纤维蛋白原β-455G/A、-148C/T、448G/A基因多态性与血浆纤维蛋白原水平的关系
作者：杨志刚 李凤芹 刘国勋 蔡望伟 凌光鑫
单位：杨志刚 李凤芹 刘国勋 凌光鑫(524001 湛江，广东医学院附属医院血液研究室)；蔡望伟(海南医学院生化教研室)
关键词：纤维蛋白原；基因，多态性；血浆
中华血液学杂志000904
【摘要】 目的 调查156名广东汉族健康人纤维蛋白原(Fg)β-455 G/A、-148 C/T、448 G/A基因多态性频率分布、连锁不平衡关系及与血浆Fg水平的关系。方法 用限制性片段长度多态性(RFLP)分析方法和比浊法检测血浆Fg水平。结果 等位基因A-455、T-148和A448的频率分别是0.276，0.285及0.272。156人中3个多态性位点G-455、C-148和G448或A-455、T-148和A448分别紧密连锁，符合率超过97%。3个多态性位点携带及不携带突变基因两组血浆Fg水平分别是β-455：(3.13±0.74) g/L和(2.89±0.57) g/L；β-148：(3.12±0.73) g/L和(2.89±0.58) g/L；β 448：(3.13±0.74) g/L和(2.89±0.57) g/L。上述3个位点携带突变基因组血浆Fg水平均比野生型组明显升高(P<0.05)。结论 3对等位基因紧密连锁不平衡，携带突变基因者较不携带者血浆Fg水平高,提示Fg β-455 G/A、-148 C/T、448 G/A 3种基因多态性均与血浆Fg水平关联。
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The study of beta-fibrinogen gene-455 G/A、-148 C/T、448 G/A polymorphisms and their association with plasma fibrinogen levels
YANG Zhigang LI Fengqin LIU Guoxun
(Research Lab of Blood Diseases, Affiliated Hospital of Guangdong Medical College, Zhanjiang 524001,China)
【Abstract】 Objective To analyze the frequency of beta-fibrinogen(β-Fg) gene -455 G/A、-148 C/T、448 G/A polymorphisms and their association with plasma fibrinogen levels in Han nationality in Guangdong Chinese. Methods The β-Fg gene -455 G/A、-148 C/T、448 G/A polymorphisms of 156 individuals were analyzed by restriction fragment length polymorphism(RFLP). Plasma fibrinogen levels were determined by turbidimetry. Results The frequencies of A-455, T-148 and A448 allele were 0.276, 0.285 and 0.272, respectively. There were strong linkages of G-455、C-148 and G448, and of A-455、T-148 and A448, the correspondence was more than 97%. The plasma fibrinogen levels in the presence and absence of A-455 allele were (3.13±0.74) g/L and (2.89±0.57) g/L (P<0.05); of T-148 allele were (3.12± 0.73) g/L and (2.89±0.58) g/L (P<0.05); and of A448 were (3.13±0.74) g/L and (2.89±0.57) g/L (P<0.05), respectively. The plasma fibrinogen levels of the three polymorphisms with the mutant gene are significantly higher than that in the wild type.Conclusion The three polymorphisms loci are strong linkage disequilibrium. It suggests that β-Fg gene -455 G/A、-148 C/T、448 G/A polymorphisms are associated with plasma fibrinogen levels.
