱，室温下氮气吹干，用100 μl甲苯定容后进样2 μl。
2.1.3 方法学考核 于空白血浆中准确加入Nic标准液，使其浓度分别为0.5、1、2、5、10 μg.L-1，加入内标溶液50 μl，按样品处理项下操作，制作低浓度(0.5～10 μg.L-1)范围标准曲线；同法配制浓度分别为10、20、50、75、100 μg.L-1血浆，制作高浓度(10～100 μg.L-1)范围标准曲线。以浓度(C)对峰高比(R)进行直线回归，得血浆标准曲线。方程1(0.5～10 μg.L-1)：=-0.002 635+0.012 98C，r=0.997, 方程2(10～100 μg.L-1)：=-0.014 74+0.014 77C，r=0.999。最低定量浓度为0.5 μg.L-1。低、中、高3种浓度(0.5、10、50 μg.L-1)的日内相对标准差RSD<4%，日间相对标准差RSD<7%，3种浓度的绝对回收率分别为86.0%、95.7%和91.2%。该法测得Nic与内标巴尼地平保留时间分别为11.0～11.5 min和15.2～15.7 min。
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2.2 药代动力学研究方法
2.2.1 受试者选择 健康男性12名，年龄(21.3±1.2) a，体重(61.3±4.8) kg，身高(167.8±5.3) cm。受试者试验前2 wk至试验期间未服用任何其他药物，受试期间禁忌烟、酒。经全面体检，血、尿常规及血生化检查均在正常值范围，血压、心电图检查及胸部X线透视均正常。
2.2.2 单剂量试验 12名受试者随机分组，并随机确定服药顺序，进行自身对照交叉试验。受试者禁食过夜，于清晨7:30空腹口服试验药或对照药,各服一粒40 mg.粒-1的胶囊，并饮水150 ml。服药后2 h进食，试验当日用统一食谱饮食。于服药前(0 h)及服药后0.25、0.5、1、2、4、5、6、8、10、12、24 h肘静脉采血5 ml，血样置于肝素化真空采血管，4℃下离心分离血浆，并于-20℃以下贮存待测。
2.2.3 多剂量试验 上述受试者单剂量试验次日开始，于7:30和19:30各服一粒40 mg.粒-1的胶囊，每次饮水150 ml。每天清晨空腹服药，晚间餐后2 h服药，连续服药7 d。受试期间进规定的清淡饮食，并避免剧烈体育运动。服药d 6晚禁食过夜后，d 7清晨空腹服药，服药后2 h进食，试验当日按统一标准用餐。受试者在试验期间定时接受血压、心电图监测及不良反应观察。经14 d停药清洗期后交叉服用另一制剂。于多剂量服药d 3～6在血浓波谷时(每晚服药前)采血5 ml，d 7晨服药前和服药后0.25、0.5、1、2、4、5、6、8、10、12、24、36 h各采血5 ml，血浆样品处理同单剂量试验。
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2.3 数据处理 采用南京医科大学编制的药代动力学软件，药-时曲线下面积(AUC0～∞)按梯形法计算(AUCo～t)加上由Ct/Ke估算值(AUCt～∞)，并计算药物在体内平均驻留时间(MRT)；根据终末端浓度-时间数据计算消除半衰期(T1/2ke)；单剂量试验的达峰时间(Tmax)和峰浓度(Cmax)为实测值，多剂量试验的稳态峰浓度(Cmax)为末次给药后连续测得的血药浓度实测值，稳态谷浓度(Cmin)为末次给药前数值，平均稳态血药浓度(Cav)按AUCτ/τ求算；波动系数FI=Cmax-Cmin/Cav。国产Nic相对生物利用度Fr= AUC0～t(国产)×100% /AUC0～t(进口)。两种制剂的主要药代动力学参数采用2×2交叉设计的方差分析检验其差异有无显著性，并进行双单侧t检验分析，对国产和进口Nic的生物等效性作出评价。
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3 结果
见表1、2、3及图1。
Tab 1 Mean plasma concentration after a single(40 mg) and
multiple (40 mg bid×7d) oral doses of sustained release capsules of
nicardipine in healthy volunteers (X±s，n=12)
Time
/h
Single dose/μg.L-1
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Multiple dose/μg.L-1
Domestic
capsules
Imported
capsules
Domestic
capsules
Imported
