口服微循环调节剂治疗急性痔发作的随机双盲临床研究
口服微循环调节剂治疗急性痔发作的随机双盲临床研究
蒋朱明 曹金铎
摘要 目的：研究应用微粒化的高纯度香叶木甙 (爱脉朗) 治疗急性痔发作。方法：92例患者参加本研究。随机、双盲的研究计划经伦理委员会批准，有书面知情同意。研究组用香叶木甙，对照组用安慰剂，疗程为7d。结果：90 例患者完成了全过程，数据输入电脑后开盲。开盲后研究组为 47 例，对照组为 43 例。在安全性方面两组均未出现全身不良反应，也未出现血液系统、肝、肾等脏器功能损害。在第7天时复查发现：(1)疼痛症状消失的患者在研究组为68.1%， 对照组为39.5%，2组之间有显著差别(P＝0.007)。(2)水肿体征消失和明显改善的患者在研究组为95.7%， 对照组为79.1%，2组之间有显著差别(P＝0.016)。(3)出血消失的患者在研究组为 89.4 %，对照组为69.8%，2组之间有显著差别(P＝0.020)。结论：香叶木甙与安慰剂相比，对于疼痛，水肿，出血等的疗效有显著差别，口服药香叶木甙的治疗痔安全有效。
, http://www.100md.com
关键词：痔 治疗
痔是一种外科常见病，急性痔发作指的是痔患者突然出现疼痛，水肿，出血等症状和体征。也可能形成血栓性痔，也可能需手术治疗。在较早期的阶段可保守治疗，如摄取高纤维食物，坐浴和外用栓剂及软膏等。近年来，欧洲推广应用口服药物治疗痔的急性发作，如增加静脉张力改善微循环的药物香叶木甙(爱脉朗，Alvenor)已被证明在治疗急性和慢性痔上是有效的[1-5]。
应用口服微循环调节药物治疗痔急性发作在国内目前尚无报道。本研究观察香叶木甙对急性痔发作患者的治疗效果和安全性。
对象与方法
1.对象: 表现急性疼痛或水肿的痔发作48h内的患者。按4分级评分在3分以上并且同意参加本研究者为对象，研究计划经伦理委员会批准，均获书面知情同意，共计92例。其中北京医院46例，协和医院34例完成全过程，北京医院和协和医院各有1例患者因自动停药未完成治疗，按脱落计算。年龄18～76岁，对完成全过程的90例患者进行分析。数据输入电脑后开盲: 研究组患者为47 例，对照组患者43 例。
, 百拇医药
2.方法：随机表及药物是由法国施维雅公司医学部负责，按患者入组顺序给药。 研究组用药为微粒化的纯化的香叶木甙 (Alvenor，爱脉朗，法国施维雅公司产品。进口注册证号：X980598)，对照组用口服安慰剂。前4d每次3片，每日2次，后3d每次4片，每日2次。
3.研究设计和疗效评价：本研究为随机双盲设计。根据下列标准由患者及经培训的经治医师在第4天和第7天进行评价：主要有效性指标：疼痛和水肿； 次要有效性指标:出血、下坠、 瘙痒、粘膜渗液。 采用4级评分法：1＝无、2＝轻度、3＝中度、4＝严重。患者及医师均不知道所服用的是安慰剂还是含有效成份的制剂。
4.不良反应性的评价：用药前后测定每位患者的体重、血压和脉搏，血常规，肝、肾功能，并记录其他不良反应。
5.对治疗的依从性: 在第4天和第7天对顺应性进行评价。
, 百拇医药
6.统计学分析：数据作分布检查。计量数据用 ANOVA 分析，计数数据用 Chi-Squre分析，用标准统计软件(Statview)在 Macintosh 计算机上进行数据分析。结果用X±s表示，P<0.05 时差异有显著意义。
结果
一、两组病例基本情况的可比性见表1。
表1 急性痔发作患者用药前两组之间的可比性(X±s)
组别
年龄(岁)
性别
(男/女)
体重
, 百拇医药 (kg)
血象、肝
肾功能
疼痛
严重
(例)
水肿
严重
(例)
出血
严重
(例)
对照组
(n=43)
, http://www.100md.com
42±17.4
22/21
63.0±11.0
正常
12
8
2
研究组
(n=47)
43.7±16.2
25/22
64.0±9.9
正常
, http://www.100md.com
22
12
3
P值
0.62
0.98
0.95
-
0.11
0.6
0.92
表1 显示两组患者的一般情况有可比性，病情方面研究组的疼痛严重病例数多于对照组但无统计学差别(P＝0.11)。
, 百拇医药
二、安全性
1.两组患者用药后均无全身不良反应，研究组有1例患者在用药第3天时诉轻微短暂的上腹部不适，未经治疗自行缓解。用药前后两组患者均无血压变化超过 10mmHg(0.58kPa)者，也无脉搏变化超过 10 次/min者。用药前后两组患者的白细胞、血色素、尿素氮、肌酐、转氨酶、总胆红素、血糖也无明显变化。
