缺血预处理研究现状及其在骨骼肌缺血再灌注损伤中的进展
作者：冯亚高 孙正义
单位：冯亚高(解放军252医院骨科，河北保定 071000)；孙正义(兰州医学院骨科研究所)
关键词：
中国矫形外科杂志000918
中图分类号 R685.4 文献标识码 A
文章编号 1005-8478(2000)09-0892-02
骨骼肌缺血再灌注损伤临床上甚为常见。至今仍无十分有效的防治方法。最近，缺血预处理(ischemic preonditioing)提高组织缺血耐受性的现象颇受关注[1，2]。本文就缺血预处理的进展及其在骨骼肌缺血再灌注损伤中的应用综述如下。
, 百拇医药 缺血预处理的概念首先由Murry在心肌缺血再灌注损伤研究中提出。1981年和1986年Reimer等[3，4]发现短暂重复缺血并未引起组织ATP相应减少，同时注意到连续4次间断10min心肌缺血，7只试验狗中仅有1例发生心肌坏死。1986年Murry等[5]首次采用4次间断5min缺血，4次5min间断再灌注40min，发现心肌坏死范围明显缩小。并将这种短暂重复缺血，间断再灌注提高组织缺血耐受性的方法称为缺血预处理(ischemic preconditioning)。在多种动物试验发现缺血预处理能有效的减小心肌坏死范围，改善心肌功能，并延缓细胞不可逆损伤和ATP消耗，减少无氧酵解，减轻细胞内酸中毒及代谢产物聚积[6]。更重要的是，1993年Yellon和Ikonomidis等[7，8]分别在人心肌中诱导出缺血预处理的保护作用，从而改变了以往认为间断重复缺血可导致心肌累积性损伤的观点。
目前对心肌缺血预处理的研究比较活跃，近期研究表明，缺血预处理的保护作用并不是心肌麻痹和增加冠状动脉侧枝循环的结果，也不是通过诱导应激蛋白酶合成，中性白细胞消耗，氧自由基活性，线粒体抑制蛋白酶活化，糖酵解变化，前列腺素以及NO合成等完成。Ely[9]首次提出腺苷在缺血预处理过程中起重要作用。多种动物实验中均发现腺苷在预处理缺血期间大量释放，并激活腺苷A1受体而发挥作用。外源性腺苷及腺苷A1受体激动剂亦能激活A1受体，发挥与缺血预处理相同的保护作用。应用腺苷阻滞剂硫苯茶碱(8-SPT)和磷磺酰基甲酰亚胺(PD115，119)均能阻滞缺血预处理的保护作用。缺血预处理是通过诱导腺苷释放，激活A1受体而发挥作用[10，11]。
, 百拇医药
另外，G1蛋白和磷酯酶，蛋白激酶C作用为A1受体依赖性通道的主要介质以及腺苷酸环化酶和鸟苷酸环化酶也参与了缺血预处理过程。研究表明ATP敏感性钾通道是调节缺血预处理的主要机制之一。KATP酶活化剂在减轻心肌缺血再灌注损伤中有效，而且KATP酶阻滞剂能消除狗心肌缺血预处理的保护作用[6]。
1992年Forrest[12]首次将缺血预处理应用于骨骼肌实验，采用3次10min缺血，3次10min间断再灌注预处理猪背阔肌岛状皮瓣，经缺血4h再灌注48h后，发现缺血预处理能提高骨骼肌缺血耐受性，缩小骨骼肌坏死范围，而且预处理骨骼肌的保护效果较心肌更佳。然而，当骨骼肌缺血时间超过5h，缺血预处理的保护作用失效[13]。实验证明在骨骼肌中腺苷亦能仿制缺血预处理的保护作用。Pang[14]在猪背阔肌皮瓣和股薄肌局部动脉内注射腺苷(0.5mg)可使骨骼肌缺血再灌注损伤分别减少50%和63%，应用腺苷A1受体激动剂取得同样效果。局部小剂量腺苷对血液动力学和局部血流量无明显影响。另外，应用非选择性腺苷A1受体拮抗制剂DPCPX均能阻滞缺血预处理对骨骼肌的保护作用，研究表明骨骼肌缺血预处理能有效地降低持续缺血期间组织对ATP的利用、降低乳酸堆积。关于缺血预处理对骨骼肌的保护机制，Pang[1,2]认为：缺血预处理过程中，腺苷A1受体被激活，KATP通道开放，导致能量消耗和代谢产物蓄积减少，同时再灌注期间中性白细胞聚积减少，特别是缺血过程中ATP逐步降为腺苷，激活A1受体减少中性白细胞对血管的亲和力，减轻中性白细胞介导的缺血再灌注损伤。此外，A1受体活化可通过鸟嘌呤核苷抑制G1蛋白与腺苷酸相结合，导致在ATP转化为AMP中腺苷酸环化酶受抑制。A1受体活化通过其它G蛋白与KATP通道藕合，导致KATP通道开放，增加钾离子外流和膜高极化状态，防止电压依赖性钙通道开放和钙内流，细胞内钙减少将导致氧化磷酸化的去藕合，从而使能量消耗，糖原分解及糖酵解减少，最终保存了组织内的能量，防止骨骼肌缺血再灌注损伤。
, 百拇医药
目前，腺苷提高骨骼肌缺血耐受性的作用机制仍不十分清楚，缺血预处理的保护作用能在短时间内被诱导出来，而且腺苷能仿制缺血预处理的保护作用，因此通过缺血预处理及腺苷作用机制的研究，发展急性药物预处理，可能对进一步防治骨骼肌缺血再灌注损伤具有重要作用。正如Pang[1]所预言，预处理可能比抗氧化剂，消除剂或抗中性白细胞粘附等防治骨骼肌缺血再灌注损伤等更有效的方法之一。
作者简介：冯亚高(1970-)，男，北京市人，医学硕士，医师，主要从事骨科、显微外科工作。电话：(0312)2024638×58517
