异丙酚、利多卡因预处理对在体大鼠心肌再灌注心律失常的影响
刘红亮 戴体俊 王钧 曾因明
摘 要 目的 观察不同剂量异丙酚、利多卡因预处理对在体大鼠心肌再灌注心律失常的影响。方法 SD大鼠56只，随机分为7组。Sham组：假手术组；NS组：生理盐水组；L5组：利多卡因5 mg.kg-1组；L10组：利多卡因10 mg.kg-1组；P300组：异丙酚0.3 mg.kg-1.min-1组；P1000组：异丙酚1 mg.kg-1.min-1组；L5+P300组：利多卡因5 mg.kg-1+异丙酚0.3 mg.kg-1.min-1组。生理盐水或利多卡 因于缺血前5 min静脉注射(30 s内注射完)，异丙酚于缺血前5 min静脉持续输注至缺血开 始为止。结扎冠脉左前降支使相应心肌缺血15 min，然后放松结扎线再灌注10 min(Sham组 不结扎冠脉)。实验中持续监测血流动力学变化，ECG肢体Ⅱ导联记录再灌期间室性心律失 常的发生。结果 异丙酚大剂量降低MAP且减慢HR(P<0.05)，利多 卡因两剂量和两药小剂量联合应用可减慢心率(P<0.05，P<0.01)。异丙酚或利多卡因可减少再灌注期间室早的发生(P<0.01)，降低室颤发生率(P<0.05) ，并缩短室速的持续时间(P<0.01)。大剂量异丙酚或利多卡因或两药小剂量联合用 药还可降低室速的发生率(P<0.01)。结论 异丙酚、利多卡因预处 理可有效地减轻再灌注心律失常的发生，两药小剂量合用比两药大剂量单用对血流动力学的 影响小，但可产生相似的减轻再灌注心律失常的效果。
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关键词：异丙酚 利多卡因 再灌注心律失常
近年来人们对心肌缺血再灌注损伤进行了广泛而深入的研究，再灌注心律失常作为再灌注损伤的重要类型亦受到人们的普遍重视。自从Murry[1] 1986年提出缺血预处理措施以来，人们对药物性预处理进行了广泛研究。异丙酚(propofol，P)是一种常用的静脉全麻药。利多卡因(lidocaine，L)除用于各种局部麻醉外，还作为抗室性心律失常的首选药物而广泛应用于临床。但是目前关于两药对心肌再灌注心律失常的影响鲜有报道。本文主要探讨了不同剂量异丙酚或利多卡因预处理对在体大鼠心肌再灌注心律失常的影响及两药合用的效应。
1 材料与方法
1.1 动物 Sprague-Dawley(SD)大鼠，体重250～300 g，雌雄不拘，由本院实验动物中心提供。
1.2 药品及仪器 异丙酚为英国捷利康公司生产，批号为9802213。盐酸利多卡因为第二军医大学朝晖制药厂生产，批号为960913。心电图机为上海医用电子仪器厂生产，型号为XDH-3B。
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1.3 实验方法 SD大鼠56只，随机分为7组，每组8只。Sham组：假手术组；NS组：生理盐水组；L5组：利多卡因5 mg.kg-1组；L10组：利多卡因10 mg.kg-1组；P300组：异丙酚0.3 mg.kg-1.min-1组；P1000组：异丙酚1 mg.kg-1.min-1组； L5+ P300组：利多卡因5 mg.kg-1+异丙酚0.3 mg.kg-1.min-1组。ip乌拉坦(1 g.kg-1)麻醉，气管切开接动物呼吸机，频率65次.min-1，潮气量20 ml.kg-1。通气10 min后测动脉血气，适当调整通气频率，使血pH、PO2、PCO2维持于正常生理范围。按文献方法[2]结扎大鼠冠脉左前降支。于扎前5 min，经股静脉注射生理盐水或利多卡因(30 s内注射完)；静脉持续输注异丙酚，至结扎冠脉时停药。生理盐水及各药的给药容积均为5 ml.kg-1。然后结扎冠脉左前降支使心肌缺血15 min，放松结扎线再灌注10 min。实验中持续监测血流动力学变化并应用ECG肢体Ⅱ导联记录再灌期间室性心律失常的发生情况。根据文献[3]将再灌注期间室性心律失常分为以下几种类型：①室性早搏(简称室早)；②4个或4个以上连续的室早为室速；③不规则QRS波型为室颤。若再灌注期间室颤持续5 min以上则认为动物已死亡，舍去不用[4]。
, 百拇医药
1.4 统计学分析 计量数据均采用 X±s表示。再灌期间室早个数及室速持续时间的比较一般采用t检验，L10、P300、L5+P300组数据呈偏态分布而采用序值法进行比较[5]，室速和室颤发生率的比较采用简化直接概率法[6]。
2 结果
2.1 对血流动力学的影响 用药后5 min(或缺血前)与用药前相比，NS、L5、L10、P300、P1000、L5+P300组中MAP降低的幅度分别为1.9%、2.0%、0.6%、8.9%、24.4%、5.5%；HR降低的幅度分别为0.6%、6.5%、14.5%、5.4%、8.3%、6.7%。与Sham组的变化幅度相比，P1000组中MAP及HR的降低差异具有显著性(P<0.05)，L5组、L5+P300组、L10组中HR亦明显下降(P<0.05，P<0.01)。缺血末(或再灌前)与用药前比较，各用药组中MAP的变化与Sham组没有明显的差异。但在L10、P300组，HR仍有明显降低(P<0.05)。(见表1)
