实验性肺动脉高压犬肺血流动力学特征
实验性肺动脉高压犬肺血流动力学特征
崔勤 杨景学 朱海龙 赵建斌 刘宪珍
摘 要: 目的 探讨肺动脉高压(PH)形成过程中,肺血流动力学变化特点. 方法 实验幼犬15只，分2组. 组1为分流组(n=12),应用成年犬左锁骨下动脉行降主动脉-左下肺动脉分流术；组2为正常对照组(n=3). 两组在一定时间内进行血流动力学检测及病理学检查. 结果 组1在分流前后血流动力学出现明显改变，表现为：左下肺动脉压(PLLPA)上升、肺血流量(PBF)增加、左下肺动脉血氧饱和度(Slpao2)增加以及体动脉压(Ap)下降，分流术后，随时间的延长，PLLPA及左下肺血管阻力(LLPVR)进一步增高，而PBF在1，2 mo时升高，在3 mo时有所回落. 结论 该肺动脉高压模型确实、可靠；随时间的推移，PLLPA及LLPVR不断增高，而PBF与时间无相关性；肺动脉高压的形成与体动脉分流来的压力及血流量有关，而前者是主要因素.
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关键词：肺动脉高压；动物模型；血流动力学
0 引言
左向右分流的先天性心脏病患者常继发肺动脉高压，严重PH是影响先心病手术治疗效果和引起病残及病死的主要原因. 但是肺高压形成的机制尚不十分清楚. 为探讨肺高压患者血流动力学变化规律及其与肺血管床改变的关系，本实验通过犬主动脉与左下肺动脉之间搭桥术建立的肺高压模型，观察主动脉的高压血流对肺血流动力学的影响及与肺血管改变的关系.
1 材料和方法
1.1 材料 杂种幼犬，年龄2～3 mo，体质量3.5～4.5 kg,雌雄不拘，分2组，组1为分流组，12只,用成年犬左锁骨下动脉行降主动脉与左下肺动脉分流术[1]；组2为对照组，3只,为同年龄健康幼犬. 组1在术后3 mo内定期进行体、肺循环血流动力学检测及病理检测；组2在月龄3及6 mo时行上述检测. 30 g.L-1戊巴比妥钠将犬麻醉(30 mg.kg-1),气管插管，呼吸机辅助呼吸. 建立动、静脉通道，实验犬右侧卧位，经第4肋间进胸，用成年犬左锁骨下动脉(长8～12 mm;直径5～5.5 mm)在左下肺动脉及降主动脉间搭桥. 形成降主动脉-左下肺动脉间分流[1].
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1.2 方法
1.2.1 血流动力学监测 ①术中血流动力学监测: 在结束移植血管与肺动脉吻合前，将一直径为1 mm的塑料管置于左下肺动脉远侧端，另一端与心功能监测仪相连，传感器位置以右心房高度为基准，调整零点，开放肺动脉后，首先测量并记录未有分流的PLLPA及Slpao2血氧变化，然后将导管远端上置于主肺动脉及右肺动脉，并测量其压力及血氧情况；开放移植血管上的动脉夹后，再逆前顺序分别测量右肺动脉、主肺动脉及左下肺动脉压力及血氧变化. 同时，经股动脉插管处测定分流前后的Ap及Sao2变化. 并根据公式计算分流量和血管阻力. ②术后血流动力学检测: 分流组于手术后30, 60, 90 d分别进行体、肺循环血流动力学检测. 麻醉同前,经静脉穿刺置入5或6F Swan-Ganz导管达左、右肺动脉，连接方法及测量参数同前.通过压力波形确定心房、心室及肺动脉位置，同时根据血氧参数区分左、右肺动脉. Ap用22F静脉内留置针经右侧股动脉穿刺获得(具体方法同前)，同时采动脉抗凝血作血气分析用. 通过公式计算PBF，CO，SV及LPVR. 对照组也经历相同的血流动力学测定.
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1.2.2 形态学检测 血流动力学测量完毕，分流组5只及对照组3只实验犬iv肝素液100 U.kg-1，经胸骨中线开胸，完整取出心肺，定点取心肺组织，行组织病理学检查，其中1例经吻合口注入硫酸钡明胶(10.64 kPa, 30℃),用以大体病理学观察.