capsules
0
0
, 百拇医药 0
7.4±2.0
7.2±2.1
0.25
2.2±1.5
2.8±1.7
12.4±4.1
13.3±5.3
0.5
11.8±9.1
12.1±4.4
25.0±9.8
, http://www.100md.com 27.9±9.5
1.0
9.4±3.3
10.9±3.9
28.0±8.6
29.7±5.5
2.0
7.4±4.9
8.4±3.0
22.3±5.1
24.9±5.6
4.0
, 百拇医药
10.1±3.9
9.4±4.4
32.5±6.9
31.2±9.1
5.0
12.5±3.5
12.7±7.5
27.8±9.2
29.7±6.3
6.0
12.3±7.9
11.3±5.3
, http://www.100md.com
20.9±6.7
23.6±9.0
8.0
5.0±2.4
6.3±3.7
16.4±3.4
13.6±4.1
10.0
2.8±0.9
3.4±1.6
9.3±2.1
8.0±2.3
, 百拇医药
12.0
1.8±0.6
2.0±1.0
7.3±1.6
7.0±1.8
24.0
0.8±0.3
0.8±0.3
4.1±0.8
3.9±1.2
36.0
—
, 百拇医药 —
1.0±0.3
1.0±0.5
—:not collected blood samples at 36h after single dosing Tab 2 Mean trough levels after multiple oral dose of sustained
release capsules of nicardipine hydrochloride in
healthy volunteers(X±s，n=12)
Time/d
Trough plasma concentration/μg.L-1
, 百拇医药
3
4
5
6
7
Domestic capsules
4.8±2.1
6.8±1.9
7.2±1.8
7.0±2.7
7.4±2.0
Imported capsules
, 百拇医药
5.9±2.1
7.0±1.7
6.9±2.4
7.2±2.1
7.2±2.1
Tab 3 Mean pharmacokinetic parameters after a single(40 mg)
and multiple(40 mg bid×7 d) oral doses of sustained release capsules
of nicardipine hydrochloride in healthy volunteers(，X±s,n=12)
, 百拇医药
Parameters
Domestic capsules
Imported capsules
Single dose
Tmax1/h
0.79±0.45
0.67±0.25
Tmax2/h
5.08±0.79
5.33±0.65
, 百拇医药
Cmax1/μg.L-1
14.2±8.2
14.5±2.6
Cmax 2/μg.L-1
16.9±5.8
15.9±7.0
T1/2ke/h
5.49±2.53
5.61±2.98
MRT/h
, 百拇医药
7.74±2.36
7.84±2.11
AUC0～24/μg.h.L-1
97.9±24.8
101.4±30.7
AUC0～∞/μg.h.L-1
106.0±27.8
108.6±31.9
Fr/%
, 百拇医药 97.5±19.3
Multiple dose
Cmax/μg.L-1
36.7±6.1
37.9±5.4
Cmin/μg.L-1
7.3±1.6
7.0±1.8
Cav/μg.L-1
, 百拇医药 18.9±3.2
19.8±3.4
FI
1.56±0.26
1.58±0.15
AUC0～36/μg.h.L-1
341.4±48.5
347.6±65.1
Fr/%
98.2±16.5
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Fig 1 Mean plasma concentration versus time curves after a single (40 mg, A) and multiple (40 mg bid×7 d,B) oral doses of sustained release casules of nicardipine in 12 healthy volunteers
单剂量给药国产与进口胶囊的平均AUC24～∞/AUC0～∞分别为8.0/106.0和7.3/108.6，其比值皆<10%[4]。方差分析显示，单剂量及多剂量给药的各主要参数，在两种制剂间及给药顺序间差异均无显著性(P>0.05)。