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Tab 1 The changes of MAP and HR in each group(X±s, n=8)
Group
MAP/kPa
HR/b.min-1
before
after administration
before
after administration
5 min
20 min
, 百拇医药
5 min
20 min
Sham
18.8±1.7
18.3±1.2
17.9±0.9
294±34
294±30
305±18
NS
15.6±4.0
15.3±4.0
, 百拇医药
13.5±4.7
319±15
317±13
277±44
L5
20.3±4.9
19.9±5.2
20.1±5.2
293±34
274±37*
275±36
L10
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16.5±4.4
16.4±4.3
16.1±4.0
290±49
248±49**
273±45*
P300
16.8±3.9
15.3±3.2
15.9±3.6
298±47
, 百拇医药
282±35
267±20*
P1000
17.6±2.9
13.3±2.7*
15.5±2.7
290±14
266±30*
288±13
L5+P300
18.3±2.3
, http://www.100md.com
17.3±2.0
17.9±2.1
326±35
304±42*
317±26
*P<0.05， **P<0.01 vs Sham2.2 对再灌注心律失常的影响 与NS组比较，各用药组再灌期间，室早发生及室速持续时间明显减少(P<0.01)，室颤发生率降低(P<0.05)。L10组、P1000组、L5+P300组中室速发生率亦降低(P<0.01)。另外，利多卡因减少室早发生及异丙酚缩短室速持续时间均具有剂量依赖性(P<0.05)。(见表2)
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Tab 2 Effects of propofol and lidocaine on myocardial reperfusion arrhythmias in rats( X±s, n=8)
Group
VP
duration of
VT/s
occurrence
of VT
occurrence
of VF
Sham
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0++
0++
0/8++
0/8+
NS
32±14
41±19
8/8
5/8
L5
11±7++*
, 百拇医药 14±12++*
5/8*
0/8+
L10
1±4++△
1±4++
1/8++△
0/8+
P300
10±8++*
, 百拇医药
16±12++*
6/8*
2/8+
P1000
5±7++
2±6++△
1/8++△
0/8+
L5+P300
1±5++
, 百拇医药
0++
0/8++
0/8+
+P<0.05，++P<0.01 vs NS；△P<0. 05 high dose vs low dose； *P<0.05 vs L5+P300； VP: ventricular premature; VT: ventricular tachycurdia; VF: ventricular fibrilla ti on3 讨论
再灌注心律失常作为心肌缺血再灌注损伤的一种主要表现已为人们所普遍认识。再灌注心律失常多以室性心律失常出现，如室早、室速、室颤等；虽是一过性发生，但其危害颇大，如引起心肌张力的增加、氧耗增多、心内膜下进一步缺血(血液从心内膜下向心外膜转移)等，使得本已缺血的心肌受到进一步的严重打击[7]。
, 百拇医药
异丙酚和利多卡因是临床麻醉中比较常用的两种药物。本研究发现，应用异丙酚、利多卡因进行预处理对心肌缺血再灌注损伤所致心律失常有一定的保护作用，随着药物剂量的增加，其抗再灌注心律失常的作用随之增强，但药物对心血管的副作用亦随之加大。大剂量异丙酚(1 mg.kg-1.min-1)明显降低MAP、减慢HR，而大剂量利多卡因(10 mg.kg-1)亦可显著减慢HR。在本实验中，两种药物小剂量单用时，对血流动力学影响虽不明显，但其抗心律失常作用较弱。将两药小剂量合用时，不仅对血流动力学影响减轻，而且可产生与大剂量药物单用时相似的抗心律失常效果。在心血管麻醉中，部分药物在较大剂量时才能产生一定程度的心肌保护作用，但大剂量产生的副作用较严重，以致难以在临床上应用，两种或两种以上的药物小剂量联合应用可避免上述弊病。因此联合用药进行心肌保护可能是今后的一种趋势。
