肝细胞不典型增生的研究现状
纪小龙 尹彤 申明识
关键词；肝细胞不典型增生(liver cell dysplasia) 肝细胞不典型增生(liver cell dysplasia)这一术语是由Anthony等〔1〕在1973年提出的，他们将其概括为核多形性、核深染、明显的核仁、多个核的细胞出现在肝细胞群中或累及整个硬化的结节。由于细胞核与细胞质的体积都增大，所以核/浆的比例保持正常。1983年Watanabe等〔2〕将这些改变称为大细胞不典型增生。同时，他们提出了第二种肝细胞不典型增生，称为“小细胞不典型增生”。其特征为细胞体积比正常的肝细胞略小，核多形性，核中度增大，核/浆比增加，出现于小圆形病灶内或硬化的结节中。和大细胞不典型增生相比，其核多形性及多核现象较少。
一、关于名称的统一
在实验性的肝癌发生中，经常在肝细胞癌发生之前出现结节，但并非总是出现。在人体巨大再生性结节、腺瘤性增生、不典型腺瘤性增生、不典型结节、交界性病变、不典型增生结节等，都是用于描述具有潜在的肿瘤前性结节的术语。近几年来，越来越多的学者认识到，不典型腺瘤性增生，伴异型性的巨大再生性结节以及其他伴异型性的结节属于癌前病变，而一般的腺瘤性增生和无异型性的巨大再生性结节可能不是癌前病变。
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另外，许多研究并没有指明肝细胞不典型增生是在结节内还是在结节外，更为混淆的是有许多结节性病变的名称被用于描述具有癌潜在性的结节。
为此，1995年世界胃肠学代表大会发起的一个国际工作会议建议为结节性和不典型增生性肝细胞病变提出一个标准的命名〔3〕。他们的意见有：(1)将不典型增生定义为：细胞出现由于假定的基因改变所致的异常生长的组织学特征，或者细胞出现具有基因改变的证据。(2)不典型增生分为：大细胞不典型增生和小细胞不典型增生。(3)以前用于描述结节的大部分术语不再沿用，这些术语包括巨大再生性结节Ⅰ型和Ⅱ型，一般的腺瘤性增生，不典型腺瘤性增生。
二、肝不典型增生结节与小肝细胞癌的鉴别
区别高度不典型增生结节与高分化肝细胞癌是困难的。对于任何不典型增生的组织活检，即使出现汇管区，也不能完全排除肝细胞癌的可能。间质或汇管区的侵袭往往提示肝细胞癌的可能。但在活检组织中，很难利用这一依据明确诊断。
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目前看来，诊断恶性的标准主要有：(1)明显的核异型性。(2)核/浆比例增大。(3)核密度比正常高2倍。(4)肝板厚度超过3个细胞。(5)汇管区缺如。(6)网状纤维减少或缺如。(7)大量非伴行动脉。(8)有丝分裂活性增强。
将来，基因分析技术可能有助于判断肿瘤的分化程度。但是至今为止，尚没有一种分子标记物能用于可靠地鉴别肝细胞不典型增生与高分化肝细胞癌或正常/再生的肝细胞。
三、肝细胞不典型增生的形态学特征
肝细胞不典型增生在细针和楔形肝活检组织中具有形态学特征〔4〕，其中包括大细胞不典型增生和小细胞不典型增生，细胞浆嗜碱性，核边集，核浓染与不规则核形，微腺泡，和增宽的小梁等。除了大细胞不典型增生外，其他特征在肝细胞癌附近的结节中的发生率都较高。因此，上述任何一个形态特征都不能独立用于鉴别肝细胞不典型增生与肝细胞癌，但是通过综合判断上述非典型特征后可以较好地用于鉴别诊断，如在肝细胞癌附近52%的结节中具有4个或更多的上述非典型特征。相比之下，只有2%的非肝细胞癌的结节出现4种非典型特征，其中无一例出现4种以上非典型特征。
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在最近法国的一项对肝硬化病人的前瞻性研究中，讨论了是否存在用于鉴定病人具有肝细胞癌发生危险性的因素。Ganne-Carrie等〔5〕对22种与肝细胞癌发生有关的因素进行了评估。两组具有肝细胞癌高低不同危险度的病人可通过基于6种因素的得分情况加以鉴别：年龄≥50岁、男性、食管静脉曲张、凝血酶原活性、血清AFP和HCV抗体。肝大细胞不典型增生对肝细胞癌高危险度的病人具有预测意义，小细胞不典型增生的出现不具备预测意义。作者总结认为，肝组织活检可以鉴别出一组具有肝细胞癌发生高危险度的病例，从而在此基础上采取需要进一步筛选或预防措施。
四、肝细胞不典型增生与癌变