2.两组患者的依从性在研究组为98%，对照组为 100%。
三、有效性
用药后第4、7天与用药前比较评分下降，且下降程度的比较在两组间有明显不同，见图1、2。
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图1 治疗4d后症状和体征有明显改善的患者比例数
图2 治疗7d后症状和体征有明显改善的患者比例数
此外，临床医师和患者在治疗第7天时， 还对整体治疗效果进行评价，其中患者评价效果好和很好的在研究组(香叶木甙组)为 77%，对照组为37%， 研究组明显优于对照组(P＝0.004)，医师评价效果好和很好的在研究组(香叶木甙组)为79%，对照组为 40%，研究组也明显优于对照组(P＝0.003)。
讨论
痔是一种多因素的疾病，从血液动力学理论上解释，它涉及到动脉和静脉循环的变化。肛管内的微循环系统含有一些动静脉吻合，在某些特定的刺激时会引起毛细血管前括约肌的痉挛和痔静脉丛的扩张，结果引起组织微循环障碍及相应的营养素供应不良，临床上表现为水肿、出血、直肠炎和静脉曲张的发生。对于疾病所引起的血液动力学有害变化的治疗一般包括：改善静脉张力从而减轻静脉丛的扩张；保护微循环，对抗毛细血管的脆性和动静脉吻合功能不全的不良后果；降低局部炎症的程度并减轻充血性水肿。国外研究证明，香叶木甙(爱脉朗)作为静脉亲和性药物，有改善静脉张力，保护微循环和减轻局部炎症程度的作用机制，对于急性痔发作有治疗价值[1-5]。
, 百拇医药
这是一个随机，双盲安慰剂对照的临床研究，按照证据医学的原理可信性比较高。两组患者在年龄、性别、病情方面差异无显著意义(P＝0.11～0.92)， 有可比性。用药后，所有患者均未出现全身及局部的不良反应，说明香叶木甙(爱脉朗)的使用是安全的。有效性方面，在第4天及第7天复查时，两组患者的疼痛，水肿和出血评分均有下降，但研究组明显优于对照组(P＝0.01～0.02)。部分有瘙痒，下坠感，粘膜渗液等症状的患者在治疗组也有改善。
本药在欧洲已使用十余年，但本研究使用的是近3年经过改进的新型制剂，如微粒化的技术使香叶木甙的肠道吸收率提高4倍，据法国的报道，新制剂的临床疗效增加30%， 起效较快，药物浓度维持时间延长[6，7]。由于疗效肯定，该药在欧洲是治疗静脉曲张和痔的常用药物。开发其他新药时，常用它来做阳性对照药物。
该药在国外还应用于慢性静脉功能不全，如静脉曲张，下肢水肿，下肢慢性溃疡等[8]，所以本药可以应用于上述疾病，今后有更广阔的应用前景[9]。
, http://www.100md.com
作者单位：蒋朱明(100730 北京协和医院外科)
曹金铎(北京医院外科(雷金铎)
参考文献
1 Cospite M， Double-Blind， Placebo-Controlled Evaluation of Clinical Activity and Safety of Daflon 500mg in the Treatment of Acute Haemorrhoids. J Vasc Dis. 1994，45: 566-573.
2 Godeberge P. Daflon 500mg is significantly more effective than placebo in the treatment of haemorrhoids. Phlebology,1992， 2 (Supply): 61-63.
, 百拇医药
3 Boisseau M, Freyburger G, Busquet M,et al. Incidence of Haemorheological Abnormalities In Microcirculatory Disorders: Contribution of Daflon 500mg. Phlebology,1992,2 (Supply):17-21.
4 Buckshee K, Takkar D, Aggarwal N. Micronized flavonoid therapy in internal hemorrhoids of pregnancy. Int J of Gynecol Obest 1997,57:145-151.