研究表明，再灌注期间氧自由基大量生成与再灌注心律失常的关系比较密切[8]。异丙酚的化学结构中含有酚基，可直接与氧自由基发生反应，从而起到清除氧自由基的作用[9]。已有研究证明异丙酚、利多卡因可减轻过氧化氢(H2O2)对离体大鼠心肌的损害作用[10，11]。因此，本研究中异丙酚、利多卡因的抗再灌注心律失常作用可能与其抗氧化作用有关。另外，利多卡因作为ⅠB类抗心律失常药，可抑制心肌细胞 动作电位0期钠离子内流，从而相对延长不应期、降低自律性而起到抗室性心律失常作用。
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Ca2+在再灌注心律失常发生中发挥着重要作用，因为缺血再灌时引起心肌细胞内钙超载以及心肌肌浆网(SR)对Ca2+的摄取与释放失衡，从而在胞浆和肌浆网之间发生钙振荡，引起钙振荡电流的产生并伴有Na+内流和K+的大量外流，从而缩短心肌细胞动作电位时间而导致再灌注心律失常的发生[12，13]。已有研究表明，异丙酚可抑制Ca2+经心肌细胞膜L型钙通道内流，并间接地降低肌浆网对Ca2+的释放，从而减 轻钙超载[14]。目前关于异丙酚、利多卡因对心肌肌浆网Ca2+的释放与摄取 有何直接影响还不十分清楚，有待进一步研究。
本文结论是，应用异丙酚、利多卡因预处理可有效地降低在体大鼠心肌再灌注期间室性心律失常的发生。两药小剂量复合应用可产生与大剂量单用相似的效果，而对血流动力学影响较小，可供临床参考使用。
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*卫生部科研基金资助课题，No 9602
作者简介：刘红亮，男，24岁，硕士研究生；
曾因明，男，64岁，教授，博士生导师，主要从事麻醉医学研究
刘红亮(徐州医学院江苏省麻醉学重点实验室，徐州 221002)
戴体俊(徐州医学院江苏省麻醉学重点实验室，徐州 221002)
王钧(徐州医学院江苏省麻醉学重点实验室，徐州 221002)
曾因明(徐州医学院江苏省麻醉学重点实验室，徐州 221002)
参考文献
1，Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Preconditioning with ischemia: A delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. Circulation， 1 986;74:1124～36
, 百拇医药
2，徐叔云，卞如濂，陈 修.药理实验方法学. 第2版，北京：人民卫生出版社，1994：1022
3，Walker MJA, Curtis MJ, Hearse DJ et al. The Lambeth Conventions: Guidelines for the study of arrhythmias in ischemia, infarction and reperfusion. Cardiovas Res， 1988;22:447～55
4，Na HS, Kim YI, Yoon YW et al. Ventricular premature beatdriven intermittent restoration of coronary blood flow reduces the incidence of reperfusion-induced ventricular fibrillation in a cat model of regional ischemia. Am Heart J， 1996;132(1):78～83
, 百拇医药
5，孙瑞元主编. 定量药理学，北京：人民卫生出版社，1987：107～ 9
6，孙瑞元主编. 定量药理学，北京：人民卫生出版社，1987：72～3
7，Hottenrott C, Maloney JV, Buckberg G. Studies of the effects of ventricular fibrillation on the adequacy of regional myocardial flow Ⅲ. J Thorac Cardiovas Surg， 1974;68:634～45
8，Tosaki A, Braquet P. DMSO and reperfusion injury: arrhymia, heart function electron spin resonance, and nulear magnetic resonance studies in isolated working guinea pig hearts. Am Heart J， 1990;120:819～30
, 百拇医药