人们已认识到，大肠的腺瘤向癌演变以及从宫颈上皮内癌(CIN)向浸润性癌演变的形态学变化。在实验性肝癌发生中，不典型增生灶常出现于癌多步演变的早期，尽管随着致癌物的不同，其组织病理学改变有所不同。将不典型增生的肝组织移植于转基因小鼠模型中出现肝细胞癌，这表明起始细胞产生于不典型增生的早期，并且可进展为肝细胞癌〔6〕。
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对于发生于人的肝细胞不典型增生是否属于一种癌前状态目前仍存在争议。许多研究发现肝细胞不典型增生，尤其大细胞不典型增生通常发现于慢性乙型肝炎、肝硬化以及肝癌中，故得出结论：肝细胞不典型增生属于癌前病变〔7〕。但尚未找到支持这一论点的直接依据，于是有人提出大多数肝细胞不典型增生，尤其大细胞不典型增生，可能仅仅为慢性肝损伤的结果。
Anthony等〔1〕在对乌干达病人的研究中发现肝细胞不典型增生存在于1%的正常肝脏、6.9%的肝细胞癌周的“正常”肝脏、20.3%的肝硬化以及64%的伴有肝细胞癌的肝硬化中。而且他们还发现可能存在从肝硬化伴不典型增生的肝硬化肝癌的时间演变过程，并且这3组病人的平均年龄逐渐升高。Anthony等得出结论肝细胞不典型增生，尤其伴有硬化时，往往代表该组病人具有发生肝细胞癌的强危险性。
应用定期超声波检查以及血清AFP检测的前瞻性研究，Borzio等〔8〕发现伴有肝细胞不典型增生病人发生肝细胞癌的危险性比不伴有肝细胞不典型增生者高4倍，同时伴HBsAg阳性以及年龄超过60岁者，危险性更为增加。根据多项结果分析，肝细胞不典型增生是与肝细胞癌发生有关的最重要的危险因素。所有患肝细胞癌的研究对象都伴有大细胞不典型增生出现，只有2例出现小细胞不典型增生，但这两例同时都伴有大细胞不典型增生。
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在对移植肝脏的研究中，有人发现高度不典型增生的结节与伴随的肝细胞癌密切相关〔7〕。一项移植肝脏非相关性的研究表明从正常肝细胞不典型增生癌的过渡与发生在结节内的伴随的隐匿性肝癌有关。Zhao等发现肝大细胞和小细胞不典型增生的细胞群在伴肝细胞癌的硬化肝脏中的出现频率比不伴肝细胞癌者高2倍。许多研究者认为正如实验研究所示，肝细胞癌可能发生于不典型增生的结节、巨大再生性结节外的不典型增生中。
Watanabe等〔2〕发现大细胞不典型增生存在于1.7%的正常肝脏、9.6%的硬化肝脏、以及18.5%的伴有肝细胞癌的硬化肝脏中。小细胞不典型增生在正常肝中未发现，硬化肝中2.4%，以及肝细胞癌的硬化肝中7.4%。根据超微结构研究发现，大细胞不典型增生是再生性异常或其转变形式，小细胞不典型增生更像是一种癌前病变。
Cohen等发现大细胞不典型增生在肝硬化、肝硬化伴肝细胞癌、以及非硬化性肝细胞癌中的出现频率无显著性差异。Hytiroglonu等在对硬化肝脏的移植物研究中未发现大细胞不典型增生与肝细胞癌有任何关系。在他们的研究中，小细胞不典型增生的例数太少，无法从中得出与肝细胞癌具有相关性的结论，但是小细胞不典型增生比大细胞不典型增生更具有癌变潜在性。在嗣后的研究中还有人发现大细胞不典型增生与胆汁淤积在统计学上具有显著相关性〔9〕，因而他们认为大细胞不典型增生，可能是对不同病因所引起的肝硬化中长期胆汁淤积的反应性改变，如慢性肝炎、酒精滥用以及胆管疾病。
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五、肝细胞不典型增生的分子生物学
人们预测将来用于鉴别不典型增生性结节和再生性结节的最常用方法是分子基因技术。肝细胞不典型增生发生染色体非整倍体的概率介于非肿瘤性肝脏和肝细胞癌之间。
Rubin等在流式细胞仪计数下发现，有17%～100%的肝细胞不典型增生的病例中出现非整倍体，在图像分析仪下，有14%～100%的病例出现非整倍体。与之相比，在流式细胞仪计数下非整倍体出现于37%～80%的肝细胞癌中，在图像分析仪下，非整倍体出现于11%～89%的肝细胞癌中。在他们的研究中，所有大细胞不典型增生的病例都是非整倍体，其中90%是多倍体，而在肝细胞癌中，80%是非整倍体，其中只有27%是多倍体。他们得出的结论是：不典型增生的肝细胞不会形成向邻近肝细胞癌发展的单一的突变克隆。