2 结果
2.1 血流动力学变化 分流犬的血流动力学变化表明，分流术后产生显著左向右分流，导致PBF的显著增加(P<0.01)，分流后的PBF几乎是CO的3倍，而CO,LLPVR无显著变化，与对照组相比无明显差别,分流前后的体、肺循环压力及血氧变化，表明降主动脉-左下肺动脉的分流造成Slpao2及PLLPA明显升高(P<0.01)，Ap显著下降(P<0.05). Srpao2有轻度升高(P<0.05),PRPA无显著改变. 术后30, 60及90 d对6只分流犬进行了体、肺循环系统血流动力学检测，结果显示PLLPA逐步升高(P<0.01)，明显大于PRPA (P<0.01)，而且高于对照组(P<0.01)，PLLPA/Ap显著升高(P<0.01)，大于对照组(P<0.01),PRPA略高于分流后. 分流组Ap与对照组类同，LLPVR随时间推移上升明显(P<0.01), 而PBF呈先升后降改变. 1 mo时，分流组肺循环血流为6.43 L.min-1，2 mo时6.88 L.min-1, 3 mo时5.83 L.min-1，较前有所下降(P<0.05, Tab 1～3).
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表1 分流术中血流动力学和血氧饱和度变化
Tab 1 Intrashuntoperative hemodynamics and blood oxygen saturation (X±s)
Parameters
n
Pre-shunt
Post-shunt
Cardiac output/(L.min-1)
5
1.6± 0.0
, 百拇医药 1.64± 0.02
Pulmonary blood flow/(L.min-1)
5
1.8± 0.0
5.26± 0.87b
Left pulmonary vascular resistance/(Wood's U)
5
5.7± 0.3
6.51± 1.04
Heart rate/(beat.min-1)
, http://www.100md.com
12
101.7±20.0
153.09±25.33b
p (left lower pulmonary artery)/kPa
5
1.4± 0.3
4.31± 1.22b
p (right pulmonary artery)/kPa
5
1.4± 0.3
, http://www.100md.com 1.90± 2.41
p (femoral artery)/kPa
12
10.9± 2.9
7.43± 2.77a
Shunt value/(L.min-1)
5
-
3.62
p (left pulmonary artery)/ p (femoral artery)
, 百拇医药
5
0.1
0.6b
Artery oxygen saturation/%
5
95.2± 0.3
94.9 ± 0.2
Oxygenic saturation of left lower pulmonary artery/%
5
74.3± 0.7
94.3 ± 0.7b
, 百拇医药
Oxygen saturation of right pulmonary artery/%
5
74.3± 0.7
81.7 ± 1.8a
aP<0.05, bP<0.01 vs preshunt.表2 两组3 mo和6 mo时血流动力学比较
Tab 2 Hemodynamics comparison between two groups in 3 and 6 mo (X±s)
Parameters
3 mo (n=5)
, 百拇医药
6 mo
Shunt
Control
Shunt (n=6)
Control (n=3)
p (left lower pulmonary artery)/kPa
1.4± 0.3
1.3± 0.4
11.1± 1.5bdf
2.4± 0.6
p (right pulmonary artery)/kPa
, http://www.100md.com
-
-
3.5± 0.2c
2.4± 0.6
Heart Rate/(beat.min-1)
102 ±20.0
134 ±17.2a
136 ±20de
96 ±10.1
Pulmonary blood flow/(L.min-1)
, http://www.100md.com
1.8± 0.0
1.9± 0.2
5.8± 1.3bcf
3.0± 0.6
Left pulmonary vascular resistance/(Wood's U)
5.7± 0.3
5.4± 0.9
14.3± 1.9bdf
6.0± 1.5
aP<0.05, bP<0.01 vs control of 30 d; cP<0.05, dP<0.01 vs control of 60 d; eP<0.05, fP<0.01 vs shunt of 30 d.表3 分流术后血流动力学变化
, 百拇医药
Tab 3 Postoperative hemodynamic change (n=6, X±s)
Parameter
30 d
60 d
90 d
p (left lower pulmonary artery)/kPa
5.1± 1.0
7.4± 0.6a
11.1± 1.5bc
p (right pulmonary ar-tery)/kPa
, 百拇医药
3.0± 0.6
3.4± 0.5
3.5± 0.2a
p (femoral artery)/kPa
13.7± 3.6
13.3± 2.7
16.5± 3.2a
p (left pulmonary ar- tery)/p (femoral artery)
0.4
0.55a
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0.7b
Heart rate/
(beat.min-1)
140 ±15
128 ±18a
136 ±20
Pulmonary blood flow/
(L.min-1)
6.4± 1.1
6.9± 1.8
, 百拇医药
5.8± 1.3ad
Left pulmonary vascular resistance/(Wood's U)
6.0± 1.1
8.0± 2.0a
14.3± 1.9b
aP<0.05, bP<0.01 vs 30 d; dP<0.05 vs 60 d; cP<0.01 vs pressure of right pulmonary artery.