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【Key words】 Fibrinogen； Gene, polymorphism; Plasma
文献报道编码纤维蛋白原(Fg)β链的基因多态性是导致血浆Fg水平差异的因素之一[1，2]。我们先前报道了Fg β链基因转录起始点上游A-455等位基因与血浆Fg水平增高有关[3]。Fg β-148 C/T、448 G/A基因多态性频率分布及其与血浆Fg水平的关系，国内目前仍未见报道。我们调查了156名广东汉族健康人Fg β-455 G/A、-148 C/T、448 G/A基因多态性频率分布情况，分析了3对等位基因的连锁不平衡关系及3种基因多态性与血浆Fg水平的相关性。
对象和方法
1 研究对象 156名汉族健康人均为广东湛江健康体检职工(按照WHO MONICA方案的危险因素标准，除外心脑血管、肝、肾、甲状腺疾病及糖尿病)。其中男87名，女69名，年龄36～68岁，中位年龄56岁。
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2 标本采集及实验室分析
2.1 血液标本采集及血浆Fg测定：空腹12～14h，抽静脉血2ml，枸橼酸钠抗凝，室温下离心分离血浆及血细胞成分。用比浊法[3]检测血浆Fg浓度。
2.2 染色体DNA抽提：用低渗溶解红细胞快速抽提法[3]从血细胞成分中抽提基因组DNA。
2.3 基因多态性分析：聚合酶链反应(PCR)条件及扩增含Fg β-455位点目的片段所用引物参见文献[4]。扩增另外两个目的片段所用的两对引物分别是Fg β-148上游引物：5′-CCTAACTTCCCATCATTTTGTC-3′，下游引物：5′-ATGGTTTTAAGTTTGTGGAAGC-3′；Fg β 448 上游引物：5′-AACATCAGATCCCAGAAAACAG-3′，下游引物：5′-GGTGAGCAAGAGAAATGAAGAA-3′。上述3个目的片段分别用限制性内切酶HaeⅢ、 HindⅢ和 MnlⅠ及相应缓冲液37℃水浴消化过夜。酶切产物于30g/L琼脂糖凝胶上电泳后紫外光透射下观察结果。其中Fg β-455位点基因多态性分析参见文献[3]。Fg β-148位点突变纯合子(TT基因型)缺乏HindⅢ 酶切位点，酶切后仅见与PCR扩增产物一样的300 bp片段，野生型(CC基因型)酶切后可见202 bp及98 bp两个片段，突变杂合子(CT基因型)酶切后可见300 bp、202 bp和98 bp 3个片段。Fg β 448位点AA基因型缺乏其中1个MnlⅠ酶切位点，酶切后产生315 bp和112 bp 2个片段，GG基因型酶切产生183 bp、132 bp和112 bp 3个片段，GA基因型酶切产生315bp、183 bp、132 bp和112 bp 4个片段。
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3 统计学处理 用基因计数法计算各位点等位基因频率， 不同人群等位基因频率比较采用χ2检验，不同基因型组血浆Fg水平比较采用t检验(因突变纯合子例数少，故与杂合子合并为一组与野生型组比较其血浆Fg水平差异)。
结果
1 基因扩增片段酶切后电泳结果见图1和图2。
图1 Fg β-148扩增片段HindⅢ酶切产物电泳图
图2 Fg β 448扩增片段MnlⅠ酶切产物电泳图
2 Fg β-455 G/A、-148 C/T、448 G/A基因多态性频率及血浆Fg水平 表1结果显示，携带突变基因(A-455、T-148或A448)组血浆Fg水平均较野生型组显著升高 (P<0.05)。
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表1 156名广东汉族健康人Fg β基因3种多态性
频率分布与血浆Fg水平 基因多态性
基因型
(例数)
血浆Fg水平
(g/L)
等位基因
频率
β-455 G/A
GG(78)
2.89±0.57
G 0.724
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GA (70)+AA (8)
3.13±0.74*
A 0.276
β-148 C/T
CC (76)
2.89±0.58
C 0.715
CT (71)+TT ( 9)
3.12±0.73*
T 0.285
β 448 G/A
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GG (78)
2.89±0.57
G 0.728
GA (71)+AA ( 7)
3.13±0.74*
A 0.272
注：突变纯合子与杂合子合并为一组同野生型组血浆Fg水平比较，*P<0.05
3 Fg β基因-455、-148、448位点的连锁关系 三个多态性位点中G-455、C-148和G448或A-455、T-148和A448分别紧密连锁，156人中β-455与β-148两个多态性位点基因型情况完全一致有153人；β-455与β 448一致的有155人；β-148与β 448一致的有152人；3种基因多态性紧密连锁情况完全一致有152人(占97.44%)。详见表2。
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表2 156名广东汉族健康人Fg β基因3种多态性
