新型血管紧张肽受体阻断剂伊贝沙坦
黄震华 徐济民
摘 要 伊贝沙坦是一种新的血管紧张肽(昔名血管紧张素)II受体阻断剂，它通过对血管紧张肽II 受体1的抑制作用，在高血压、充血性心力衰竭等的治疗中发挥重要作用，具有降压作用 显著、副作用小等优点。
关键词：伊贝沙坦 肾素-血管紧张肽系统 血管紧 张肽II 高血压 充血性心力衰竭
伊贝沙坦(irbesartan)是继氯沙坦(losartan)[1,2]以后的又一新型血管紧张肽( 昔名血管紧张素)II受体阻断剂，其分子结构式见图1。本文对其药理作用、临床应用、 药物动力学等综述如下。
图1 伊贝沙坦的结构式
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药理作用
1 血管紧张肽II受体1(AT1)抑制作用 血管紧张肽转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI, 昔名血管紧张素转换酶抑制剂)的问世和在临床 上广 泛应用是心血管药物治疗学上的重大进展之一。ACEI的主要不足是：(1)ACEI并不能完全 阻断肾素-血管紧张肽系统(Renin-Angiotensin System, RAS, 昔名肾素-血管紧张素系统) 的作用，在应用ACEI后，血管紧张肽原(昔名血管紧张素原)及血管紧张肽I(昔名血管紧 张素I )仍可通过一些“旁路”转变为血管紧张肽II(AT II)(昔名血管紧张素II)；(2)ACE I引起咳嗽的发生率较高。ACEI在临床上的成功引起了心血管药理工作者对其他抑制RAS的药 物的重视。AT II受体阻断剂是其中最重要的一种[3,4]。目前已知AT II 受体有2个亚型，分别称之为AT1和AT2。AT1主要存在于血管平滑肌和心脏，小部份 存在于脑、肾和肾上腺。AT II和AT1结合后可引起血管收缩、醛固酮分泌增加。AT 2主要存在于神经母细胞[3,5]。
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伊贝沙坦是一种非多肽的AT1阻断剂，其对AT1的抑制作用特异性强，为 非竞 争性抑制。伊贝沙坦对AT1无部分激动作用，对AT2无抑制作用[6]。伊贝沙坦 对肾 上腺素α1、α2受体、多巴胺受体无作用，对钙通道无抑制作用，对血管紧张肽转换 酶 (angiotensin converting enzyme, ACE, 昔名血管紧张素转换酶)无抑制作用。通过对AT 1的抑制作用，伊贝沙坦可抑制AT II所引起的血管收缩和血压升高作用。一个研究 表明伊贝沙坦5 mg 1次口服就能使AT II引起的升压作用降低一半[6]。另一研究表 明伊贝沙坦150～300 mg口服后2～4 h, AT II引起的升压作用完全被抑制[6] 。动物(猴)实验表明伊贝沙坦1 mg.kg-1可使AT II引起的升压作用抑制60 %，而氯沙坦10mg.kg-1仅使AT II引起的升压作用抑制20%，提示伊贝沙坦 对AT1的抑制作用强于氯沙坦[6]。
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伊贝沙坦是AT II受体阻断剂。健康志愿者应用伊贝沙坦7 d后，通过负反馈调节 这一机制可使健康志愿者体内血浆肾素、AT II浓度升高，升高幅度与剂量成正比，服药后d 7升高幅度大于d 1; 对低盐饮食者，或轻、中度高血压病人，服伊贝沙坦后同样观察到肾 素与AT II水平升高[7]。AT II有升压作用，但这种作用要通过和其受体结合后才 体 现出来，故应用伊贝沙坦后，体内AT II浓度虽然升高，但由于AT II受体被抑制，故并不 表 现为升压作用。伊贝沙坦应用后可使血管紧张肽I(AT1)水平略有上升，血管紧张肽原水平无明显变化，血浆醛固酮浓度略有下降[6]。
2 对心脏和血流动力学影响 伊贝沙坦单剂或长期应用时对心率无明显影响[8] 。该药通 过抑制AT II的缩血管作用和促进醛固酮分泌作用，对心脏的血流动力学发生有利的影响。 一研究表明20例心力衰竭病人应用本药100～200 mg后，肺毛细血管楔嵌压从1.01 kPa(7.6 mmHg)降低到0.55 kPa(4.1 mmHg), 总外周血管阻力从29.5 kPa.s.L-1(295 dyn. s.cm-5)降低到23.8 kPa.s.L-1(238 dyn.s.cm-5)[9] 。
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目前知道AT II具有一定的正性肌力作用和很强的促进心肌细胞生长、增殖作用[1 0]。伊 贝沙坦通过对AT1的抑制作用，对防止和逆转心室肥厚有利。动物实验表明32 d至20 wk龄 的 自发性高血压鼠应用(60 mg.kg-1.d-1) 4 wk后，心肌肥厚和血管增殖受到 逆转，表现为心肌壁厚度/心室腔内径和血管壁厚度/血管腔直径比值减小[6]。