2.2 形态学改变 分流犬的肺血管的形态学改变表明，随肺动脉压升高，肺小血管病理性改变加重，表现为：肺动脉中层肥厚，内膜增生，肺小动脉管径变小,其中部分血管腔阻闭,而肺血管的改变进一步导致LLPVR的增高.
, 百拇医药
3 讨论
本研究中17只杂种犬行降主动脉与左下肺动脉分流术，术后存活1 mo以上13只，总存活率为77%，其中12只血管桥始终通畅. 分流后左下肺动脉压力显著增高，类同于左向右分流的先天性心脏病的血流动力学变化. 以肺动脉收缩压(SPAP)>4 kPa, SPAP/主动脉收缩压(SAP)>25%以及肺血管出现病理改变,作为肺动脉高压标准[2]，本研究中12例实验犬均形成了左肺动脉高压. 其中,2只犬的PLLPA达到了12.7 kPa以上,12只肺高压犬均出现肺血管改变,左、右肺病理改变有明显差异.
左向右分流先天性心脏病患儿的许多临床及病理学特征在分流犬中表现出来,首先是肺充血、PAP的升高,进一步压力及血流的增多，导致充血性心衰. 随着时间的延长，这些情况出现了变化，表现为PAP,PVR逐渐增高，PBF逐渐下降，血管改变的出现及充血性心衰的恢复，其血管损害与CHD患儿的一致而不同于慢性缺氧性模型[3,4].
, 百拇医药
分流犬血流动力学的另一个特点为，虽然右肺动脉不仅接受了大部分右心室血流，而且还接受部分主动脉分流血，但PRPA变化并不像PLLPA那样显著，由此，我们推论：动力性肺动脉压的升高的主要因素是来自主动脉系统血流的压力而不是流量. 此结果与Fasules等[5]所做的结果一致.
作者简介：崔 勤(1957-)，女(汉族)，河南省南阳市人.博士,主治医师，讲师.
Tel.(029)3375313(O) Email. Cuiqin@fmmu.edu.cn
崔勤(第四军医大学西京医院心血管外科中心)
杨景学(第四军医大学西京医院心血管外科中心)
朱海龙(第四军医大学西京医院心血管外科中心)
, http://www.100md.com
赵建斌(第四军医大学西京医院中医科)
刘宪珍(第四军医大学西京医院实验外科,陕西 西安 710033)
参考文献:
[1] 崔 勤，朱海龙，杨景学et al.实验性幼犬单侧肺动脉高压模型的建立[J]. 第四军医大学学报，1999；20(4)：328-330.
[2] Health D, Edwards JE. The pathology of hypertensive pulmonary vascular disease [J]. Circulation, 1958; 18 (6): 533-547.
[3] Stenmark KR, aldAshev AA, Orton EC et al. Cellular adaptation during chronic neonatal hypoxic pulmonary hypertension [J]. Am J Physiol Suppl, 1991; 261(1): 97-104.
, http://www.100md.com
[4] Stenmark KR, Fasules J, Hyde DM et al. Severe pulmonary hypertension and arterial adventitial changes in newborn calves at 4300 m [J]. J Appl Physiol, 1987; 62(8):821-830.