位点间的连锁分析 基因型
β-455
β 448
GG
GA
AA
GG
GA
AA
β-148
CC
76
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0
0
76
0
0
CT
2
69
0
2
69
0
TT
0
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1
8
0
2
7
β 448 GG
78
0
0
GA
0
70
1
AA
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0
0
7
讨论 研究Fg基因多态性与血浆Fg水平的关系，可以了解不同基因型个体对血栓性疾病的遗传易感性。在已发现的十余个Fg基因多态性位点中，与其基因表达密切相关的主要位于β链转录起始点上游启动子区[1-4]，我们调查的β-455、-148两个多态性位点就位于此区域。体外细胞培养已证实，经白细胞介素6(IL-6)刺激后携带A-455的Fg β链比携带G-455的转录水平增高更明显[5]。我们先前也报道了A-455等位基因与血浆Fg水平增高有关[3]。还有学者认为β-148 C/T基因多态性位点更接近IL-6效应位点，可影响Fg β基因的转录效率[6，7]。β 448位点位于Fg β基因第8外显子的结构基因上，该位点的G→A突变，导致FgB β多肽链羧基末端前第13位氨基酸Arg→Lys改变，但该基因多态性是否影响蛋白质的功能及Fg基因的表达调控尚不清楚[2]。
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不同国家、民族甚至同一国家不同地区的基因多态性频率分布不一致，这可能是不同人群血浆Fg水平差异的原因之一。我们调查了156名广东汉族健康人Fg β-455 G/A、-148 C/T和448 G/A的基因多态性，结果等位基因A-455、T-148和A448的频率均较欧洲一些国家的报道略高(P<0.05)[1，2，4]，其中A-455基因频率(0.276)与香港地区人群(0.27)及我们先前的报道(0.262)相近(P>0.05)[3，7]。本研究中我们比较了β-455位点GA+AA基因型与GG基因型组血浆Fg水平，结果GA+AA基因型组增高较先前的报道更加显著，这可能是本研究对象的年龄较大所致。比较β-148、448两个位点不同基因型组的血浆Fg水平也有同样的结果，提示这3种基因多态性均与血浆Fg水平关联。
分析Fg β-455 G/A、-148 C/T、448 G/A的连锁关系发现，3对等位基因紧密连锁不平衡。156人中有152人(97%以上)3个位点的等位基因G、C、G或A、T、A分别同时出现，限制了两种主要单倍型GCG(出现频率最高)和ATA。这一结果与Baumann等[8]的调查结果相符。因此可以认为，Fg β-455 G/A、-148 C/T基因多态性与血浆Fg水平关联，可能与突变基因A-455、T-148直接影响Fg基因的转录效率有关；而Fg β 448 G/A基因多态性与血浆Fg水平关联，可能是A448与A-455、T-148紧密连锁正平衡造成的。但不能排除A448也参与Fg基因表达调控的可能性。
, 百拇医药
基金项目：卫生部科研基金资助项目(98-1-348)
参 考 文 献
1，Schmidt H ,Schmidt R , Niederkorn K ,et al .Beta-fibrinogen gene polymorphism (C148→T) is associated with carotid atherosclerosis : results of the Austrian Stroke Prevention Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1998,18:487-492.
2，Carter AM , Catlo AJ , Bamford JM ,et al. Gender-specific association of the fibrinogen B β 448 polymorphism ,fibrinogen levels and acute cerebro-vascular disease .Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1997,17:589-594.
, 百拇医药
3，刘国勋，李凤芹，蔡望伟，等. 210名广东籍人β-FBG-455 G/A基因多态性分析及与血浆纤维蛋白原水平的关系. 中华血液学杂志，1999,20:255-257.
4，Tybjaerg-Hansen A, Agerholm-Larsen B ,Humphries SE, et al. A common mutation(G-455→A) in the beta-fibrinogen promoter is an independent predictor of plasma fibrinogen, but not of ischemic heart disease. A study of 9127 individuals based on the Copenhagen City Heart Study. J Clin Invest, 1997, 99:3034-3039.
