普伐他汀在体内外对血小板CD62P、CD41表达的影响
作者：马丽萍 徐立卓 尹松梅 杨玉芳 聂大年 李志雄 谢双峰 冯坚红
单位：马丽萍 徐立卓 尹松梅 聂大年 李志雄 谢双峰 冯坚红(510120 广州，中山医科大学孙逸仙纪念医院)；杨玉芳(广州市第一医院)
关键词：高胆固醇血症；普伐他汀；血小板
中华血液学杂志000903
【摘要】 目的 研究高胆固醇血症( HC)患者血小板CD62P及CD41表达及调脂药物干预后的变化。方法 20例HC患者口服普伐他汀10～20mg/d，疗程8周，治疗前后进行上述指标的检测。在体外研究中，于HC患者的血标本中加入不同浓度的普伐他汀，测定加药前后血小板CD62P及CD41表达的变化。结果 HC患者服用普伐他汀4周和8周后，CD62P平均荧光强度由治疗前的31.8±7.8分别降至27.2±6.9和26.8±4.9；CD62P糖蛋白阳性血小板百分数由治疗前的(31.3±9.3)%分别降至(26.4±7.4)%和(25.3±9.1)%，P<0.05。CD41由治疗前的483.2±263.9分别降至348.1±192.4和306.8±128.0，P<0.05。普伐他汀在体外对血小板CD62P及CD41的影响与与体内相似。血总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL-C)水平及血小板聚集功能在治疗后均明显下降(P<0.01)。结论 普伐他汀能改善HC患者血小板功能及CD62P和CD4表达，可能是其促进动脉粥样斑块消退的机制之一；体外实验结果提示，调脂药物对血小板存在直接作用。
, http://www.100md.com
Influence of pravastatin on expression of platelet CD62P and CD41 in patients with hypercholesterolemia in vitro and in vivo
MA Liping XU Lizhuo YIN Songmei
(Sun Yat-Sen Memorial Hospital,Zhong Shan Medical University, Guangzhou 510120,China)
【Abstract】 Objective To study in vitro and in vivo effect of hypercholesterolemia(HC) on expression of platelet CD62P and CD41 and their changes after treatment with pravastatin. Methods Twenty patients with HC were given 10～20mg/d pravastatin orally for 4～8 weeks. Changes of blood cholesterol and expression of platelet CD62P and CD41 were detected by flow cytometry. Results After 4 and 8 weeks’ treatment, blood cholesterol level and platelet aggregation function decreased. The expression of CD62P average fluorescence intensity decreased from 31.8±7.8 to 27.2±6.9 and 26.8±4.9；CD62P(%) from (31.3±9.3)% to (26.4±7.4)% and (25.3±9.1)%(P<0.05);CD41 from 483.2±263.9 to 348.1±192.4 and 306.8±128.0(P<0.05)，respectively. Similar results were obtained in vitro study. Conclusion Improvement of platelet function and expressions of CD62P and CD41 in HC patients after prevastatin treatment may be resulted from enhancing arteriosclerosis regression. It suggested from the in vitro result that pravastatin might play a direct effect on platelet function.