Zhao等〔10〕应用图像分析仪发现，通过核测定及核酸参数能够将3种肝细胞不典型增生区别于正常和再生的肝细胞。对代表细胞增殖能力的细胞核抗原(PCNA)的免疫组化染色表明，在再生的肝细胞中，PCNA含量最高，其他依次为肝细胞癌，小细胞不典型增生，大细胞不典型增生，正常肝细胞。Adachi等发现通过PCNA标记指数测定的肝小细胞不典型增生的增殖能力与高分化的肝细胞癌相同，但低于低分化的肝细胞癌。Zhao等测定的可阻断凋亡或程序性细胞死亡的Bcl-2蛋白存在于14%的肝细胞癌中，但不存在于肝细胞不典型增生中。
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在肝细胞癌及邻近非肿瘤性肝组织的免疫组织化学研究中，Cohen等发现P53蛋白的过度表达存在于48%的肝细胞癌中，3%的大细胞不典型增生中，16%的正常肝细胞中，以及20%的肝硬化中。他们得出结论认为，p53的突变尽管在肝癌发生中起作用，但它出现得晚，并且在大细胞不典型增生中不再进展。Zhao等发现P53蛋白过度表达于78%的肝细胞癌中，27%的小细胞不典型增生中，37%的小的再生肝细胞中，不出现于大细胞不典型增生和正常肝细胞中。在肝细胞癌和肝细胞不典型增生中存在着凋亡率与P53蛋白过度表达的明显相关性。
作者单位：纪小龙(100853 北京市，中国人民解放军总医院)
尹彤(100853 北京市，中国人民解放军总医院)
申明识(100853 北京市，中国人民解放军总医院)
参考文献
, 百拇医药
1，Anthony PP, Vogel CL, Barker LF. Liver cell dysplasia: a premalignant condition. J Clin Pathol, 1973,26:217-223.
2，Watanabe S, Okita K, Harada T, et al. Morphologic studies of the liver cell dysplasia. Cancer, 1983,51:2197-2205.
3，International Working Party. Terminology of nodular hepatocellular lesions. Hepatology, 1995,22:983-993.
4，Ojanguren I, Castella E, Ariza A, et al. Liver cell atypias: a comparative study in cirrhosis with and without hepatocellular carcinoma. Histopathology, 1997,30:106-112.
, http://www.100md.com
5，Ganne-Carrie N, Chastang C, Chapel R, et al. Predictive score for the development of hepatocellular carcinoma and additional value of large cell dysplasia in Western patients with cirrhosis. Hepatology, 1996,23:1112-1118.
6，Santoni-Rugiu E, Nagy P, Jensen MR, et al. Evolution of neoplastic development in the liver of transgenic mice co-expressing c-myc and transforming growth factor alpha. Am J Pathol,1996,149:407-428.
7，Mion F, Groael L, Boillot O, et al. Adult cirrhotic liver explants: precancerous lesions and undetected small hepatocellular carcinomas. Gastroenterology, 1996,111:1587-1592.
, http://www.100md.com
8，Borzio M, Bruno S, Roncalli M, et al. Liver cell dysplasia is a major risk factor for hepatocellular carcinoma in cirrhosis: a prospective study. Gastroenterology, 1995,108:812-817.