5，Brown ET ,Fuller GM .Detection of a complex that associates with the B β fibrinogen G-455-A polymorphism. Blood, 1998, 92:3286-3293.
, 百拇医药
6，Green F, Lane A , Hunphries S. The effect of genetic variation in the β-fibrinogen 5′ flanking region on nuclear protein binding transcriptional activity and plasma fibrinogen level . Thromb Haemost, 1995,73:1224.
7，Lam KS, Ma OC, Wat NM, et al. Beta-fibrinogen gene G/A-455 polymorphism in relation to fibrinogen concentrations and ischaemic heart disease in Chinese patients with type Ⅱ diabetes. Diabetologia, 1999, 42:1250-1253.
8，Baumann RE, Henschen AH. Linkage disequilibrium relationships among four polymorphisms within the human fibrinogen gene cluster. Hum Genet,1994, 94:165-170.
(收稿日期：2000-02-29), 百拇医药
单位：杨志刚 李凤芹 刘国勋 凌光鑫(524001 湛江，广东医学院附属医院血液研究室)；蔡望伟(海南医学院生化教研室)
关键词：纤维蛋白原；基因，多态性；血浆
中华血液学杂志000904
【摘要】 目的 调查156名广东汉族健康人纤维蛋白原(Fg)β-455 G/A、-148 C/T、448 G/A基因多态性频率分布、连锁不平衡关系及与血浆Fg水平的关系。方法 用限制性片段长度多态性(RFLP)分析方法和比浊法检测血浆Fg水平。结果 等位基因A-455、T-148和A448的频率分别是0.276，0.285及0.272。156人中3个多态性位点G-455、C-148和G448或A-455、T-148和A448分别紧密连锁，符合率超过97%。3个多态性位点携带及不携带突变基因两组血浆Fg水平分别是β-455：(3.13±0.74) g/L和(2.89±0.57) g/L；β-148：(3.12±0.73) g/L和(2.89±0.58) g/L；β 448：(3.13±0.74) g/L和(2.89±0.57) g/L。上述3个位点携带突变基因组血浆Fg水平均比野生型组明显升高(P<0.05)。结论 3对等位基因紧密连锁不平衡，携带突变基因者较不携带者血浆Fg水平高,提示Fg β-455 G/A、-148 C/T、448 G/A 3种基因多态性均与血浆Fg水平关联。
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The study of beta-fibrinogen gene-455 G/A、-148 C/T、448 G/A polymorphisms and their association with plasma fibrinogen levels
YANG Zhigang LI Fengqin LIU Guoxun
(Research Lab of Blood Diseases, Affiliated Hospital of Guangdong Medical College, Zhanjiang 524001,China)
【Abstract】 Objective To analyze the frequency of beta-fibrinogen(β-Fg) gene -455 G/A、-148 C/T、448 G/A polymorphisms and their association with plasma fibrinogen levels in Han nationality in Guangdong Chinese. Methods The β-Fg gene -455 G/A、-148 C/T、448 G/A polymorphisms of 156 individuals were analyzed by restriction fragment length polymorphism(RFLP). Plasma fibrinogen levels were determined by turbidimetry. Results The frequencies of A-455, T-148 and A448 allele were 0.276, 0.285 and 0.272, respectively. There were strong linkages of G-455、C-148 and G448, and of A-455、T-148 and A448, the correspondence was more than 97%. The plasma fibrinogen levels in the presence and absence of A-455 allele were (3.13±0.74) g/L and (2.89±0.57) g/L (P<0.05); of T-148 allele were (3.12± 0.73) g/L and (2.89±0.58) g/L (P<0.05); and of A448 were (3.13±0.74) g/L and (2.89±0.57) g/L (P<0.05), respectively. The plasma fibrinogen levels of the three polymorphisms with the mutant gene are significantly higher than that in the wild type.Conclusion The three polymorphisms loci are strong linkage disequilibrium. It suggests that β-Fg gene -455 G/A、-148 C/T、448 G/A polymorphisms are associated with plasma fibrinogen levels.