3 对肾脏血流动力学和肾功能的影响 伊贝沙坦应用后，肾血流量，肾小球滤过率、血 浆肌酐、尿酸、肌酐清除率无明显变化[11]，尿钠排泄增加。
药物动力学 伊贝沙坦生物利用度为60%～80%。口服吸收后90%药物与血浆 蛋白相结合。单次口服后1.5 h血浆浓度达峰值，本药30 mg.d-1口服4 wk后血浆浓 度峰值(Cmax)达3.9 mg.L-1。药物浓度-时间曲线下面积(AUC )为22 mg.L.h-1。本药主要在肝脏代谢，代谢产物无生物活性。T
为12～20 h。约1.1%药物以原形从肾脏排泄。轻度肝、肾功能不全对药 的 代谢和排泄无明显影响[12]。
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临床应用
1 高血压
1.1 与安慰剂相比 伊贝沙坦75～300 mg.d-1应用2 wk后，动脉收缩压、舒张压明显下降。动态血压检查表明本药75～150 mg.d-1可有效发挥24 h降压作用，降压效果明显大于安慰剂组。当伊贝沙坦150～300 mg.d-1治疗后，38%～60%的病人血 压恢复正常(舒张压<12 kPa), 而安慰剂组仅14%～24%的病人血压恢复正常。当本药 剂量大于50 mg.d-1时，本药降低坐位舒张压的谷/峰比值大于50%，表明本药每日 口服一次可有效发挥24 h降压作用[13]。
1.2 与其他降压药物比较 与其他降压药物比较，伊贝沙坦具有相似的或更强的降压疗效 。一项研究表明伊贝沙坦75～300 mg.d-1与依那普利10～40 mg.d-1、阿替洛尔50～ 100 mg.d-1作用相近。治疗4～8 wk后伊贝沙坦组50%病人因舒张压>12 kPa需加大药物剂量，而依那普利组和阿替洛尔组分别为64%和52%[6]。对一组重度高血压病人(舒张压在15.3～17.3 kPa)的研究表明，伊贝沙坦的降压幅度略高于依那普利 [6]。伊贝沙坦与另一AT II受体拮抗剂氯沙坦比较, 用药300 mg.d-1 1 wk后 ，降压幅度大于氯沙坦(100 mg.d-1)。伊贝沙坦组52%病人血压恢复正常，而氯沙坦组才45%病人血压恢复正常[6]。
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1.3 与其他药物合用 当单用伊贝沙坦后血压尚未控制在正常范围的病人可加用氢氯噻嗪或钙通道阻滞剂。两者可发挥协同的降压作用，尚可使血清钾离子浓度保留在正常范围内。 伊 贝沙坦300 mg.d-1加用氢氯噻嗪12.5 mg.d-1后可使收缩压和舒张压继续下 降1.6 kPa和1.03 kPa左右[6]。
2 心力衰竭 与氯沙坦一样，伊贝沙坦可通过扩张血管，降低心脏前后负荷等作用在心力 衰竭治疗中发挥重要作用。对心功能III～IV级的重度心力衰竭病人，在原有治疗药物(如利尿剂)基础上加用伊贝沙坦150 mg.d-1可使病人左室射血分数增加，运动耐量改 善。伊贝沙坦(150 mg.d-1)与赖诺普利(20 mg.d-1)在治疗心力衰竭上疗效 相近[6]。
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3 剂量 伊贝沙坦起始剂量为150 mg.d-1, po, qd能达到24 h平稳降压的效果。当降压疗效不够满意时可增加剂量到300 mg.d-1, 老年病人或轻度肝、肾功能不全者不需减少用药剂量。
4 副作用 一项包括2606例病人与安慰剂对照的研究表明伊贝沙坦应用后常见副作用为头痛、上呼吸道感染、肌肉骨骼疼痛、眩晕、疲乏。但安慰剂组头痛发生率更高。伊贝沙坦应用后无血管神经性水肿发生。本药无明显咳嗽副作用。这是AT II受体阻断剂优于ACEI的地方。
综上所述，伊贝沙坦是一种新的AT II受体阻断剂，在高血压治疗中作用显著，作用等于或略优于ACEI、β受体阻滞剂和氯沙坦，副作用小，值得继续研究，并关注其在国内引进和使用情况。
作者单位：黄震华(上海第二医科大学 附属第九人民医院 心血管病研究室，上海 200011 )
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徐济民(上海第二医科大学 附属第九人民医院 心血管病研究室，上海 200011 )
参考文献
[1] Goa KL, Wagstaff AJ. Losartan potassium: a review of its pharmacology, clinical efficacy and tolerability in the management of hypertension[J]. Drugs 1996; 51 : 820-45.