9，Murphy PG, Myers DS, Davies MJ et al. The antioxidant potential of propofol(2,6-diisopropy l phenol). Br J Aneasthesia， 1992;68:613～8
10，Hara A, Matsumura H, Abiko Y. Lidocaine attenuates both mechanical and metabolic changes induced by hydrogen peroxide in the rat heart. Am J Physiol， 1993;265(34):H1478～85
11，Kokita N, Hara A. Propofol attenuates hydrogen peroxide induced mechanical and metabolic derangements in the isolated rat heart. Anesthesiology， 1996;84(1):117～27
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12，Siegmund B, Zude R, Piper HM. Recovery of anoxic-reoxygenated cardiomyocytes from severe Ca2+ overload. Am J Physiol， 1992;263:H1262～9
13，周金台，曹文风，临床心脏电生理学进展，南宁：广西师范大学出版社，第1版，1989：44～9
14，Yang Ch-Y, Wong Ch-Sh, Yu Ch-Ch et al. Propofol inhibits cardiac L-type calcium current in guinea pig ventricular myocytes. Anesthesiology， 1996;84(3):626～35, 百拇医药
摘 要 目的 观察不同剂量异丙酚、利多卡因预处理对在体大鼠心肌再灌注心律失常的影响。方法 SD大鼠56只，随机分为7组。Sham组：假手术组；NS组：生理盐水组；L5组：利多卡因5 mg.kg-1组；L10组：利多卡因10 mg.kg-1组；P300组：异丙酚0.3 mg.kg-1.min-1组；P1000组：异丙酚1 mg.kg-1.min-1组；L5+P300组：利多卡因5 mg.kg-1+异丙酚0.3 mg.kg-1.min-1组。生理盐水或利多卡 因于缺血前5 min静脉注射(30 s内注射完)，异丙酚于缺血前5 min静脉持续输注至缺血开 始为止。结扎冠脉左前降支使相应心肌缺血15 min，然后放松结扎线再灌注10 min(Sham组 不结扎冠脉)。实验中持续监测血流动力学变化，ECG肢体Ⅱ导联记录再灌期间室性心律失 常的发生。结果 异丙酚大剂量降低MAP且减慢HR(P<0.05)，利多 卡因两剂量和两药小剂量联合应用可减慢心率(P<0.05，P<0.01)。异丙酚或利多卡因可减少再灌注期间室早的发生(P<0.01)，降低室颤发生率(P<0.05) ，并缩短室速的持续时间(P<0.01)。大剂量异丙酚或利多卡因或两药小剂量联合用 药还可降低室速的发生率(P<0.01)。结论 异丙酚、利多卡因预处 理可有效地减轻再灌注心律失常的发生，两药小剂量合用比两药大剂量单用对血流动力学的 影响小，但可产生相似的减轻再灌注心律失常的效果。
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关键词：异丙酚 利多卡因 再灌注心律失常
近年来人们对心肌缺血再灌注损伤进行了广泛而深入的研究，再灌注心律失常作为再灌注损伤的重要类型亦受到人们的普遍重视。自从Murry[1] 1986年提出缺血预处理措施以来，人们对药物性预处理进行了广泛研究。异丙酚(propofol，P)是一种常用的静脉全麻药。利多卡因(lidocaine，L)除用于各种局部麻醉外，还作为抗室性心律失常的首选药物而广泛应用于临床。但是目前关于两药对心肌再灌注心律失常的影响鲜有报道。本文主要探讨了不同剂量异丙酚或利多卡因预处理对在体大鼠心肌再灌注心律失常的影响及两药合用的效应。
1 材料与方法
1.1 动物 Sprague-Dawley(SD)大鼠，体重250～300 g，雌雄不拘，由本院实验动物中心提供。
1.2 药品及仪器 异丙酚为英国捷利康公司生产，批号为9802213。盐酸利多卡因为第二军医大学朝晖制药厂生产，批号为960913。心电图机为上海医用电子仪器厂生产，型号为XDH-3B。