参考文献：
[1] Pang CY,Forrest CR.Acute pharmacologic preconditioning as a new concept and alternative approach for prevention of skeletal muscle ischemic necrosis.Biochemical Pharmacology,1995,48:1 023.
, 百拇医药
[2] Pang CY,Forrest CR,Mounsey R.Pharmacologic intervention in ischemia induced reperfusion injury in the skeletal muscles,Microsurgery,1993,14:176.
[3] Reimer KA,Hill ML,Jennings RB.Prolonged depletion of ATP and the adenosine nucleotide produce to delayed resynthesis of adenosine nucleotides following reversible myocardial ischemic injury in dogs[J].J Mel Cell Cardiol.1981,13:229.
[4] Reimer KA,Murry CE,Yamasawa I,et al.Four brief periods of myocardial ischemia cause no cumulative ATP loss or necrosis[J].Am J Physiol,1986,251:306.
, http://www.100md.com
[5] Murry CE,Jennings RB,Reimer KA.Preconditioning with ischemia,a delay of lethtal cell injury in lischemic myocardium.Circulation,1986,74 :1724.
[6] Lawson CS,Downey JM.Preconditioning,state of the art myocardial protection[J].Cardiovascular Res,1993,27:542.
[7] Yellon DM,Alkhulaifi AM,Pugsley WB.Preonditioning the human myocardial.The Lancet,1993,342:276.
[8] Ikonomidis JS,Tumiatai LC,Mickle DAT,et al.Preconditioning protects human cardiac myocytes from ischemic injury[J].Circulation,1993,88:1.
, http://www.100md.com
[9] Ely SW,Mentzer RM,Lasley RD,et al.Functional and metabolic tolerance to ischemia and reperfusion with adenosine[J].J Thoracic Cardiovasc Surg,1985,90:549.
[10] Downey TM,Liu GS,Thornton JD.Adenosine and the anti-infarct effects of preconditiong.Cardiovasc Res,1993,27:3.
[11] Forman MB,Velasco CE,Jakson EK.Adenosime attenuates reperfusion injury following regional myocardial ischemia[J].Cardiovasc Res,1993,27:9.
, 百拇医药
[12] Forrest CR,Pang CY,Boyd B.The first report on acute ischemic preconditioning of muscle flap.In:Proc Plastic Surgery Rse Concil 37th Annual Meetiong.Toronto,1992,81～85.
[13] Pang CY,Zhong AG,Yang RZ,et al.Protective effect of ischemic preconditioning and adenosine in skeletal muscle ischemia/reperfusion injury[J].FASEDJ,1993,7:A494.