[2] 黄震华，徐济民. 抗高血压新药肾素抑制剂[J]. 中国新药与临床杂志 1998; 17: 171-4 .
[3] Kang PM, Landau AJ, Eberhardt RT, Frishman WH. Angiotensin II receptor antagonis ts: a new approach to blockade of the reninangiotensin system[J]. Am Heart J 1 994; 127: 1388-401.
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[4] Bauer JH, Reams GP. The angiotensin II type receptor antagonists. A new class of antihypertensive-drugs[J]. Arch Intern Med 1995; 155: 1361-8.
[5] Timmermans PBM WM, Smith RD. Angiotensin II receptor subtypes: selective antagon ists and functional correlates[J]. Eur Heart J 1994; 15 Suppl D: 79-87.
[6] Gillis JC, Markham A. Irbesartan: a review of its pharmacodynamic and pharmacoki netic properties and therapeutic use in the management of hypertension[J]. Dru gs 1997; 54: 885-902.
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[7] McIntyre M, MacFadyen RJ, Meredith PA. Dose-ranging study of the angiotensin II receptor antagonist irbesartan (SR 47436/BMS-186295) on blood pressure and neuro hormonal effects in saltdeplete men[J]. J Cardiovasc Pharmacol 1996; 28: 101-6 .
[8] Spinale FG, Holzgrefe HH, Hird RB, et al. Differential effects of an giotensin converting enzyme (ACE) inhibition and AT1 angiotensin-II receptor (A T 1 AT-II) blockade on LV and myocyte function and structure with dilated cardiomy opathy (OCM)[J]. Circulation 1994; 90(pt 2): 111.
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[9] LeJemtel T, Awan N, Liang C-s, et al. Irbesartan-a new angiotensin I I antagonist: acute hemodynamic effects in patients with heart failure[J]. Cir culation 1996; 94 Suppl: 622-3.
[10] Rosendorff C. The renin-angiotensin system and vascular hypertrophy[J]. J Am C oll Cardiol 1996; 28: 803-12.
[11] Van den Meiracker AH, Admiraal PJJ, Janssen JA, et al. Hemody-comic and biochemical effects of the AT1 receptor antagonist irbesartan in hypertensi on[J]. Hypertension 1995; 25: 22-9.
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[12] Marino MR, Langenbacher KM, Raymond RH, et al. Pharmacokinetics (PK) and antihypertensive effects of irbesartan (anaII receptor antagonist) in subje cts with hypertension[J]. Hypertension 1996; 14 Suppl I: S348.