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【Key words】 Fibrinogen； Gene, polymorphism; Plasma
文献报道编码纤维蛋白原(Fg)β链的基因多态性是导致血浆Fg水平差异的因素之一[1，2]。我们先前报道了Fg β链基因转录起始点上游A-455等位基因与血浆Fg水平增高有关[3]。Fg β-148 C/T、448 G/A基因多态性频率分布及其与血浆Fg水平的关系，国内目前仍未见报道。我们调查了156名广东汉族健康人Fg β-455 G/A、-148 C/T、448 G/A基因多态性频率分布情况，分析了3对等位基因的连锁不平衡关系及3种基因多态性与血浆Fg水平的相关性。
对象和方法
1 研究对象 156名汉族健康人均为广东湛江健康体检职工(按照WHO MONICA方案的危险因素标准，除外心脑血管、肝、肾、甲状腺疾病及糖尿病)。其中男87名，女69名，年龄36～68岁，中位年龄56岁。
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2 标本采集及实验室分析
2.1 血液标本采集及血浆Fg测定：空腹12～14h，抽静脉血2ml，枸橼酸钠抗凝，室温下离心分离血浆及血细胞成分。用比浊法[3]检测血浆Fg浓度。
2.2 染色体DNA抽提：用低渗溶解红细胞快速抽提法[3]从血细胞成分中抽提基因组DNA。
2.3 基因多态性分析：聚合酶链反应(PCR)条件及扩增含Fg β-455位点目的片段所用引物参见文献[4]。扩增另外两个目的片段所用的两对引物分别是Fg β-148上游引物：5′-CCTAACTTCCCATCATTTTGTC-3′，下游引物：5′-ATGGTTTTAAGTTTGTGGAAGC-3′；Fg β 448 上游引物：5′-AACATCAGATCCCAGAAAACAG-3′，下游引物：5′-GGTGAGCAAGAGAAATGAAGAA-3′。上述3个目的片段分别用限制性内切酶HaeⅢ、 HindⅢ和 MnlⅠ及相应缓冲液37℃水浴消化过夜。酶切产物于30g/L琼脂糖凝胶上电泳后紫外光透射下观察结果。其中Fg β-455位点基因多态性分析参见文献[3]。Fg β-148位点突变纯合子(TT基因型)缺乏HindⅢ 酶切位点，酶切后仅见与PCR扩增产物一样的300 bp片段，野生型(CC基因型)酶切后可见202 bp及98 bp两个片段，突变杂合子(CT基因型)酶切后可见300 bp、202 bp和98 bp 3个片段。Fg β 448位点AA基因型缺乏其中1个MnlⅠ酶切位点，酶切后产生315 bp和112 bp 2个片段，GG基因型酶切产生183 bp、132 bp和112 bp 3个片段，GA基因型酶切产生315bp、183 bp、132 bp和112 bp 4个片段。
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3 统计学处理 用基因计数法计算各位点等位基因频率， 不同人群等位基因频率比较采用χ2检验，不同基因型组血浆Fg水平比较采用t检验(因突变纯合子例数少，故与杂合子合并为一组与野生型组比较其血浆Fg水平差异)。
结果
1 基因扩增片段酶切后电泳结果见图1和图2。
图1 Fg β-148扩增片段HindⅢ酶切产物电泳图
图2 Fg β 448扩增片段MnlⅠ酶切产物电泳图
2 Fg β-455 G/A、-148 C/T、448 G/A基因多态性频率及血浆Fg水平 表1结果显示，携带突变基因(A-455、T-148或A448)组血浆Fg水平均较野生型组显著升高 (P<0.05)。
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表1 156名广东汉族健康人Fg β基因3种多态性
频率分布与血浆Fg水平 基因多态性
基因型
(例数)
血浆Fg水平
(g/L)
等位基因
频率
β-455 G/A
GG(78)
2.89±0.57
G 0.724
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GA (70)+AA (8)
3.13±0.74*
A 0.276
β-148 C/T
CC (76)
2.89±0.58
C 0.715
CT (71)+TT ( 9)
3.12±0.73*
T 0.285
β 448 G/A
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2.89±0.57