5 Cospite M,Cospite V. Treatment of haemorrhoids with Daflon 500 mg. Phlebology，1992,2 (Supply): 53-56.
, 百拇医药
6 Johnston AM, Paul HJ, Young CG. Effects of micronization on digestive absorption of diosmin. Phlebology，1994,1 (Supply):4-6.
7 Barbe R,Amiel M. Pharmacodynamic properties and therapeutic efficacy of Daflon 500 mg. Phlebology，1992,2 (Supply):41-44.
8 Roux E. Therapeutic efficacy of Daflon 500 mg in the treatment of chronic venous insufficiency in more than 11 000 patients. Tribune Med，1990,337：41-44.
9 Launois RJ, Reboul-Marty J， Henry B, et al. Construction and validation of a specific health related quality of life questionnaire in chronic venous insufficiency (CIVIQ). Qual life Res，1995,4:572-573., 百拇医药
蒋朱明 曹金铎
摘要 目的：研究应用微粒化的高纯度香叶木甙 (爱脉朗) 治疗急性痔发作。方法：92例患者参加本研究。随机、双盲的研究计划经伦理委员会批准，有书面知情同意。研究组用香叶木甙，对照组用安慰剂，疗程为7d。结果：90 例患者完成了全过程，数据输入电脑后开盲。开盲后研究组为 47 例，对照组为 43 例。在安全性方面两组均未出现全身不良反应，也未出现血液系统、肝、肾等脏器功能损害。在第7天时复查发现：(1)疼痛症状消失的患者在研究组为68.1%， 对照组为39.5%，2组之间有显著差别(P＝0.007)。(2)水肿体征消失和明显改善的患者在研究组为95.7%， 对照组为79.1%，2组之间有显著差别(P＝0.016)。(3)出血消失的患者在研究组为 89.4 %，对照组为69.8%，2组之间有显著差别(P＝0.020)。结论：香叶木甙与安慰剂相比，对于疼痛，水肿，出血等的疗效有显著差别，口服药香叶木甙的治疗痔安全有效。
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关键词：痔 治疗
痔是一种外科常见病，急性痔发作指的是痔患者突然出现疼痛，水肿，出血等症状和体征。也可能形成血栓性痔，也可能需手术治疗。在较早期的阶段可保守治疗，如摄取高纤维食物，坐浴和外用栓剂及软膏等。近年来，欧洲推广应用口服药物治疗痔的急性发作，如增加静脉张力改善微循环的药物香叶木甙(爱脉朗，Alvenor)已被证明在治疗急性和慢性痔上是有效的[1-5]。
应用口服微循环调节药物治疗痔急性发作在国内目前尚无报道。本研究观察香叶木甙对急性痔发作患者的治疗效果和安全性。
对象与方法
1.对象: 表现急性疼痛或水肿的痔发作48h内的患者。按4分级评分在3分以上并且同意参加本研究者为对象，研究计划经伦理委员会批准，均获书面知情同意，共计92例。其中北京医院46例，协和医院34例完成全过程，北京医院和协和医院各有1例患者因自动停药未完成治疗，按脱落计算。年龄18～76岁，对完成全过程的90例患者进行分析。数据输入电脑后开盲: 研究组患者为47 例，对照组患者43 例。
, 百拇医药
2.方法：随机表及药物是由法国施维雅公司医学部负责，按患者入组顺序给药。 研究组用药为微粒化的纯化的香叶木甙 (Alvenor，爱脉朗，法国施维雅公司产品。进口注册证号：X980598)，对照组用口服安慰剂。前4d每次3片，每日2次，后3d每次4片，每日2次。
3.研究设计和疗效评价：本研究为随机双盲设计。根据下列标准由患者及经培训的经治医师在第4天和第7天进行评价：主要有效性指标：疼痛和水肿； 次要有效性指标:出血、下坠、 瘙痒、粘膜渗液。 采用4级评分法：1＝无、2＝轻度、3＝中度、4＝严重。患者及医师均不知道所服用的是安慰剂还是含有效成份的制剂。
4.不良反应性的评价：用药前后测定每位患者的体重、血压和脉搏，血常规，肝、肾功能，并记录其他不良反应。