根据12名受试者单剂量与多剂量给药达稳态时的两种Nic缓释胶囊的AUC0～t，计算国产制剂的相对生物利用度各为97.5%±19.3%和98.2%±16.5%，结果见表3。将两种缓释胶囊单剂量试验的Cmax、AUC0～24及多剂量试验达稳态的Cmax、Cmin及AUC0～36的对数转换值在方差分析基础上，进一步采用双单侧t检验分析，设定生物等效性标准为(0.8，1.25)， 结果算得各参数t1、t2均大于查表t1-0.05(10)，故拒绝不等效假设H0，说明国产Nic缓释胶囊与进口胶囊为生物等效制剂。多剂量给药过程中，个别受试者出现短时轻微头重感，未见其他不良反应，无中途退出试验的受试者。
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4 讨论
研究结果表明，12名受试者交叉口服两种Nic缓释胶囊的体内药代动力学过程基本一致。单剂量口服Nic缓释胶囊后吸收迅速，约0.5～1 h血药浓度达第一次峰值，平均浓度为14.2～14.5 μg.L-1， 其后血药浓度有所降低，4～6 h血浓-时间曲线出现第二次高峰，平均浓度约15.9～16.9 μg.L-1，略高于第一峰。由于该药呈缓释双峰曲线的特征，故不适于按房室模型拟合并求算参数。双峰曲线与其1∶3速释与缓释，即胃溶与肠溶两种成分构成的药剂学特征吻合，其体内动力学过程的经时血药浓度变化与国外文献报道基本一致[5]。 给药6 h以后血药浓度缓慢下降，24 h仍可检出血浆中浓度≥0.5 μg.L-1。末端相消除半衰期约5.5 h，较文献报道[6]的7.6 h为短，其差异可能与末端相取点及参数计算方法不同有关；亦可能与该药存在非线性消除过程有关[5，7]。实验结果若采用统计矩法计算，则平均驻留时间MRT约7.7 h。单剂量口服40 mg算得的AUC0～24约100 μg.h.L-1，与文献[6]值AUC0～24 115 μg.h.L-1较为接近，而与其中另一组数据AUC0～24 63.7 μg.h.L-1相差较大。其原因为后者因餐后服药，食物影响到速释部分的吸收，使Cmax减小，形成缓释单峰曲线，故而AUC值有一定程度降低[8]。多剂量连续给药结果表明，服药后d 4血药浓度已达稳态，与文献报道7 d 内达稳态较为一致[6]。
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本研究单剂量试验Tmax、Cmax、T1/2ke、AUC0～24及多剂量试验达稳态的Cmax、Cmin、AUC0～36等参数经方差分析，在两种Nic缓释胶囊间差异均无显著性(P>0.05)，表明国产与进口胶囊的药物吸收总量、吸收速度及消除速度大致相似。单剂量及多剂量试验分别算得国产Nic缓释胶囊的平均相对生物利用度为97.5%和98.2%，证实国产与进口制剂具有生物等效性。
作者简介：陈 汇，女，45岁，副教授；
曾繁典，男，60岁，教授，博士生导师，中国药理学会副理事长
陈汇(同济医科大学临床药理研究所，武汉 430030)
顾世芬(同济医科大学临床药理研究所，武汉 430030)
, 百拇医药
吴文中(中国科学院水生生物研究所，武汉 430072)
张庆华(中国科学院水生生物研究所，武汉 430072)
肖宙(同济医科大学临床药理研究所，武汉 430030)
曾繁典(同济医科大学临床药理研究所，武汉 430030)
参考文献
1，Parmler W. New calcium antagonists: Relevance of vasoselectivity. Am Heart J, 1990;120:1408～13
2，金满文，方达超. 钙通道阻滞剂. 见:陈 修，陈维洲，曾贵云主编. 心血管药理学. 第2版, 北京:人民卫生出版社, 1997:213～38
, 百拇医药
3，Watari N,Mizumura J,Higuchi S. Simultanous microdetermination of nicardipine and its pyridine metabolite in body fluids by capillary column gas chromatography with electron-capture detection. J Chromatogr, 1990;530:438～46
4，曾衍霖.对《新药生物等效度》申报材料写作的规范化建议. 中国临床药理学杂志, 1995;11:58～61
5，Tnotsume N, Twaoka T, Honda M et al. Pharmacokinetics of nicardipine enantiomers in healthy young volunteers. Eur J Clin Pharmacol, 1997;52:289～92