[14] Pang CY,Zhong AG,Yang RZ,et al.Role of adenosine (A1) receptors in acute ischemic preconditioning against skeletal muscle infarction.Proceeding Xth Internatonal Congress of Pharmacology.1994:1～11.
(收稿：1999-12-08 修回：2000-03-22), http://www.100md.com
单位：冯亚高(解放军252医院骨科，河北保定 071000)；孙正义(兰州医学院骨科研究所)
关键词：
中国矫形外科杂志000918
中图分类号 R685.4 文献标识码 A
文章编号 1005-8478(2000)09-0892-02
骨骼肌缺血再灌注损伤临床上甚为常见。至今仍无十分有效的防治方法。最近，缺血预处理(ischemic preonditioing)提高组织缺血耐受性的现象颇受关注[1，2]。本文就缺血预处理的进展及其在骨骼肌缺血再灌注损伤中的应用综述如下。
, 百拇医药 缺血预处理的概念首先由Murry在心肌缺血再灌注损伤研究中提出。1981年和1986年Reimer等[3，4]发现短暂重复缺血并未引起组织ATP相应减少，同时注意到连续4次间断10min心肌缺血，7只试验狗中仅有1例发生心肌坏死。1986年Murry等[5]首次采用4次间断5min缺血，4次5min间断再灌注40min，发现心肌坏死范围明显缩小。并将这种短暂重复缺血，间断再灌注提高组织缺血耐受性的方法称为缺血预处理(ischemic preconditioning)。在多种动物试验发现缺血预处理能有效的减小心肌坏死范围，改善心肌功能，并延缓细胞不可逆损伤和ATP消耗，减少无氧酵解，减轻细胞内酸中毒及代谢产物聚积[6]。更重要的是，1993年Yellon和Ikonomidis等[7，8]分别在人心肌中诱导出缺血预处理的保护作用，从而改变了以往认为间断重复缺血可导致心肌累积性损伤的观点。
目前对心肌缺血预处理的研究比较活跃，近期研究表明，缺血预处理的保护作用并不是心肌麻痹和增加冠状动脉侧枝循环的结果，也不是通过诱导应激蛋白酶合成，中性白细胞消耗，氧自由基活性，线粒体抑制蛋白酶活化，糖酵解变化，前列腺素以及NO合成等完成。Ely[9]首次提出腺苷在缺血预处理过程中起重要作用。多种动物实验中均发现腺苷在预处理缺血期间大量释放，并激活腺苷A1受体而发挥作用。外源性腺苷及腺苷A1受体激动剂亦能激活A1受体，发挥与缺血预处理相同的保护作用。应用腺苷阻滞剂硫苯茶碱(8-SPT)和磷磺酰基甲酰亚胺(PD115，119)均能阻滞缺血预处理的保护作用。缺血预处理是通过诱导腺苷释放，激活A1受体而发挥作用[10，11]。
, 百拇医药
另外，G1蛋白和磷酯酶，蛋白激酶C作用为A1受体依赖性通道的主要介质以及腺苷酸环化酶和鸟苷酸环化酶也参与了缺血预处理过程。研究表明ATP敏感性钾通道是调节缺血预处理的主要机制之一。KATP酶活化剂在减轻心肌缺血再灌注损伤中有效，而且KATP酶阻滞剂能消除狗心肌缺血预处理的保护作用[6]。
1992年Forrest[12]首次将缺血预处理应用于骨骼肌实验，采用3次10min缺血，3次10min间断再灌注预处理猪背阔肌岛状皮瓣，经缺血4h再灌注48h后，发现缺血预处理能提高骨骼肌缺血耐受性，缩小骨骼肌坏死范围，而且预处理骨骼肌的保护效果较心肌更佳。然而，当骨骼肌缺血时间超过5h，缺血预处理的保护作用失效[13]。实验证明在骨骼肌中腺苷亦能仿制缺血预处理的保护作用。Pang[14]在猪背阔肌皮瓣和股薄肌局部动脉内注射腺苷(0.5mg)可使骨骼肌缺血再灌注损伤分别减少50%和63%，应用腺苷A1受体激动剂取得同样效果。局部小剂量腺苷对血液动力学和局部血流量无明显影响。另外，应用非选择性腺苷A1受体拮抗制剂DPCPX均能阻滞缺血预处理对骨骼肌的保护作用，研究表明骨骼肌缺血预处理能有效地降低持续缺血期间组织对ATP的利用、降低乳酸堆积。关于缺血预处理对骨骼肌的保护机制，Pang[1,2]认为：缺血预处理过程中，腺苷A1受体被激活，KATP通道开放，导致能量消耗和代谢产物蓄积减少，同时再灌注期间中性白细胞聚积减少，特别是缺血过程中ATP逐步降为腺苷，激活A1受体减少中性白细胞对血管的亲和力，减轻中性白细胞介导的缺血再灌注损伤。此外，A1受体活化可通过鸟嘌呤核苷抑制G1蛋白与腺苷酸相结合，导致在ATP转化为AMP中腺苷酸环化酶受抑制。A1受体活化通过其它G蛋白与KATP通道藕合，导致KATP通道开放，增加钾离子外流和膜高极化状态，防止电压依赖性钙通道开放和钙内流，细胞内钙减少将导致氧化磷酸化的去藕合，从而使能量消耗，糖原分解及糖酵解减少，最终保存了组织内的能量，防止骨骼肌缺血再灌注损伤。
, 百拇医药
目前，腺苷提高骨骼肌缺血耐受性的作用机制仍不十分清楚，缺血预处理的保护作用能在短时间内被诱导出来，而且腺苷能仿制缺血预处理的保护作用，因此通过缺血预处理及腺苷作用机制的研究，发展急性药物预处理，可能对进一步防治骨骼肌缺血再灌注损伤具有重要作用。正如Pang[1]所预言，预处理可能比抗氧化剂，消除剂或抗中性白细胞粘附等防治骨骼肌缺血再灌注损伤等更有效的方法之一。