9，Natarajan S, Theise ND, Thung SN, et al. Large-cell change of hepatocytes in cirrhosis may represent a reaction to prolonged cholestasis. Am J Surg Pathol, 1997,21:312-318.
10，Zhao M, Zimmerman A. Apoptosis in human hepatocellular carcinoma and in liver cell dysplasia is correlated with P53 protein immunoreactivity. J Clin Pathol, 1997,50:394-400., 百拇医药
关键词；肝细胞不典型增生(liver cell dysplasia) 肝细胞不典型增生(liver cell dysplasia)这一术语是由Anthony等〔1〕在1973年提出的，他们将其概括为核多形性、核深染、明显的核仁、多个核的细胞出现在肝细胞群中或累及整个硬化的结节。由于细胞核与细胞质的体积都增大，所以核/浆的比例保持正常。1983年Watanabe等〔2〕将这些改变称为大细胞不典型增生。同时，他们提出了第二种肝细胞不典型增生，称为“小细胞不典型增生”。其特征为细胞体积比正常的肝细胞略小，核多形性，核中度增大，核/浆比增加，出现于小圆形病灶内或硬化的结节中。和大细胞不典型增生相比，其核多形性及多核现象较少。
一、关于名称的统一
在实验性的肝癌发生中，经常在肝细胞癌发生之前出现结节，但并非总是出现。在人体巨大再生性结节、腺瘤性增生、不典型腺瘤性增生、不典型结节、交界性病变、不典型增生结节等，都是用于描述具有潜在的肿瘤前性结节的术语。近几年来，越来越多的学者认识到，不典型腺瘤性增生，伴异型性的巨大再生性结节以及其他伴异型性的结节属于癌前病变，而一般的腺瘤性增生和无异型性的巨大再生性结节可能不是癌前病变。
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另外，许多研究并没有指明肝细胞不典型增生是在结节内还是在结节外，更为混淆的是有许多结节性病变的名称被用于描述具有癌潜在性的结节。
为此，1995年世界胃肠学代表大会发起的一个国际工作会议建议为结节性和不典型增生性肝细胞病变提出一个标准的命名〔3〕。他们的意见有：(1)将不典型增生定义为：细胞出现由于假定的基因改变所致的异常生长的组织学特征，或者细胞出现具有基因改变的证据。(2)不典型增生分为：大细胞不典型增生和小细胞不典型增生。(3)以前用于描述结节的大部分术语不再沿用，这些术语包括巨大再生性结节Ⅰ型和Ⅱ型，一般的腺瘤性增生，不典型腺瘤性增生。
二、肝不典型增生结节与小肝细胞癌的鉴别
区别高度不典型增生结节与高分化肝细胞癌是困难的。对于任何不典型增生的组织活检，即使出现汇管区，也不能完全排除肝细胞癌的可能。间质或汇管区的侵袭往往提示肝细胞癌的可能。但在活检组织中，很难利用这一依据明确诊断。
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目前看来，诊断恶性的标准主要有：(1)明显的核异型性。(2)核/浆比例增大。(3)核密度比正常高2倍。(4)肝板厚度超过3个细胞。(5)汇管区缺如。(6)网状纤维减少或缺如。(7)大量非伴行动脉。(8)有丝分裂活性增强。
将来，基因分析技术可能有助于判断肿瘤的分化程度。但是至今为止，尚没有一种分子标记物能用于可靠地鉴别肝细胞不典型增生与高分化肝细胞癌或正常/再生的肝细胞。
三、肝细胞不典型增生的形态学特征
肝细胞不典型增生在细针和楔形肝活检组织中具有形态学特征〔4〕，其中包括大细胞不典型增生和小细胞不典型增生，细胞浆嗜碱性，核边集，核浓染与不规则核形，微腺泡，和增宽的小梁等。除了大细胞不典型增生外，其他特征在肝细胞癌附近的结节中的发生率都较高。因此，上述任何一个形态特征都不能独立用于鉴别肝细胞不典型增生与肝细胞癌，但是通过综合判断上述非典型特征后可以较好地用于鉴别诊断，如在肝细胞癌附近52%的结节中具有4个或更多的上述非典型特征。相比之下，只有2%的非肝细胞癌的结节出现4种非典型特征，其中无一例出现4种以上非典型特征。
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在最近法国的一项对肝硬化病人的前瞻性研究中，讨论了是否存在用于鉴定病人具有肝细胞癌发生危险性的因素。Ganne-Carrie等〔5〕对22种与肝细胞癌发生有关的因素进行了评估。两组具有肝细胞癌高低不同危险度的病人可通过基于6种因素的得分情况加以鉴别：年龄≥50岁、男性、食管静脉曲张、凝血酶原活性、血清AFP和HCV抗体。肝大细胞不典型增生对肝细胞癌高危险度的病人具有预测意义，小细胞不典型增生的出现不具备预测意义。作者总结认为，肝组织活检可以鉴别出一组具有肝细胞癌发生高危险度的病例，从而在此基础上采取需要进一步筛选或预防措施。