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1.3 实验方法 SD大鼠56只，随机分为7组，每组8只。Sham组：假手术组；NS组：生理盐水组；L5组：利多卡因5 mg.kg-1组；L10组：利多卡因10 mg.kg-1组；P300组：异丙酚0.3 mg.kg-1.min-1组；P1000组：异丙酚1 mg.kg-1.min-1组； L5+ P300组：利多卡因5 mg.kg-1+异丙酚0.3 mg.kg-1.min-1组。ip乌拉坦(1 g.kg-1)麻醉，气管切开接动物呼吸机，频率65次.min-1，潮气量20 ml.kg-1。通气10 min后测动脉血气，适当调整通气频率，使血pH、PO2、PCO2维持于正常生理范围。按文献方法[2]结扎大鼠冠脉左前降支。于扎前5 min，经股静脉注射生理盐水或利多卡因(30 s内注射完)；静脉持续输注异丙酚，至结扎冠脉时停药。生理盐水及各药的给药容积均为5 ml.kg-1。然后结扎冠脉左前降支使心肌缺血15 min，放松结扎线再灌注10 min。实验中持续监测血流动力学变化并应用ECG肢体Ⅱ导联记录再灌期间室性心律失常的发生情况。根据文献[3]将再灌注期间室性心律失常分为以下几种类型：①室性早搏(简称室早)；②4个或4个以上连续的室早为室速；③不规则QRS波型为室颤。若再灌注期间室颤持续5 min以上则认为动物已死亡，舍去不用[4]。
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1.4 统计学分析 计量数据均采用 X±s表示。再灌期间室早个数及室速持续时间的比较一般采用t检验，L10、P300、L5+P300组数据呈偏态分布而采用序值法进行比较[5]，室速和室颤发生率的比较采用简化直接概率法[6]。
2 结果
2.1 对血流动力学的影响 用药后5 min(或缺血前)与用药前相比，NS、L5、L10、P300、P1000、L5+P300组中MAP降低的幅度分别为1.9%、2.0%、0.6%、8.9%、24.4%、5.5%；HR降低的幅度分别为0.6%、6.5%、14.5%、5.4%、8.3%、6.7%。与Sham组的变化幅度相比，P1000组中MAP及HR的降低差异具有显著性(P<0.05)，L5组、L5+P300组、L10组中HR亦明显下降(P<0.05，P<0.01)。缺血末(或再灌前)与用药前比较，各用药组中MAP的变化与Sham组没有明显的差异。但在L10、P300组，HR仍有明显降低(P<0.05)。(见表1)
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Tab 1 The changes of MAP and HR in each group(X±s, n=8)
Group
MAP/kPa
HR/b.min-1
before
after administration
before
after administration
5 min
20 min
, 百拇医药
5 min
20 min
Sham
18.8±1.7
18.3±1.2
17.9±0.9
294±34
294±30
305±18
NS
15.6±4.0
15.3±4.0
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13.5±4.7
319±15
317±13
277±44
L5
20.3±4.9
19.9±5.2
20.1±5.2
293±34
274±37*
275±36
L10
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16.5±4.4
16.4±4.3
16.1±4.0
290±49
248±49**
273±45*
P300
16.8±3.9
15.3±3.2
15.9±3.6
298±47
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282±35
267±20*
P1000
17.6±2.9
13.3±2.7*
15.5±2.7
290±14
266±30*
288±13
L5+P300
18.3±2.3
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17.3±2.0
17.9±2.1
326±35
304±42*
317±26
*P<0.05， **P<0.01 vs Sham2.2 对再灌注心律失常的影响 与NS组比较，各用药组再灌期间，室早发生及室速持续时间明显减少(P<0.01)，室颤发生率降低(P<0.05)。L10组、P1000组、L5+P300组中室速发生率亦降低(P<0.01)。另外，利多卡因减少室早发生及异丙酚缩短室速持续时间均具有剂量依赖性(P<0.05)。(见表2)
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Tab 2 Effects of propofol and lidocaine on myocardial reperfusion arrhythmias in rats( X±s, n=8)