[5] Fasules J, Tryka AF, Chipman C et al. Pulmonary hypertension and arterial changes in calves with a systemic-to-left pulmonary artery connection [J]. J Appl Physiol, 1994; 77(5): 867-875., 百拇医药
崔勤 杨景学 朱海龙 赵建斌 刘宪珍
摘 要: 目的 探讨肺动脉高压(PH)形成过程中,肺血流动力学变化特点. 方法 实验幼犬15只，分2组. 组1为分流组(n=12),应用成年犬左锁骨下动脉行降主动脉-左下肺动脉分流术；组2为正常对照组(n=3). 两组在一定时间内进行血流动力学检测及病理学检查. 结果 组1在分流前后血流动力学出现明显改变，表现为：左下肺动脉压(PLLPA)上升、肺血流量(PBF)增加、左下肺动脉血氧饱和度(Slpao2)增加以及体动脉压(Ap)下降，分流术后，随时间的延长，PLLPA及左下肺血管阻力(LLPVR)进一步增高，而PBF在1，2 mo时升高，在3 mo时有所回落. 结论 该肺动脉高压模型确实、可靠；随时间的推移，PLLPA及LLPVR不断增高，而PBF与时间无相关性；肺动脉高压的形成与体动脉分流来的压力及血流量有关，而前者是主要因素.
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关键词：肺动脉高压；动物模型；血流动力学
0 引言
左向右分流的先天性心脏病患者常继发肺动脉高压，严重PH是影响先心病手术治疗效果和引起病残及病死的主要原因. 但是肺高压形成的机制尚不十分清楚. 为探讨肺高压患者血流动力学变化规律及其与肺血管床改变的关系，本实验通过犬主动脉与左下肺动脉之间搭桥术建立的肺高压模型，观察主动脉的高压血流对肺血流动力学的影响及与肺血管改变的关系.
1 材料和方法
1.1 材料 杂种幼犬，年龄2～3 mo，体质量3.5～4.5 kg,雌雄不拘，分2组，组1为分流组，12只,用成年犬左锁骨下动脉行降主动脉与左下肺动脉分流术[1]；组2为对照组，3只,为同年龄健康幼犬. 组1在术后3 mo内定期进行体、肺循环血流动力学检测及病理检测；组2在月龄3及6 mo时行上述检测. 30 g.L-1戊巴比妥钠将犬麻醉(30 mg.kg-1),气管插管，呼吸机辅助呼吸. 建立动、静脉通道，实验犬右侧卧位，经第4肋间进胸，用成年犬左锁骨下动脉(长8～12 mm;直径5～5.5 mm)在左下肺动脉及降主动脉间搭桥. 形成降主动脉-左下肺动脉间分流[1].
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1.2 方法
1.2.1 血流动力学监测 ①术中血流动力学监测: 在结束移植血管与肺动脉吻合前，将一直径为1 mm的塑料管置于左下肺动脉远侧端，另一端与心功能监测仪相连，传感器位置以右心房高度为基准，调整零点，开放肺动脉后，首先测量并记录未有分流的PLLPA及Slpao2血氧变化，然后将导管远端上置于主肺动脉及右肺动脉，并测量其压力及血氧情况；开放移植血管上的动脉夹后，再逆前顺序分别测量右肺动脉、主肺动脉及左下肺动脉压力及血氧变化. 同时，经股动脉插管处测定分流前后的Ap及Sao2变化. 并根据公式计算分流量和血管阻力. ②术后血流动力学检测: 分流组于手术后30, 60, 90 d分别进行体、肺循环血流动力学检测. 麻醉同前,经静脉穿刺置入5或6F Swan-Ganz导管达左、右肺动脉，连接方法及测量参数同前.通过压力波形确定心房、心室及肺动脉位置，同时根据血氧参数区分左、右肺动脉. Ap用22F静脉内留置针经右侧股动脉穿刺获得(具体方法同前)，同时采动脉抗凝血作血气分析用. 通过公式计算PBF，CO，SV及LPVR. 对照组也经历相同的血流动力学测定.
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1.2.2 形态学检测 血流动力学测量完毕，分流组5只及对照组3只实验犬iv肝素液100 U.kg-1，经胸骨中线开胸，完整取出心肺，定点取心肺组织，行组织病理学检查，其中1例经吻合口注入硫酸钡明胶(10.64 kPa, 30℃),用以大体病理学观察.