作者简介：冯亚高(1970-)，男，北京市人，医学硕士，医师，主要从事骨科、显微外科工作。电话：(0312)2024638×58517
参考文献：
[1] Pang CY,Forrest CR.Acute pharmacologic preconditioning as a new concept and alternative approach for prevention of skeletal muscle ischemic necrosis.Biochemical Pharmacology,1995,48:1 023.
, 百拇医药
[2] Pang CY,Forrest CR,Mounsey R.Pharmacologic intervention in ischemia induced reperfusion injury in the skeletal muscles,Microsurgery,1993,14:176.
[3] Reimer KA,Hill ML,Jennings RB.Prolonged depletion of ATP and the adenosine nucleotide produce to delayed resynthesis of adenosine nucleotides following reversible myocardial ischemic injury in dogs[J].J Mel Cell Cardiol.1981,13:229.
[4] Reimer KA,Murry CE,Yamasawa I,et al.Four brief periods of myocardial ischemia cause no cumulative ATP loss or necrosis[J].Am J Physiol,1986,251:306.
, http://www.100md.com
[5] Murry CE,Jennings RB,Reimer KA.Preconditioning with ischemia,a delay of lethtal cell injury in lischemic myocardium.Circulation,1986,74 :1724.
[6] Lawson CS,Downey JM.Preconditioning,state of the art myocardial protection[J].Cardiovascular Res,1993,27:542.
[7] Yellon DM,Alkhulaifi AM,Pugsley WB.Preonditioning the human myocardial.The Lancet,1993,342:276.
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, http://www.100md.com
[9] Ely SW,Mentzer RM,Lasley RD,et al.Functional and metabolic tolerance to ischemia and reperfusion with adenosine[J].J Thoracic Cardiovasc Surg,1985,90:549.
[10] Downey TM,Liu GS,Thornton JD.Adenosine and the anti-infarct effects of preconditiong.Cardiovasc Res,1993,27:3.
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, 百拇医药
[12] Forrest CR,Pang CY,Boyd B.The first report on acute ischemic preconditioning of muscle flap.In:Proc Plastic Surgery Rse Concil 37th Annual Meetiong.Toronto,1992,81～85.
[13] Pang CY,Zhong AG,Yang RZ,et al.Protective effect of ischemic preconditioning and adenosine in skeletal muscle ischemia/reperfusion injury[J].FASEDJ,1993,7:A494.
[14] Pang CY,Zhong AG,Yang RZ,et al.Role of adenosine (A1) receptors in acute ischemic preconditioning against skeletal muscle infarction.Proceeding Xth Internatonal Congress of Pharmacology.1994:1～11.
(收稿：1999-12-08 修回：2000-03-22), http://www.100md.com