[13] Meredith PA. Trough/peak raios for antihypertensive agents: the issues in perspective[J]. Drugs 1994; 48: 661-6., http://www.100md.com
摘 要 伊贝沙坦是一种新的血管紧张肽(昔名血管紧张素)II受体阻断剂，它通过对血管紧张肽II 受体1的抑制作用，在高血压、充血性心力衰竭等的治疗中发挥重要作用，具有降压作用 显著、副作用小等优点。
关键词：伊贝沙坦 肾素-血管紧张肽系统 血管紧 张肽II 高血压 充血性心力衰竭
伊贝沙坦(irbesartan)是继氯沙坦(losartan)[1,2]以后的又一新型血管紧张肽( 昔名血管紧张素)II受体阻断剂，其分子结构式见图1。本文对其药理作用、临床应用、 药物动力学等综述如下。
图1 伊贝沙坦的结构式
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药理作用
1 血管紧张肽II受体1(AT1)抑制作用 血管紧张肽转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI, 昔名血管紧张素转换酶抑制剂)的问世和在临床 上广 泛应用是心血管药物治疗学上的重大进展之一。ACEI的主要不足是：(1)ACEI并不能完全 阻断肾素-血管紧张肽系统(Renin-Angiotensin System, RAS, 昔名肾素-血管紧张素系统) 的作用，在应用ACEI后，血管紧张肽原(昔名血管紧张素原)及血管紧张肽I(昔名血管紧 张素I )仍可通过一些“旁路”转变为血管紧张肽II(AT II)(昔名血管紧张素II)；(2)ACE I引起咳嗽的发生率较高。ACEI在临床上的成功引起了心血管药理工作者对其他抑制RAS的药 物的重视。AT II受体阻断剂是其中最重要的一种[3,4]。目前已知AT II 受体有2个亚型，分别称之为AT1和AT2。AT1主要存在于血管平滑肌和心脏，小部份 存在于脑、肾和肾上腺。AT II和AT1结合后可引起血管收缩、醛固酮分泌增加。AT 2主要存在于神经母细胞[3,5]。
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伊贝沙坦是一种非多肽的AT1阻断剂，其对AT1的抑制作用特异性强，为 非竞 争性抑制。伊贝沙坦对AT1无部分激动作用，对AT2无抑制作用[6]。伊贝沙坦 对肾 上腺素α1、α2受体、多巴胺受体无作用，对钙通道无抑制作用，对血管紧张肽转换 酶 (angiotensin converting enzyme, ACE, 昔名血管紧张素转换酶)无抑制作用。通过对AT 1的抑制作用，伊贝沙坦可抑制AT II所引起的血管收缩和血压升高作用。一个研究 表明伊贝沙坦5 mg 1次口服就能使AT II引起的升压作用降低一半[6]。另一研究表 明伊贝沙坦150～300 mg口服后2～4 h, AT II引起的升压作用完全被抑制[6] 。动物(猴)实验表明伊贝沙坦1 mg.kg-1可使AT II引起的升压作用抑制60 %，而氯沙坦10mg.kg-1仅使AT II引起的升压作用抑制20%，提示伊贝沙坦 对AT1的抑制作用强于氯沙坦[6]。
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伊贝沙坦是AT II受体阻断剂。健康志愿者应用伊贝沙坦7 d后，通过负反馈调节 这一机制可使健康志愿者体内血浆肾素、AT II浓度升高，升高幅度与剂量成正比，服药后d 7升高幅度大于d 1; 对低盐饮食者，或轻、中度高血压病人，服伊贝沙坦后同样观察到肾 素与AT II水平升高[7]。AT II有升压作用，但这种作用要通过和其受体结合后才 体 现出来，故应用伊贝沙坦后，体内AT II浓度虽然升高，但由于AT II受体被抑制，故并不 表 现为升压作用。伊贝沙坦应用后可使血管紧张肽I(AT1)水平略有上升，血管紧张肽原水平无明显变化，血浆醛固酮浓度略有下降[6]。
2 对心脏和血流动力学影响 伊贝沙坦单剂或长期应用时对心率无明显影响[8] 。该药通 过抑制AT II的缩血管作用和促进醛固酮分泌作用，对心脏的血流动力学发生有利的影响。 一研究表明20例心力衰竭病人应用本药100～200 mg后，肺毛细血管楔嵌压从1.01 kPa(7.6 mmHg)降低到0.55 kPa(4.1 mmHg), 总外周血管阻力从29.5 kPa.s.L-1(295 dyn. s.cm-5)降低到23.8 kPa.s.L-1(238 dyn.s.cm-5)[9] 。