2 结果
2.1 血流动力学变化 分流犬的血流动力学变化表明，分流术后产生显著左向右分流，导致PBF的显著增加(P<0.01)，分流后的PBF几乎是CO的3倍，而CO,LLPVR无显著变化，与对照组相比无明显差别,分流前后的体、肺循环压力及血氧变化，表明降主动脉-左下肺动脉的分流造成Slpao2及PLLPA明显升高(P<0.01)，Ap显著下降(P<0.05). Srpao2有轻度升高(P<0.05),PRPA无显著改变. 术后30, 60及90 d对6只分流犬进行了体、肺循环系统血流动力学检测，结果显示PLLPA逐步升高(P<0.01)，明显大于PRPA (P<0.01)，而且高于对照组(P<0.01)，PLLPA/Ap显著升高(P<0.01)，大于对照组(P<0.01),PRPA略高于分流后. 分流组Ap与对照组类同，LLPVR随时间推移上升明显(P<0.01), 而PBF呈先升后降改变. 1 mo时，分流组肺循环血流为6.43 L.min-1，2 mo时6.88 L.min-1, 3 mo时5.83 L.min-1，较前有所下降(P<0.05, Tab 1～3).
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表1 分流术中血流动力学和血氧饱和度变化
Tab 1 Intrashuntoperative hemodynamics and blood oxygen saturation (X±s)
Parameters
n
Pre-shunt
Post-shunt
Cardiac output/(L.min-1)
5
1.6± 0.0
, 百拇医药 1.64± 0.02
Pulmonary blood flow/(L.min-1)
5
1.8± 0.0
5.26± 0.87b
Left pulmonary vascular resistance/(Wood's U)
5
5.7± 0.3
6.51± 1.04
Heart rate/(beat.min-1)
, http://www.100md.com
12
101.7±20.0
153.09±25.33b
p (left lower pulmonary artery)/kPa
5
1.4± 0.3
4.31± 1.22b
p (right pulmonary artery)/kPa
5
1.4± 0.3
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p (femoral artery)/kPa
12
10.9± 2.9
7.43± 2.77a
Shunt value/(L.min-1)
5
-
3.62
p (left pulmonary artery)/ p (femoral artery)
, 百拇医药
5
0.1
0.6b
Artery oxygen saturation/%
5
95.2± 0.3
94.9 ± 0.2
Oxygenic saturation of left lower pulmonary artery/%
5
74.3± 0.7
94.3 ± 0.7b
, 百拇医药
Oxygen saturation of right pulmonary artery/%
5
74.3± 0.7
81.7 ± 1.8a
aP<0.05, bP<0.01 vs preshunt.表2 两组3 mo和6 mo时血流动力学比较
Tab 2 Hemodynamics comparison between two groups in 3 and 6 mo (X±s)
Parameters
3 mo (n=5)
, 百拇医药
6 mo
Shunt
Control
Shunt (n=6)
Control (n=3)
p (left lower pulmonary artery)/kPa
1.4± 0.3
1.3± 0.4
11.1± 1.5bdf
2.4± 0.6
p (right pulmonary artery)/kPa
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-
-
3.5± 0.2c
2.4± 0.6
Heart Rate/(beat.min-1)
102 ±20.0
134 ±17.2a
136 ±20de
96 ±10.1
Pulmonary blood flow/(L.min-1)
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1.8± 0.0
1.9± 0.2
5.8± 1.3bcf
3.0± 0.6
Left pulmonary vascular resistance/(Wood's U)
5.7± 0.3
5.4± 0.9
14.3± 1.9bdf
6.0± 1.5
aP<0.05, bP<0.01 vs control of 30 d; cP<0.05, dP<0.01 vs control of 60 d; eP<0.05, fP<0.01 vs shunt of 30 d.表3 分流术后血流动力学变化
, 百拇医药
Tab 3 Postoperative hemodynamic change (n=6, X±s)
Parameter
30 d
60 d
90 d
p (left lower pulmonary artery)/kPa
5.1± 1.0
7.4± 0.6a
11.1± 1.5bc
p (right pulmonary ar-tery)/kPa
, 百拇医药
3.0± 0.6
3.4± 0.5
3.5± 0.2a
p (femoral artery)/kPa
13.7± 3.6
13.3± 2.7
16.5± 3.2a
p (left pulmonary ar- tery)/p (femoral artery)
0.4
0.55a
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0.7b
Heart rate/
(beat.min-1)
140 ±15
128 ±18a
136 ±20
Pulmonary blood flow/
(L.min-1)
6.4± 1.1
6.9± 1.8
, 百拇医药
5.8± 1.3ad
Left pulmonary vascular resistance/(Wood's U)
6.0± 1.1
8.0± 2.0a
14.3± 1.9b
aP<0.05, bP<0.01 vs 30 d; dP<0.05 vs 60 d; cP<0.01 vs pressure of right pulmonary artery.