, 百拇医药
6，Pharmacokinetics of sustained release capsules of nicardipinc hydrochloride (perdipine LA). Study Report, 1997:101～38
7，Dow RJ, Graham DJM. A review of human metabolism and pharmacokinetics of nicardipine hydrochloride. Br J Clin Pharmacol, 1986;22:195s～202s
8，Buice RG, Subramanian V, Lane E. Bioequivalence of two orally administered nicardipine products. Biopharm Drug Dispos, 1996;17:471～80, 百拇医药
摘 要 目的 比较国产和进口盐酸尼卡地平(Nic)缓释胶囊的药代动力学及生物利用度。方法 选择12名健康志愿者随机交叉单剂量及多剂量口服两种Nic缓释胶囊，采用GC-ECD检测，内标法定量测定其血药浓度。结果 两种缓释胶囊空腹给药，其单剂量及多剂量达稳态后经时血药浓度均呈双峰曲线，国产胶囊单剂量给药的主要参数：Cmax1(14.2±8.2) μg.L-1, Cmax2(16.9±5.8) μg.L-1, Tmax1(0.79±0.45)h, Tmax2(5.08±0.79)h, T1/2Ke(5.49±2.53)h, AUC0～24(97.9±24.8) μg.h.L-1。多剂量给药的主要参数：Cmax(36.7±6.1) μg.L-1, Cmin (7.3±1.6) μg.L-1, Cav(18.9±3.2) μg.L-1，FI(1.56±0.26), AUC0～36(341.4±48.5)μg.h.L-1。国产Nic缓释胶囊单剂量及多剂量给药与进口制剂比较的相对生物利用度各为97.5%±19.3%和98.2%±16.5%。结论 方差分析及双单侧t检验表明，两种制剂具有生物等效性。
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关键词：尼卡地平 缓释制剂 药代动力学 生物利用度
尼卡地平(nicardiping，Nic)为选择性作用于L-型钙通道的双氢吡啶类钙拮抗剂，具有较强的冠状动脉和全身血管扩张作用，临床用于抗高血压和心绞痛的治疗，尤其适用于高血压合并冠心病的患者[1, 2]。本项研究以进口Nic缓释胶囊作为参比制剂，采用气相色谱法-电子捕获检测(GC-ECD)，测定人血浆中Nic浓度，以考查国产Nic缓释胶囊单剂量及多剂量试验的药代动力学特性及人体相对生物利用度，并评价受试制剂与参比制剂的生物等效性。
1 材料
1.1 药品 试验药：盐酸Nic缓释胶囊，沈阳山之内制药有限公司研制，每粒40 mg，批号960118；对照药：盐酸Nic缓释胶囊，日本山之内制药株式会社产品，每粒40 mg，批号960201A。标准品：盐酸Nic，盐酸巴尼地平(内标)，均由日本山之内制药株式会社提供。
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1.2 试剂 甲醇(色谱纯)，无水硫酸钠(分析纯)及甲苯(农药残留分析纯)均系德国Promchem GmbH公司产品；碳酸氢钠(分析纯)为南京化学试剂公司产品，实验用超纯水以日本Millipore公司纯水器制备。
1.3 仪器 HP 5890A气相色谱仪，63Ni电子捕获检测器，HP 3396B积分仪。
2 方法
2.1 血药浓度测定方法
2.1.1 色谱条件 参照文献方法[3]，改进载气流及柱条件。毛细管柱为HP-1，25 m×0.32 mm ID，液膜厚0.1 μm。温度：检测器310℃，进样口280℃，柱温300℃。载气：氩气，柱头压：12 psi，检测器尾吹：50 ml.min-1，进样方式：无分流进样，吹扫时间为1.5 min。
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2.1.2 样品处理 取1 ml血浆，加入50 μl(2 mg.L-1)内标溶液，100 μl饱和碳酸氢钠溶液和2 ml甲苯，震荡30 min，离心10 min(3 000 r.min-1)。收集有机相，过无水硫酸钠小柱，室温下氮气吹干，用100 μl甲苯定容后进样2 μl。