, 百拇医药
【Key words】 Hypercholesterolemia; Pravastatin; Platelet
调脂药物具有降低血脂，有利于动脉粥样斑块消退作用，降低血栓事件的发生。为了探讨调脂药物的抗栓机制，我们对普伐他汀的抗血小板作用，对CD62P和CD41的影响在高胆固醇血症(HC)患者中作了体内、外研究。
材料和方法
1 研究对象 HC患者60例,均为本院门诊患者，年龄40～60岁，平均54.5岁；男27例，女33例；其中20例完成普伐他汀治疗8周。入选病例符合1997年6月中华心血管病杂志血脂异常防治建议规定的标准。
正常健康体检者10名，男女各5名，平均年龄46岁。
2 实验方法
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2.1 观察指标及方法 血小板聚集功能按比浊法测定，ADP(终浓度2μmol/L)为诱导剂，结果以最大聚集率[PAG(M)]表示；CD41及CD62P采用流式细胞术[1，2]测得，所得数据以荧光直方图、糖蛋白阳性血小板百分数(%)及平均荧光强度( I )表示；总胆固醇(TC)、总三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)用酶法测定，低密度脂蛋白(LDL)-C用公式LDL-C=TC-HDL-C-TG/2.2计算。
2.2 试剂和仪器 普伐他汀由中美上海施贵宝制药有限公司馈赠，使用前生理盐水配成所需浓度。CD62P-FITC、CD41a-PE、FITC、鼠IgG1、PE均为PharMingen公司产品。TYXN-91智能血液凝集仪为上海通用医用仪器公司产品。流式细胞仪FACS Calibur，为美国BD公司产品。
, 百拇医药 2.3 体内试验 HC患者晚饭后一次口服普伐他汀10～20mg/d，在服药前，服药后4周、8周时进行检测。
2.4 体外试验 HC患者血标本20份，常规制备富含血小板血浆(PRP)。在每份PRP中加入普伐他汀使终浓度分别为0.05μmol/L、0.10μmol/L、1.00μmol/L及10.00μmol/L，于37℃温育30min，观察加药前后的PAG(M)，CD62P及CD41表达的变化。
3 应用“SPSS/PC+”软件进行统计分析。数据用平均数±标准差(
±s)表示，两样本比较用 t检验，不同浓度药物比较用随机配伍组的方差分析及两两比较的q检验。检验水准定为P≤0.05为有显著性，P≤0.01为有高度显著性。
结果
, 百拇医药
1 HC患者服用普伐他汀前后血脂水平和血小板功能的变化见表1。
表1 普伐他汀治疗前后HC患者血脂水平和血小板功能的变化(±s) 组别
例
数
PAG(M)
(%)
CD41
(I)
CD62P
(I)
, 百拇医药
CD62P
糖蛋白
阳性
血小板
百分数
TC
(mmol/L)
TG
(mmol/L)
LDL-C
(mmol/L)
HDL-C
(mmol/L)
, 百拇医药
对照组
10
40.6±19.1
238.0±165.9
24.3±7.8
20.4±7.5
5.04±0.70
0.58±0.06
3.32±0.50
1.56±0.20
HC组
治疗前
, 百拇医药
60
83.2±19.9▲
483.2±263.9△
31.8±7.8△
31.3±9.3▲
7.40±0.81▲
1.19±0.44▲
5.07±0.65▲
1.76±0.20△
治疗后
, 百拇医药
4周
20
66.2±11.3＃
348.1±192.4*
27.2±6.9*
26.4±7.4*
5.88±0.73＃
0.99±0.40
3.95±0.62＃
1.53±0.16*
, 百拇医药
治疗后
8周
20
57.5±10.5＃
306.8±128.0＃
26.8±4.9*
25.3±9.1*
5.72±0.66＃
1.09±0.30
3.76±0.55＃
, 百拇医药 1.48±0.19
注：HC组治疗前与对照组比较，△P<0.05，▲P<0.01；HC组治疗前、后比较，*P<0.05, #P<0.01 2 CD62P和PAG(M)的相关性分析 CD62P与PAG(M) 具有直线相关关系， r=0.4418，P<0.05。
3 体外实验 结果见表2。
表2 普伐他汀在体外对HC患者血小板功能的影响(±s) 组别
例数
PAG(M)
(%)
CD41
, 百拇医药
(I)
CD62P
(I)
CD62P
糖蛋白阳性
血小板百分数
PRP
20
89.6±20.3
300.0±115.8
28.9±7.9
35.8±12.5
, 百拇医药
PRP+生理盐水
20
86.7±10.2
333.7±210.9
30.8±3.5
39.5±11.1
PRP+普伐他汀
(μmol/L)
20
0.05
75.4±18.7*
316.9±201.0
, http://www.100md.com
28.2±6.2
40.1±12.6
0.10
71.8±16.7*
286.6±196.5*
28.6±4.4
34.8±11.5
1.00
65.8±15.0*
277.9±190.6*
25.8±6.0*
, http://www.100md.com
33.5±12.2
10.00
63.9±14.7*
249.7±149.3*
25.9±5.0*
30.2±7.8*