四、肝细胞不典型增生与癌变
人们已认识到，大肠的腺瘤向癌演变以及从宫颈上皮内癌(CIN)向浸润性癌演变的形态学变化。在实验性肝癌发生中，不典型增生灶常出现于癌多步演变的早期，尽管随着致癌物的不同，其组织病理学改变有所不同。将不典型增生的肝组织移植于转基因小鼠模型中出现肝细胞癌，这表明起始细胞产生于不典型增生的早期，并且可进展为肝细胞癌〔6〕。
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对于发生于人的肝细胞不典型增生是否属于一种癌前状态目前仍存在争议。许多研究发现肝细胞不典型增生，尤其大细胞不典型增生通常发现于慢性乙型肝炎、肝硬化以及肝癌中，故得出结论：肝细胞不典型增生属于癌前病变〔7〕。但尚未找到支持这一论点的直接依据，于是有人提出大多数肝细胞不典型增生，尤其大细胞不典型增生，可能仅仅为慢性肝损伤的结果。
Anthony等〔1〕在对乌干达病人的研究中发现肝细胞不典型增生存在于1%的正常肝脏、6.9%的肝细胞癌周的“正常”肝脏、20.3%的肝硬化以及64%的伴有肝细胞癌的肝硬化中。而且他们还发现可能存在从肝硬化伴不典型增生的肝硬化肝癌的时间演变过程，并且这3组病人的平均年龄逐渐升高。Anthony等得出结论肝细胞不典型增生，尤其伴有硬化时，往往代表该组病人具有发生肝细胞癌的强危险性。
应用定期超声波检查以及血清AFP检测的前瞻性研究，Borzio等〔8〕发现伴有肝细胞不典型增生病人发生肝细胞癌的危险性比不伴有肝细胞不典型增生者高4倍，同时伴HBsAg阳性以及年龄超过60岁者，危险性更为增加。根据多项结果分析，肝细胞不典型增生是与肝细胞癌发生有关的最重要的危险因素。所有患肝细胞癌的研究对象都伴有大细胞不典型增生出现，只有2例出现小细胞不典型增生，但这两例同时都伴有大细胞不典型增生。
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在对移植肝脏的研究中，有人发现高度不典型增生的结节与伴随的肝细胞癌密切相关〔7〕。一项移植肝脏非相关性的研究表明从正常肝细胞不典型增生癌的过渡与发生在结节内的伴随的隐匿性肝癌有关。Zhao等发现肝大细胞和小细胞不典型增生的细胞群在伴肝细胞癌的硬化肝脏中的出现频率比不伴肝细胞癌者高2倍。许多研究者认为正如实验研究所示，肝细胞癌可能发生于不典型增生的结节、巨大再生性结节外的不典型增生中。
Watanabe等〔2〕发现大细胞不典型增生存在于1.7%的正常肝脏、9.6%的硬化肝脏、以及18.5%的伴有肝细胞癌的硬化肝脏中。小细胞不典型增生在正常肝中未发现，硬化肝中2.4%，以及肝细胞癌的硬化肝中7.4%。根据超微结构研究发现，大细胞不典型增生是再生性异常或其转变形式，小细胞不典型增生更像是一种癌前病变。
Cohen等发现大细胞不典型增生在肝硬化、肝硬化伴肝细胞癌、以及非硬化性肝细胞癌中的出现频率无显著性差异。Hytiroglonu等在对硬化肝脏的移植物研究中未发现大细胞不典型增生与肝细胞癌有任何关系。在他们的研究中，小细胞不典型增生的例数太少，无法从中得出与肝细胞癌具有相关性的结论，但是小细胞不典型增生比大细胞不典型增生更具有癌变潜在性。在嗣后的研究中还有人发现大细胞不典型增生与胆汁淤积在统计学上具有显著相关性〔9〕，因而他们认为大细胞不典型增生，可能是对不同病因所引起的肝硬化中长期胆汁淤积的反应性改变，如慢性肝炎、酒精滥用以及胆管疾病。
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五、肝细胞不典型增生的分子生物学
人们预测将来用于鉴别不典型增生性结节和再生性结节的最常用方法是分子基因技术。肝细胞不典型增生发生染色体非整倍体的概率介于非肿瘤性肝脏和肝细胞癌之间。
Rubin等在流式细胞仪计数下发现，有17%～100%的肝细胞不典型增生的病例中出现非整倍体，在图像分析仪下，有14%～100%的病例出现非整倍体。与之相比，在流式细胞仪计数下非整倍体出现于37%～80%的肝细胞癌中，在图像分析仪下，非整倍体出现于11%～89%的肝细胞癌中。在他们的研究中，所有大细胞不典型增生的病例都是非整倍体，其中90%是多倍体，而在肝细胞癌中，80%是非整倍体，其中只有27%是多倍体。他们得出的结论是：不典型增生的肝细胞不会形成向邻近肝细胞癌发展的单一的突变克隆。