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目前知道AT II具有一定的正性肌力作用和很强的促进心肌细胞生长、增殖作用[1 0]。伊 贝沙坦通过对AT1的抑制作用，对防止和逆转心室肥厚有利。动物实验表明32 d至20 wk龄 的 自发性高血压鼠应用(60 mg.kg-1.d-1) 4 wk后，心肌肥厚和血管增殖受到 逆转，表现为心肌壁厚度/心室腔内径和血管壁厚度/血管腔直径比值减小[6]。
3 对肾脏血流动力学和肾功能的影响 伊贝沙坦应用后，肾血流量，肾小球滤过率、血 浆肌酐、尿酸、肌酐清除率无明显变化[11]，尿钠排泄增加。
药物动力学 伊贝沙坦生物利用度为60%～80%。口服吸收后90%药物与血浆 蛋白相结合。单次口服后1.5 h血浆浓度达峰值，本药30 mg.d-1口服4 wk后血浆浓 度峰值(Cmax)达3.9 mg.L-1。药物浓度-时间曲线下面积(AUC )为22 mg.L.h-1。本药主要在肝脏代谢，代谢产物无生物活性。T
为12～20 h。约1.1%药物以原形从肾脏排泄。轻度肝、肾功能不全对药 的 代谢和排泄无明显影响[12]。, 百拇医药
临床应用
1 高血压
1.1 与安慰剂相比 伊贝沙坦75～300 mg.d-1应用2 wk后，动脉收缩压、舒张压明显下降。动态血压检查表明本药75～150 mg.d-1可有效发挥24 h降压作用，降压效果明显大于安慰剂组。当伊贝沙坦150～300 mg.d-1治疗后，38%～60%的病人血 压恢复正常(舒张压<12 kPa), 而安慰剂组仅14%～24%的病人血压恢复正常。当本药 剂量大于50 mg.d-1时，本药降低坐位舒张压的谷/峰比值大于50%，表明本药每日 口服一次可有效发挥24 h降压作用[13]。
1.2 与其他降压药物比较 与其他降压药物比较，伊贝沙坦具有相似的或更强的降压疗效 。一项研究表明伊贝沙坦75～300 mg.d-1与依那普利10～40 mg.d-1、阿替洛尔50～ 100 mg.d-1作用相近。治疗4～8 wk后伊贝沙坦组50%病人因舒张压>12 kPa需加大药物剂量，而依那普利组和阿替洛尔组分别为64%和52%[6]。对一组重度高血压病人(舒张压在15.3～17.3 kPa)的研究表明，伊贝沙坦的降压幅度略高于依那普利 [6]。伊贝沙坦与另一AT II受体拮抗剂氯沙坦比较, 用药300 mg.d-1 1 wk后 ，降压幅度大于氯沙坦(100 mg.d-1)。伊贝沙坦组52%病人血压恢复正常，而氯沙坦组才45%病人血压恢复正常[6]。
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1.3 与其他药物合用 当单用伊贝沙坦后血压尚未控制在正常范围的病人可加用氢氯噻嗪或钙通道阻滞剂。两者可发挥协同的降压作用，尚可使血清钾离子浓度保留在正常范围内。 伊 贝沙坦300 mg.d-1加用氢氯噻嗪12.5 mg.d-1后可使收缩压和舒张压继续下 降1.6 kPa和1.03 kPa左右[6]。
2 心力衰竭 与氯沙坦一样，伊贝沙坦可通过扩张血管，降低心脏前后负荷等作用在心力 衰竭治疗中发挥重要作用。对心功能III～IV级的重度心力衰竭病人，在原有治疗药物(如利尿剂)基础上加用伊贝沙坦150 mg.d-1可使病人左室射血分数增加，运动耐量改 善。伊贝沙坦(150 mg.d-1)与赖诺普利(20 mg.d-1)在治疗心力衰竭上疗效 相近[6]。
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3 剂量 伊贝沙坦起始剂量为150 mg.d-1, po, qd能达到24 h平稳降压的效果。当降压疗效不够满意时可增加剂量到300 mg.d-1, 老年病人或轻度肝、肾功能不全者不需减少用药剂量。
4 副作用 一项包括2606例病人与安慰剂对照的研究表明伊贝沙坦应用后常见副作用为头痛、上呼吸道感染、肌肉骨骼疼痛、眩晕、疲乏。但安慰剂组头痛发生率更高。伊贝沙坦应用后无血管神经性水肿发生。本药无明显咳嗽副作用。这是AT II受体阻断剂优于ACEI的地方。
综上所述，伊贝沙坦是一种新的AT II受体阻断剂，在高血压治疗中作用显著，作用等于或略优于ACEI、β受体阻滞剂和氯沙坦，副作用小，值得继续研究，并关注其在国内引进和使用情况。
作者单位：黄震华(上海第二医科大学 附属第九人民医院 心血管病研究室，上海 200011 )
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参考文献
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