注：与加生理盐水组相比， *P<0.05 体外实验结果显示，当普伐他汀浓度为0.05μmol/L 时不影响血小板的功能，大于0.10μmol/L 时可使PAG(M)及血小板CD41的表达降低，与加药前相比，差异具有显著性。随着普伐他汀浓度的增加，CD62P的表达逐渐下降，当浓度为1.00μmol/L 时，可抑制CD62P的表达。
, 百拇医药
讨论
近几年来，国外学者进行了一系列大规模的血脂干预试验 ，其中Robert等[3]对普伐他汀动脉粥样硬化斑块消退试验四项指标(PLAC Ⅰ、PLACⅡ、REGRESS、KAPS)的临床资料进行合并分析，认为在血脂降低过程中，调脂药物对内皮细胞功能、抑制平滑肌细胞增生及血小板功能等产生有益的作用，对此进行深入的研究，具有重要的意义。
HC患者升高的LDL-C与血小板膜表面特异受体结合，使Ca2+内流增加，纤维蛋白原等受体表达而影响血小板功能。HC患者体内血小板CD41的表达量是否升高文献报道不一。CD62P是存在于血小板α颗粒及Weibel-Palade小体上的颗粒膜糖蛋白，血小板活化后，CD62P表达于质膜上，是反映血小板活化最灵敏的指标之一。应用流式细胞术，采用双标记技术可同时分析血小板CD62P和CD41的表达量，从而作多参数分析[4]。我们采用该方法检测HC患者用普伐他汀治疗前后血小板CD62P和CD41的表达量，结果观察到HC患者CD62P的表达较正常人显著升高(P<0.05 )，与文献报道一致。这可能是HC时血管内皮受损，激活了血小板，使α颗粒释放CD62P，后者通过介导活化血小板和(或)内皮细胞与中性粒细胞及单核细胞粘附的功能，促进血小板与其他血细胞和内皮下层的相互作用，进而促进血栓形成，而成为HC患者发生心肌梗死的危险因素之一。在体内研究中我们观察到CD62P与PAG(M)之间有良好的相关性(P<0.05)，进一步说明HC时血小板处于高反应状态，其粘附、聚集、释放反应均增高，循环中活化血小板的比例增高。由表1可见HC患者CD41的表达比正常人显著增高，但分布范围很大，分析这种结果的可能原因是：①入选HC患者血胆固醇范围较大(6.21～9.00mmol/L)，每例患者TC升高的程度可能影响CD41的表达结果；②HC患者CD41的分布差异较大，可能是客观存在的。在Victor等[5]报道的急性心肌梗死患者中亦有类似的情况。普伐他汀的降脂作用无可置疑，但随着胆固醇的降低，血小板CD62P，CD41的表达及PAG(M)亦明显降低，显示其血脂与血小板功能存在着相关性。
, 百拇医药
为进一步探讨普伐他汀对血小板的影响，进行了体外实验。结果显示在和体内相当的血浆药物浓度条件下，PAG(M)和CD41的表达均明显下降，与体内实验结果一致；但该浓度对CD62P的表达无影响，与普伐他汀在体内可降低CD62P表达的结果不一致，说明普伐他汀在体外对血小板功能仅具有部分的直接抑制作用。结合体内外实验结果，提示普伐他汀改善血小板功能可能通过两条途径，一是通过降低血脂后的间接作用，二是直接抑制血小板CD41表达。此前我们曾观察到普伐他汀在体外可以直接影响血小板血栓烷B2、cAMP的含量，认为是该药干预动脉粥样硬化进程，加速斑块消退的机制之一[6]。上述结果进一步支持了普伐他汀通过两种机制改善血小板功能的观点。
基金项目：卫生部科研基金资助项目(98-1-089)；广东省重点科技攻关基金资助项目(99M04810G)
, 百拇医药 参 考 文 献
1，Rubens FD, Labow RS, Waghray G, et al. The importance of sampling site in the measurement of whole blood platelet flow cytometry. J Cardiothorac Vasc Anesth， 1998， 12:309.
2，Knight CJ, Panesar M, Wright C, et al. Altered platelet function delection by flow cytometry. Effects of coranary artery disease and age. Arterioscler Thromb Vasc Biol，1997，17:2044-2053.
3，Robert S,Rosenson MD,Christine C,et al. Antiatherotherombotic properties of statins. JAMA, 1998,278:1643-1650.
, 百拇医药
4，Johnston GL, Pickett EB, McEver RP, et al. Heterogeneity of platelet secretion in response to thrombin demonstrated by fluorescence flow cytometry. Blood， 1987， 69:1401.
5，Victor L, Paul A, Andrew R, et al. Heterogeneity of platelet aggregation and major surface receptor expression in patients with acute myocardial infarction. Am Heart J， 1998， 136:398-405.