2.2 形态学改变 分流犬的肺血管的形态学改变表明，随肺动脉压升高，肺小血管病理性改变加重，表现为：肺动脉中层肥厚，内膜增生，肺小动脉管径变小,其中部分血管腔阻闭,而肺血管的改变进一步导致LLPVR的增高.
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3 讨论
本研究中17只杂种犬行降主动脉与左下肺动脉分流术，术后存活1 mo以上13只，总存活率为77%，其中12只血管桥始终通畅. 分流后左下肺动脉压力显著增高，类同于左向右分流的先天性心脏病的血流动力学变化. 以肺动脉收缩压(SPAP)>4 kPa, SPAP/主动脉收缩压(SAP)>25%以及肺血管出现病理改变,作为肺动脉高压标准[2]，本研究中12例实验犬均形成了左肺动脉高压. 其中,2只犬的PLLPA达到了12.7 kPa以上,12只肺高压犬均出现肺血管改变,左、右肺病理改变有明显差异.
左向右分流先天性心脏病患儿的许多临床及病理学特征在分流犬中表现出来,首先是肺充血、PAP的升高,进一步压力及血流的增多，导致充血性心衰. 随着时间的延长，这些情况出现了变化，表现为PAP,PVR逐渐增高，PBF逐渐下降，血管改变的出现及充血性心衰的恢复，其血管损害与CHD患儿的一致而不同于慢性缺氧性模型[3,4].
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分流犬血流动力学的另一个特点为，虽然右肺动脉不仅接受了大部分右心室血流，而且还接受部分主动脉分流血，但PRPA变化并不像PLLPA那样显著，由此，我们推论：动力性肺动脉压的升高的主要因素是来自主动脉系统血流的压力而不是流量. 此结果与Fasules等[5]所做的结果一致.
作者简介：崔 勤(1957-)，女(汉族)，河南省南阳市人.博士,主治医师，讲师.
Tel.(029)3375313(O) Email. Cuiqin@fmmu.edu.cn
崔勤(第四军医大学西京医院心血管外科中心)
杨景学(第四军医大学西京医院心血管外科中心)
朱海龙(第四军医大学西京医院心血管外科中心)
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赵建斌(第四军医大学西京医院中医科)
刘宪珍(第四军医大学西京医院实验外科,陕西 西安 710033)
参考文献:
[1] 崔 勤，朱海龙，杨景学et al.实验性幼犬单侧肺动脉高压模型的建立[J]. 第四军医大学学报，1999；20(4)：328-330.
[2] Health D, Edwards JE. The pathology of hypertensive pulmonary vascular disease [J]. Circulation, 1958; 18 (6): 533-547.
[3] Stenmark KR, aldAshev AA, Orton EC et al. Cellular adaptation during chronic neonatal hypoxic pulmonary hypertension [J]. Am J Physiol Suppl, 1991; 261(1): 97-104.
, http://www.100md.com
[4] Stenmark KR, Fasules J, Hyde DM et al. Severe pulmonary hypertension and arterial adventitial changes in newborn calves at 4300 m [J]. J Appl Physiol, 1987; 62(8):821-830.
[5] Fasules J, Tryka AF, Chipman C et al. Pulmonary hypertension and arterial changes in calves with a systemic-to-left pulmonary artery connection [J]. J Appl Physiol, 1994; 77(5): 867-875., 百拇医药