2.1.3 方法学考核 于空白血浆中准确加入Nic标准液，使其浓度分别为0.5、1、2、5、10 μg.L-1，加入内标溶液50 μl，按样品处理项下操作，制作低浓度(0.5～10 μg.L-1)范围标准曲线；同法配制浓度分别为10、20、50、75、100 μg.L-1血浆，制作高浓度(10～100 μg.L-1)范围标准曲线。以浓度(C)对峰高比(R)进行直线回归，得血浆标准曲线。方程1(0.5～10 μg.L-1)：=-0.002 635+0.012 98C，r=0.997, 方程2(10～100 μg.L-1)：=-0.014 74+0.014 77C，r=0.999。最低定量浓度为0.5 μg.L-1。低、中、高3种浓度(0.5、10、50 μg.L-1)的日内相对标准差RSD<4%，日间相对标准差RSD<7%，3种浓度的绝对回收率分别为86.0%、95.7%和91.2%。该法测得Nic与内标巴尼地平保留时间分别为11.0～11.5 min和15.2～15.7 min。
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2.2 药代动力学研究方法
2.2.1 受试者选择 健康男性12名，年龄(21.3±1.2) a，体重(61.3±4.8) kg，身高(167.8±5.3) cm。受试者试验前2 wk至试验期间未服用任何其他药物，受试期间禁忌烟、酒。经全面体检，血、尿常规及血生化检查均在正常值范围，血压、心电图检查及胸部X线透视均正常。
2.2.2 单剂量试验 12名受试者随机分组，并随机确定服药顺序，进行自身对照交叉试验。受试者禁食过夜，于清晨7:30空腹口服试验药或对照药,各服一粒40 mg.粒-1的胶囊，并饮水150 ml。服药后2 h进食，试验当日用统一食谱饮食。于服药前(0 h)及服药后0.25、0.5、1、2、4、5、6、8、10、12、24 h肘静脉采血5 ml，血样置于肝素化真空采血管，4℃下离心分离血浆，并于-20℃以下贮存待测。
2.2.3 多剂量试验 上述受试者单剂量试验次日开始，于7:30和19:30各服一粒40 mg.粒-1的胶囊，每次饮水150 ml。每天清晨空腹服药，晚间餐后2 h服药，连续服药7 d。受试期间进规定的清淡饮食，并避免剧烈体育运动。服药d 6晚禁食过夜后，d 7清晨空腹服药，服药后2 h进食，试验当日按统一标准用餐。受试者在试验期间定时接受血压、心电图监测及不良反应观察。经14 d停药清洗期后交叉服用另一制剂。于多剂量服药d 3～6在血浓波谷时(每晚服药前)采血5 ml，d 7晨服药前和服药后0.25、0.5、1、2、4、5、6、8、10、12、24、36 h各采血5 ml，血浆样品处理同单剂量试验。
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2.3 数据处理 采用南京医科大学编制的药代动力学软件，药-时曲线下面积(AUC0～∞)按梯形法计算(AUCo～t)加上由Ct/Ke估算值(AUCt～∞)，并计算药物在体内平均驻留时间(MRT)；根据终末端浓度-时间数据计算消除半衰期(T1/2ke)；单剂量试验的达峰时间(Tmax)和峰浓度(Cmax)为实测值，多剂量试验的稳态峰浓度(Cmax)为末次给药后连续测得的血药浓度实测值，稳态谷浓度(Cmin)为末次给药前数值，平均稳态血药浓度(Cav)按AUCτ/τ求算；波动系数FI=Cmax-Cmin/Cav。国产Nic相对生物利用度Fr= AUC0～t(国产)×100% /AUC0～t(进口)。两种制剂的主要药代动力学参数采用2×2交叉设计的方差分析检验其差异有无显著性，并进行双单侧t检验分析，对国产和进口Nic的生物等效性作出评价。
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3 结果
见表1、2、3及图1。
Tab 1 Mean plasma concentration after a single(40 mg) and
multiple (40 mg bid×7d) oral doses of sustained release capsules of
nicardipine in healthy volunteers (X±s，n=12)
Time
/h
Single dose/μg.L-1
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Multiple dose/μg.L-1
Domestic
capsules
Imported
capsules
Domestic
capsules
Imported
capsules
0
0
, 百拇医药 0
7.4±2.0
7.2±2.1
0.25
2.2±1.5
2.8±1.7
12.4±4.1
13.3±5.3
0.5
11.8±9.1
12.1±4.4
25.0±9.8
, http://www.100md.com 27.9±9.5
1.0
9.4±3.3