6，马丽萍，尹松梅,徐立卓. 普伐他汀和苯扎贝特体外对血小板功能影响的比较.中华血液学杂志，1997，18：478-479.
(收稿日期：2000-03-06), 百拇医药
单位：马丽萍 徐立卓 尹松梅 聂大年 李志雄 谢双峰 冯坚红(510120 广州，中山医科大学孙逸仙纪念医院)；杨玉芳(广州市第一医院)
关键词：高胆固醇血症；普伐他汀；血小板
中华血液学杂志000903
【摘要】 目的 研究高胆固醇血症( HC)患者血小板CD62P及CD41表达及调脂药物干预后的变化。方法 20例HC患者口服普伐他汀10～20mg/d，疗程8周，治疗前后进行上述指标的检测。在体外研究中，于HC患者的血标本中加入不同浓度的普伐他汀，测定加药前后血小板CD62P及CD41表达的变化。结果 HC患者服用普伐他汀4周和8周后，CD62P平均荧光强度由治疗前的31.8±7.8分别降至27.2±6.9和26.8±4.9；CD62P糖蛋白阳性血小板百分数由治疗前的(31.3±9.3)%分别降至(26.4±7.4)%和(25.3±9.1)%，P<0.05。CD41由治疗前的483.2±263.9分别降至348.1±192.4和306.8±128.0，P<0.05。普伐他汀在体外对血小板CD62P及CD41的影响与与体内相似。血总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL-C)水平及血小板聚集功能在治疗后均明显下降(P<0.01)。结论 普伐他汀能改善HC患者血小板功能及CD62P和CD4表达，可能是其促进动脉粥样斑块消退的机制之一；体外实验结果提示，调脂药物对血小板存在直接作用。
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Influence of pravastatin on expression of platelet CD62P and CD41 in patients with hypercholesterolemia in vitro and in vivo
MA Liping XU Lizhuo YIN Songmei
(Sun Yat-Sen Memorial Hospital,Zhong Shan Medical University, Guangzhou 510120,China)
【Abstract】 Objective To study in vitro and in vivo effect of hypercholesterolemia(HC) on expression of platelet CD62P and CD41 and their changes after treatment with pravastatin. Methods Twenty patients with HC were given 10～20mg/d pravastatin orally for 4～8 weeks. Changes of blood cholesterol and expression of platelet CD62P and CD41 were detected by flow cytometry. Results After 4 and 8 weeks’ treatment, blood cholesterol level and platelet aggregation function decreased. The expression of CD62P average fluorescence intensity decreased from 31.8±7.8 to 27.2±6.9 and 26.8±4.9；CD62P(%) from (31.3±9.3)% to (26.4±7.4)% and (25.3±9.1)%(P<0.05);CD41 from 483.2±263.9 to 348.1±192.4 and 306.8±128.0(P<0.05)，respectively. Similar results were obtained in vitro study. Conclusion Improvement of platelet function and expressions of CD62P and CD41 in HC patients after prevastatin treatment may be resulted from enhancing arteriosclerosis regression. It suggested from the in vitro result that pravastatin might play a direct effect on platelet function.
, 百拇医药
【Key words】 Hypercholesterolemia; Pravastatin; Platelet
调脂药物具有降低血脂，有利于动脉粥样斑块消退作用，降低血栓事件的发生。为了探讨调脂药物的抗栓机制，我们对普伐他汀的抗血小板作用，对CD62P和CD41的影响在高胆固醇血症(HC)患者中作了体内、外研究。
材料和方法
1 研究对象 HC患者60例,均为本院门诊患者，年龄40～60岁，平均54.5岁；男27例，女33例；其中20例完成普伐他汀治疗8周。入选病例符合1997年6月中华心血管病杂志血脂异常防治建议规定的标准。