Zhao等〔10〕应用图像分析仪发现，通过核测定及核酸参数能够将3种肝细胞不典型增生区别于正常和再生的肝细胞。对代表细胞增殖能力的细胞核抗原(PCNA)的免疫组化染色表明，在再生的肝细胞中，PCNA含量最高，其他依次为肝细胞癌，小细胞不典型增生，大细胞不典型增生，正常肝细胞。Adachi等发现通过PCNA标记指数测定的肝小细胞不典型增生的增殖能力与高分化的肝细胞癌相同，但低于低分化的肝细胞癌。Zhao等测定的可阻断凋亡或程序性细胞死亡的Bcl-2蛋白存在于14%的肝细胞癌中，但不存在于肝细胞不典型增生中。
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作者单位：纪小龙(100853 北京市，中国人民解放军总医院)
尹彤(100853 北京市，中国人民解放军总医院)
申明识(100853 北京市，中国人民解放军总医院)
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1，Anthony PP, Vogel CL, Barker LF. Liver cell dysplasia: a premalignant condition. J Clin Pathol, 1973,26:217-223.
2，Watanabe S, Okita K, Harada T, et al. Morphologic studies of the liver cell dysplasia. Cancer, 1983,51:2197-2205.
3，International Working Party. Terminology of nodular hepatocellular lesions. Hepatology, 1995,22:983-993.
4，Ojanguren I, Castella E, Ariza A, et al. Liver cell atypias: a comparative study in cirrhosis with and without hepatocellular carcinoma. Histopathology, 1997,30:106-112.
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5，Ganne-Carrie N, Chastang C, Chapel R, et al. Predictive score for the development of hepatocellular carcinoma and additional value of large cell dysplasia in Western patients with cirrhosis. Hepatology, 1996,23:1112-1118.
6，Santoni-Rugiu E, Nagy P, Jensen MR, et al. Evolution of neoplastic development in the liver of transgenic mice co-expressing c-myc and transforming growth factor alpha. Am J Pathol,1996,149:407-428.
7，Mion F, Groael L, Boillot O, et al. Adult cirrhotic liver explants: precancerous lesions and undetected small hepatocellular carcinomas. Gastroenterology, 1996,111:1587-1592.
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9，Natarajan S, Theise ND, Thung SN, et al. Large-cell change of hepatocytes in cirrhosis may represent a reaction to prolonged cholestasis. Am J Surg Pathol, 1997,21:312-318.
10，Zhao M, Zimmerman A. Apoptosis in human hepatocellular carcinoma and in liver cell dysplasia is correlated with P53 protein immunoreactivity. J Clin Pathol, 1997,50:394-400., 百拇医药