10.9±3.9
28.0±8.6
29.7±5.5
2.0
7.4±4.9
8.4±3.0
22.3±5.1
24.9±5.6
4.0
, 百拇医药
10.1±3.9
9.4±4.4
32.5±6.9
31.2±9.1
5.0
12.5±3.5
12.7±7.5
27.8±9.2
29.7±6.3
6.0
12.3±7.9
11.3±5.3
, http://www.100md.com
20.9±6.7
23.6±9.0
8.0
5.0±2.4
6.3±3.7
16.4±3.4
13.6±4.1
10.0
2.8±0.9
3.4±1.6
9.3±2.1
8.0±2.3
, 百拇医药
12.0
1.8±0.6
2.0±1.0
7.3±1.6
7.0±1.8
24.0
0.8±0.3
0.8±0.3
4.1±0.8
3.9±1.2
36.0
—
, 百拇医药 —
1.0±0.3
1.0±0.5
—:not collected blood samples at 36h after single dosing Tab 2 Mean trough levels after multiple oral dose of sustained
release capsules of nicardipine hydrochloride in
healthy volunteers(X±s，n=12)
Time/d
Trough plasma concentration/μg.L-1
, 百拇医药
3
4
5
6
7
Domestic capsules
4.8±2.1
6.8±1.9
7.2±1.8
7.0±2.7
7.4±2.0
Imported capsules
, 百拇医药
5.9±2.1
7.0±1.7
6.9±2.4
7.2±2.1
7.2±2.1
Tab 3 Mean pharmacokinetic parameters after a single(40 mg)
and multiple(40 mg bid×7 d) oral doses of sustained release capsules
of nicardipine hydrochloride in healthy volunteers(，X±s,n=12)
, 百拇医药
Parameters
Domestic capsules
Imported capsules
Single dose
Tmax1/h
0.79±0.45
0.67±0.25
Tmax2/h
5.08±0.79
5.33±0.65
, 百拇医药
Cmax1/μg.L-1
14.2±8.2
14.5±2.6
Cmax 2/μg.L-1
16.9±5.8
15.9±7.0
T1/2ke/h
5.49±2.53
5.61±2.98
MRT/h
, 百拇医药
7.74±2.36
7.84±2.11
AUC0～24/μg.h.L-1
97.9±24.8
101.4±30.7
AUC0～∞/μg.h.L-1
106.0±27.8
108.6±31.9
Fr/%
, 百拇医药 97.5±19.3
Multiple dose
Cmax/μg.L-1
36.7±6.1
37.9±5.4
Cmin/μg.L-1
7.3±1.6
7.0±1.8
Cav/μg.L-1
, 百拇医药 18.9±3.2
19.8±3.4
FI
1.56±0.26
1.58±0.15
AUC0～36/μg.h.L-1
341.4±48.5
347.6±65.1
Fr/%
98.2±16.5
, http://www.100md.com
Fig 1 Mean plasma concentration versus time curves after a single (40 mg, A) and multiple (40 mg bid×7 d,B) oral doses of sustained release casules of nicardipine in 12 healthy volunteers
单剂量给药国产与进口胶囊的平均AUC24～∞/AUC0～∞分别为8.0/106.0和7.3/108.6，其比值皆<10%[4]。方差分析显示，单剂量及多剂量给药的各主要参数，在两种制剂间及给药顺序间差异均无显著性(P>0.05)。
根据12名受试者单剂量与多剂量给药达稳态时的两种Nic缓释胶囊的AUC0～t，计算国产制剂的相对生物利用度各为97.5%±19.3%和98.2%±16.5%，结果见表3。将两种缓释胶囊单剂量试验的Cmax、AUC0～24及多剂量试验达稳态的Cmax、Cmin及AUC0～36的对数转换值在方差分析基础上，进一步采用双单侧t检验分析，设定生物等效性标准为(0.8，1.25)， 结果算得各参数t1、t2均大于查表t1-0.05(10)，故拒绝不等效假设H0，说明国产Nic缓释胶囊与进口胶囊为生物等效制剂。多剂量给药过程中，个别受试者出现短时轻微头重感，未见其他不良反应，无中途退出试验的受试者。