正常健康体检者10名，男女各5名，平均年龄46岁。
2 实验方法
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2.1 观察指标及方法 血小板聚集功能按比浊法测定，ADP(终浓度2μmol/L)为诱导剂，结果以最大聚集率[PAG(M)]表示；CD41及CD62P采用流式细胞术[1，2]测得，所得数据以荧光直方图、糖蛋白阳性血小板百分数(%)及平均荧光强度( I )表示；总胆固醇(TC)、总三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)用酶法测定，低密度脂蛋白(LDL)-C用公式LDL-C=TC-HDL-C-TG/2.2计算。
2.2 试剂和仪器 普伐他汀由中美上海施贵宝制药有限公司馈赠，使用前生理盐水配成所需浓度。CD62P-FITC、CD41a-PE、FITC、鼠IgG1、PE均为PharMingen公司产品。TYXN-91智能血液凝集仪为上海通用医用仪器公司产品。流式细胞仪FACS Calibur，为美国BD公司产品。
, 百拇医药 2.3 体内试验 HC患者晚饭后一次口服普伐他汀10～20mg/d，在服药前，服药后4周、8周时进行检测。
2.4 体外试验 HC患者血标本20份，常规制备富含血小板血浆(PRP)。在每份PRP中加入普伐他汀使终浓度分别为0.05μmol/L、0.10μmol/L、1.00μmol/L及10.00μmol/L，于37℃温育30min，观察加药前后的PAG(M)，CD62P及CD41表达的变化。
3 应用“SPSS/PC+”软件进行统计分析。数据用平均数±标准差(
±s)表示，两样本比较用 t检验，不同浓度药物比较用随机配伍组的方差分析及两两比较的q检验。检验水准定为P≤0.05为有显著性，P≤0.01为有高度显著性。结果
, 百拇医药
1 HC患者服用普伐他汀前后血脂水平和血小板功能的变化见表1。
表1 普伐他汀治疗前后HC患者血脂水平和血小板功能的变化(
±s) 组别例
数
PAG(M)
(%)
CD41
(I)
CD62P
(I)
, 百拇医药
CD62P
糖蛋白
阳性
血小板
百分数
TC
(mmol/L)
TG
(mmol/L)
LDL-C
(mmol/L)
HDL-C
(mmol/L)
, 百拇医药
对照组
10
40.6±19.1
238.0±165.9
24.3±7.8
20.4±7.5
5.04±0.70
0.58±0.06
3.32±0.50
1.56±0.20
HC组
治疗前
, 百拇医药
60
83.2±19.9▲
483.2±263.9△
31.8±7.8△
31.3±9.3▲
7.40±0.81▲
1.19±0.44▲
5.07±0.65▲
1.76±0.20△
治疗后
, 百拇医药
4周
20
66.2±11.3＃
348.1±192.4*
27.2±6.9*
26.4±7.4*
5.88±0.73＃
0.99±0.40
3.95±0.62＃
1.53±0.16*
, 百拇医药
治疗后
8周
20
57.5±10.5＃
306.8±128.0＃
26.8±4.9*
25.3±9.1*
5.72±0.66＃
1.09±0.30
3.76±0.55＃
, 百拇医药 1.48±0.19
注：HC组治疗前与对照组比较，△P<0.05，▲P<0.01；HC组治疗前、后比较，*P<0.05, #P<0.01 2 CD62P和PAG(M)的相关性分析 CD62P与PAG(M) 具有直线相关关系， r=0.4418，P<0.05。
3 体外实验 结果见表2。
表2 普伐他汀在体外对HC患者血小板功能的影响(
±s) 组别例数
PAG(M)
(%)
CD41
, 百拇医药
(I)
CD62P
(I)
CD62P
糖蛋白阳性
血小板百分数
PRP
20
89.6±20.3
300.0±115.8
28.9±7.9
35.8±12.5
, 百拇医药
PRP+生理盐水
20
86.7±10.2
333.7±210.9
30.8±3.5
39.5±11.1
PRP+普伐他汀
(μmol/L)
20
0.05
75.4±18.7*
316.9±201.0
, http://www.100md.com
28.2±6.2
40.1±12.6
0.10
71.8±16.7*
286.6±196.5*
28.6±4.4
34.8±11.5
1.00
65.8±15.0*
277.9±190.6*
25.8±6.0*
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33.5±12.2
10.00
63.9±14.7*
249.7±149.3*
25.9±5.0*
30.2±7.8*
注：与加生理盐水组相比， *P<0.05 体外实验结果显示，当普伐他汀浓度为0.05μmol/L 时不影响血小板的功能，大于0.10μmol/L 时可使PAG(M)及血小板CD41的表达降低，与加药前相比，差异具有显著性。随着普伐他汀浓度的增加，CD62P的表达逐渐下降，当浓度为1.00μmol/L 时，可抑制CD62P的表达。
, 百拇医药
讨论