G 0.728
GA (71)+AA ( 7)
3.13±0.74*
A 0.272
注：突变纯合子与杂合子合并为一组同野生型组血浆Fg水平比较，*P<0.05
3 Fg β基因-455、-148、448位点的连锁关系 三个多态性位点中G-455、C-148和G448或A-455、T-148和A448分别紧密连锁，156人中β-455与β-148两个多态性位点基因型情况完全一致有153人；β-455与β 448一致的有155人；β-148与β 448一致的有152人；3种基因多态性紧密连锁情况完全一致有152人(占97.44%)。详见表2。
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表2 156名广东汉族健康人Fg β基因3种多态性
位点间的连锁分析 基因型
β-455
β 448
GG
GA
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讨论 研究Fg基因多态性与血浆Fg水平的关系，可以了解不同基因型个体对血栓性疾病的遗传易感性。在已发现的十余个Fg基因多态性位点中，与其基因表达密切相关的主要位于β链转录起始点上游启动子区[1-4]，我们调查的β-455、-148两个多态性位点就位于此区域。体外细胞培养已证实，经白细胞介素6(IL-6)刺激后携带A-455的Fg β链比携带G-455的转录水平增高更明显[5]。我们先前也报道了A-455等位基因与血浆Fg水平增高有关[3]。还有学者认为β-148 C/T基因多态性位点更接近IL-6效应位点，可影响Fg β基因的转录效率[6，7]。β 448位点位于Fg β基因第8外显子的结构基因上，该位点的G→A突变，导致FgB β多肽链羧基末端前第13位氨基酸Arg→Lys改变，但该基因多态性是否影响蛋白质的功能及Fg基因的表达调控尚不清楚[2]。
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不同国家、民族甚至同一国家不同地区的基因多态性频率分布不一致，这可能是不同人群血浆Fg水平差异的原因之一。我们调查了156名广东汉族健康人Fg β-455 G/A、-148 C/T和448 G/A的基因多态性，结果等位基因A-455、T-148和A448的频率均较欧洲一些国家的报道略高(P<0.05)[1，2，4]，其中A-455基因频率(0.276)与香港地区人群(0.27)及我们先前的报道(0.262)相近(P>0.05)[3，7]。本研究中我们比较了β-455位点GA+AA基因型与GG基因型组血浆Fg水平，结果GA+AA基因型组增高较先前的报道更加显著，这可能是本研究对象的年龄较大所致。比较β-148、448两个位点不同基因型组的血浆Fg水平也有同样的结果，提示这3种基因多态性均与血浆Fg水平关联。
分析Fg β-455 G/A、-148 C/T、448 G/A的连锁关系发现，3对等位基因紧密连锁不平衡。156人中有152人(97%以上)3个位点的等位基因G、C、G或A、T、A分别同时出现，限制了两种主要单倍型GCG(出现频率最高)和ATA。这一结果与Baumann等[8]的调查结果相符。因此可以认为，Fg β-455 G/A、-148 C/T基因多态性与血浆Fg水平关联，可能与突变基因A-455、T-148直接影响Fg基因的转录效率有关；而Fg β 448 G/A基因多态性与血浆Fg水平关联，可能是A448与A-455、T-148紧密连锁正平衡造成的。但不能排除A448也参与Fg基因表达调控的可能性。
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基金项目：卫生部科研基金资助项目(98-1-348)
参 考 文 献
1，Schmidt H ,Schmidt R , Niederkorn K ,et al .Beta-fibrinogen gene polymorphism (C148→T) is associated with carotid atherosclerosis : results of the Austrian Stroke Prevention Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1998,18:487-492.
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(收稿日期：2000-02-29), 百拇医药