, 百拇医药
4 讨论
研究结果表明，12名受试者交叉口服两种Nic缓释胶囊的体内药代动力学过程基本一致。单剂量口服Nic缓释胶囊后吸收迅速，约0.5～1 h血药浓度达第一次峰值，平均浓度为14.2～14.5 μg.L-1， 其后血药浓度有所降低，4～6 h血浓-时间曲线出现第二次高峰，平均浓度约15.9～16.9 μg.L-1，略高于第一峰。由于该药呈缓释双峰曲线的特征，故不适于按房室模型拟合并求算参数。双峰曲线与其1∶3速释与缓释，即胃溶与肠溶两种成分构成的药剂学特征吻合，其体内动力学过程的经时血药浓度变化与国外文献报道基本一致[5]。 给药6 h以后血药浓度缓慢下降，24 h仍可检出血浆中浓度≥0.5 μg.L-1。末端相消除半衰期约5.5 h，较文献报道[6]的7.6 h为短，其差异可能与末端相取点及参数计算方法不同有关；亦可能与该药存在非线性消除过程有关[5，7]。实验结果若采用统计矩法计算，则平均驻留时间MRT约7.7 h。单剂量口服40 mg算得的AUC0～24约100 μg.h.L-1，与文献[6]值AUC0～24 115 μg.h.L-1较为接近，而与其中另一组数据AUC0～24 63.7 μg.h.L-1相差较大。其原因为后者因餐后服药，食物影响到速释部分的吸收，使Cmax减小，形成缓释单峰曲线，故而AUC值有一定程度降低[8]。多剂量连续给药结果表明，服药后d 4血药浓度已达稳态，与文献报道7 d 内达稳态较为一致[6]。
, 百拇医药
本研究单剂量试验Tmax、Cmax、T1/2ke、AUC0～24及多剂量试验达稳态的Cmax、Cmin、AUC0～36等参数经方差分析，在两种Nic缓释胶囊间差异均无显著性(P>0.05)，表明国产与进口胶囊的药物吸收总量、吸收速度及消除速度大致相似。单剂量及多剂量试验分别算得国产Nic缓释胶囊的平均相对生物利用度为97.5%和98.2%，证实国产与进口制剂具有生物等效性。
作者简介：陈 汇，女，45岁，副教授；
曾繁典，男，60岁，教授，博士生导师，中国药理学会副理事长
陈汇(同济医科大学临床药理研究所，武汉 430030)
顾世芬(同济医科大学临床药理研究所，武汉 430030)
, 百拇医药
吴文中(中国科学院水生生物研究所，武汉 430072)
张庆华(中国科学院水生生物研究所，武汉 430072)
肖宙(同济医科大学临床药理研究所，武汉 430030)
曾繁典(同济医科大学临床药理研究所，武汉 430030)
参考文献
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2，金满文，方达超. 钙通道阻滞剂. 见:陈 修，陈维洲，曾贵云主编. 心血管药理学. 第2版, 北京:人民卫生出版社, 1997:213～38
, 百拇医药
3，Watari N,Mizumura J,Higuchi S. Simultanous microdetermination of nicardipine and its pyridine metabolite in body fluids by capillary column gas chromatography with electron-capture detection. J Chromatogr, 1990;530:438～46
4，曾衍霖.对《新药生物等效度》申报材料写作的规范化建议. 中国临床药理学杂志, 1995;11:58～61
5，Tnotsume N, Twaoka T, Honda M et al. Pharmacokinetics of nicardipine enantiomers in healthy young volunteers. Eur J Clin Pharmacol, 1997;52:289～92
, 百拇医药
6，Pharmacokinetics of sustained release capsules of nicardipinc hydrochloride (perdipine LA). Study Report, 1997:101～38
7，Dow RJ, Graham DJM. A review of human metabolism and pharmacokinetics of nicardipine hydrochloride. Br J Clin Pharmacol, 1986;22:195s～202s
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