近几年来，国外学者进行了一系列大规模的血脂干预试验 ，其中Robert等[3]对普伐他汀动脉粥样硬化斑块消退试验四项指标(PLAC Ⅰ、PLACⅡ、REGRESS、KAPS)的临床资料进行合并分析，认为在血脂降低过程中，调脂药物对内皮细胞功能、抑制平滑肌细胞增生及血小板功能等产生有益的作用，对此进行深入的研究，具有重要的意义。
HC患者升高的LDL-C与血小板膜表面特异受体结合，使Ca2+内流增加，纤维蛋白原等受体表达而影响血小板功能。HC患者体内血小板CD41的表达量是否升高文献报道不一。CD62P是存在于血小板α颗粒及Weibel-Palade小体上的颗粒膜糖蛋白，血小板活化后，CD62P表达于质膜上，是反映血小板活化最灵敏的指标之一。应用流式细胞术，采用双标记技术可同时分析血小板CD62P和CD41的表达量，从而作多参数分析[4]。我们采用该方法检测HC患者用普伐他汀治疗前后血小板CD62P和CD41的表达量，结果观察到HC患者CD62P的表达较正常人显著升高(P<0.05 )，与文献报道一致。这可能是HC时血管内皮受损，激活了血小板，使α颗粒释放CD62P，后者通过介导活化血小板和(或)内皮细胞与中性粒细胞及单核细胞粘附的功能，促进血小板与其他血细胞和内皮下层的相互作用，进而促进血栓形成，而成为HC患者发生心肌梗死的危险因素之一。在体内研究中我们观察到CD62P与PAG(M)之间有良好的相关性(P<0.05)，进一步说明HC时血小板处于高反应状态，其粘附、聚集、释放反应均增高，循环中活化血小板的比例增高。由表1可见HC患者CD41的表达比正常人显著增高，但分布范围很大，分析这种结果的可能原因是：①入选HC患者血胆固醇范围较大(6.21～9.00mmol/L)，每例患者TC升高的程度可能影响CD41的表达结果；②HC患者CD41的分布差异较大，可能是客观存在的。在Victor等[5]报道的急性心肌梗死患者中亦有类似的情况。普伐他汀的降脂作用无可置疑，但随着胆固醇的降低，血小板CD62P，CD41的表达及PAG(M)亦明显降低，显示其血脂与血小板功能存在着相关性。
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为进一步探讨普伐他汀对血小板的影响，进行了体外实验。结果显示在和体内相当的血浆药物浓度条件下，PAG(M)和CD41的表达均明显下降，与体内实验结果一致；但该浓度对CD62P的表达无影响，与普伐他汀在体内可降低CD62P表达的结果不一致，说明普伐他汀在体外对血小板功能仅具有部分的直接抑制作用。结合体内外实验结果，提示普伐他汀改善血小板功能可能通过两条途径，一是通过降低血脂后的间接作用，二是直接抑制血小板CD41表达。此前我们曾观察到普伐他汀在体外可以直接影响血小板血栓烷B2、cAMP的含量，认为是该药干预动脉粥样硬化进程，加速斑块消退的机制之一[6]。上述结果进一步支持了普伐他汀通过两种机制改善血小板功能的观点。
基金项目：卫生部科研基金资助项目(98-1-089)；广东省重点科技攻关基金资助项目(99M04810G)
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1，Rubens FD, Labow RS, Waghray G, et al. The importance of sampling site in the measurement of whole blood platelet flow cytometry. J Cardiothorac Vasc Anesth， 1998， 12:309.
2，Knight CJ, Panesar M, Wright C, et al. Altered platelet function delection by flow cytometry. Effects of coranary artery disease and age. Arterioscler Thromb Vasc Biol，1997，17:2044-2053.
3，Robert S,Rosenson MD,Christine C,et al. Antiatherotherombotic properties of statins. JAMA, 1998,278:1643-1650.
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4，Johnston GL, Pickett EB, McEver RP, et al. Heterogeneity of platelet secretion in response to thrombin demonstrated by fluorescence flow cytometry. Blood， 1987， 69:1401.
5，Victor L, Paul A, Andrew R, et al. Heterogeneity of platelet aggregation and major surface receptor expression in patients with acute myocardial infarction. Am Heart J， 1998， 136:398-405.
6，马丽萍，尹松梅,徐立卓. 普伐他汀和苯扎贝特体外对血小板功能影响的比较.中华血液学杂志，1997，18：478-479.
(收稿日期：2000-03-06), 百拇医药