Group
VP
duration of
VT/s
occurrence
of VT
occurrence
of VF
Sham
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0++
0++
0/8++
0/8+
NS
32±14
41±19
8/8
5/8
L5
11±7++*
, 百拇医药 14±12++*
5/8*
0/8+
L10
1±4++△
1±4++
1/8++△
0/8+
P300
10±8++*
, 百拇医药
16±12++*
6/8*
2/8+
P1000
5±7++
2±6++△
1/8++△
0/8+
L5+P300
1±5++
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0++
0/8++
0/8+
+P<0.05，++P<0.01 vs NS；△P<0. 05 high dose vs low dose； *P<0.05 vs L5+P300； VP: ventricular premature; VT: ventricular tachycurdia; VF: ventricular fibrilla ti on3 讨论
再灌注心律失常作为心肌缺血再灌注损伤的一种主要表现已为人们所普遍认识。再灌注心律失常多以室性心律失常出现，如室早、室速、室颤等；虽是一过性发生，但其危害颇大，如引起心肌张力的增加、氧耗增多、心内膜下进一步缺血(血液从心内膜下向心外膜转移)等，使得本已缺血的心肌受到进一步的严重打击[7]。
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异丙酚和利多卡因是临床麻醉中比较常用的两种药物。本研究发现，应用异丙酚、利多卡因进行预处理对心肌缺血再灌注损伤所致心律失常有一定的保护作用，随着药物剂量的增加，其抗再灌注心律失常的作用随之增强，但药物对心血管的副作用亦随之加大。大剂量异丙酚(1 mg.kg-1.min-1)明显降低MAP、减慢HR，而大剂量利多卡因(10 mg.kg-1)亦可显著减慢HR。在本实验中，两种药物小剂量单用时，对血流动力学影响虽不明显，但其抗心律失常作用较弱。将两药小剂量合用时，不仅对血流动力学影响减轻，而且可产生与大剂量药物单用时相似的抗心律失常效果。在心血管麻醉中，部分药物在较大剂量时才能产生一定程度的心肌保护作用，但大剂量产生的副作用较严重，以致难以在临床上应用，两种或两种以上的药物小剂量联合应用可避免上述弊病。因此联合用药进行心肌保护可能是今后的一种趋势。
研究表明，再灌注期间氧自由基大量生成与再灌注心律失常的关系比较密切[8]。异丙酚的化学结构中含有酚基，可直接与氧自由基发生反应，从而起到清除氧自由基的作用[9]。已有研究证明异丙酚、利多卡因可减轻过氧化氢(H2O2)对离体大鼠心肌的损害作用[10，11]。因此，本研究中异丙酚、利多卡因的抗再灌注心律失常作用可能与其抗氧化作用有关。另外，利多卡因作为ⅠB类抗心律失常药，可抑制心肌细胞 动作电位0期钠离子内流，从而相对延长不应期、降低自律性而起到抗室性心律失常作用。
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Ca2+在再灌注心律失常发生中发挥着重要作用，因为缺血再灌时引起心肌细胞内钙超载以及心肌肌浆网(SR)对Ca2+的摄取与释放失衡，从而在胞浆和肌浆网之间发生钙振荡，引起钙振荡电流的产生并伴有Na+内流和K+的大量外流，从而缩短心肌细胞动作电位时间而导致再灌注心律失常的发生[12，13]。已有研究表明，异丙酚可抑制Ca2+经心肌细胞膜L型钙通道内流，并间接地降低肌浆网对Ca2+的释放，从而减 轻钙超载[14]。目前关于异丙酚、利多卡因对心肌肌浆网Ca2+的释放与摄取 有何直接影响还不十分清楚，有待进一步研究。
本文结论是，应用异丙酚、利多卡因预处理可有效地降低在体大鼠心肌再灌注期间室性心律失常的发生。两药小剂量复合应用可产生与大剂量单用相似的效果，而对血流动力学影响较小，可供临床参考使用。
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*卫生部科研基金资助课题，No 9602
作者简介：刘红亮，男，24岁，硕士研究生；
曾因明，男，64岁，教授，博士生导师，主要从事麻醉医学研究
刘红亮(徐州医学院江苏省麻醉学重点实验室，徐州 221002)
戴体俊(徐州医学院江苏省麻醉学重点实验室，徐州 221002)
王钧(徐州医学院江苏省麻醉学重点实验室，徐州 221002)
曾因明(徐州医学院江苏省麻醉学重点实验室，徐州 221002)
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