5.对治疗的依从性: 在第4天和第7天对顺应性进行评价。
, 百拇医药
6.统计学分析：数据作分布检查。计量数据用 ANOVA 分析，计数数据用 Chi-Squre分析，用标准统计软件(Statview)在 Macintosh 计算机上进行数据分析。结果用X±s表示，P<0.05 时差异有显著意义。
结果
一、两组病例基本情况的可比性见表1。
表1 急性痔发作患者用药前两组之间的可比性(X±s)
组别
年龄(岁)
性别
(男/女)
体重
, 百拇医药 (kg)
血象、肝
肾功能
疼痛
严重
(例)
水肿
严重
(例)
出血
严重
(例)
对照组
(n=43)
, http://www.100md.com
42±17.4
22/21
63.0±11.0
正常
12
8
2
研究组
(n=47)
43.7±16.2
25/22
64.0±9.9
正常
, http://www.100md.com
22
12
3
P值
0.62
0.98
0.95
-
0.11
0.6
0.92
表1 显示两组患者的一般情况有可比性，病情方面研究组的疼痛严重病例数多于对照组但无统计学差别(P＝0.11)。
, 百拇医药
二、安全性
1.两组患者用药后均无全身不良反应，研究组有1例患者在用药第3天时诉轻微短暂的上腹部不适，未经治疗自行缓解。用药前后两组患者均无血压变化超过 10mmHg(0.58kPa)者，也无脉搏变化超过 10 次/min者。用药前后两组患者的白细胞、血色素、尿素氮、肌酐、转氨酶、总胆红素、血糖也无明显变化。
2.两组患者的依从性在研究组为98%，对照组为 100%。
三、有效性
用药后第4、7天与用药前比较评分下降，且下降程度的比较在两组间有明显不同，见图1、2。
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图1 治疗4d后症状和体征有明显改善的患者比例数
图2 治疗7d后症状和体征有明显改善的患者比例数
此外，临床医师和患者在治疗第7天时， 还对整体治疗效果进行评价，其中患者评价效果好和很好的在研究组(香叶木甙组)为 77%，对照组为37%， 研究组明显优于对照组(P＝0.004)，医师评价效果好和很好的在研究组(香叶木甙组)为79%，对照组为 40%，研究组也明显优于对照组(P＝0.003)。
讨论
痔是一种多因素的疾病，从血液动力学理论上解释，它涉及到动脉和静脉循环的变化。肛管内的微循环系统含有一些动静脉吻合，在某些特定的刺激时会引起毛细血管前括约肌的痉挛和痔静脉丛的扩张，结果引起组织微循环障碍及相应的营养素供应不良，临床上表现为水肿、出血、直肠炎和静脉曲张的发生。对于疾病所引起的血液动力学有害变化的治疗一般包括：改善静脉张力从而减轻静脉丛的扩张；保护微循环，对抗毛细血管的脆性和动静脉吻合功能不全的不良后果；降低局部炎症的程度并减轻充血性水肿。国外研究证明，香叶木甙(爱脉朗)作为静脉亲和性药物，有改善静脉张力，保护微循环和减轻局部炎症程度的作用机制，对于急性痔发作有治疗价值[1-5]。
, 百拇医药
这是一个随机，双盲安慰剂对照的临床研究，按照证据医学的原理可信性比较高。两组患者在年龄、性别、病情方面差异无显著意义(P＝0.11～0.92)， 有可比性。用药后，所有患者均未出现全身及局部的不良反应，说明香叶木甙(爱脉朗)的使用是安全的。有效性方面，在第4天及第7天复查时，两组患者的疼痛，水肿和出血评分均有下降，但研究组明显优于对照组(P＝0.01～0.02)。部分有瘙痒，下坠感，粘膜渗液等症状的患者在治疗组也有改善。
本药在欧洲已使用十余年，但本研究使用的是近3年经过改进的新型制剂，如微粒化的技术使香叶木甙的肠道吸收率提高4倍，据法国的报道，新制剂的临床疗效增加30%， 起效较快，药物浓度维持时间延长[6，7]。由于疗效肯定，该药在欧洲是治疗静脉曲张和痔的常用药物。开发其他新药时，常用它来做阳性对照药物。
该药在国外还应用于慢性静脉功能不全，如静脉曲张，下肢水肿，下肢慢性溃疡等[8]，所以本药可以应用于上述疾病，今后有更广阔的应用前景[9]。
, http://www.100md.com
作者单位：蒋朱明(100730 北京协和医院外科)
曹金铎(北京医院外科(雷金铎)
参考文献
1 Cospite M， Double-Blind， Placebo-Controlled Evaluation of Clinical Activity and Safety of Daflon 500mg in the Treatment of Acute Haemorrhoids. J Vasc Dis. 1994，45: 566-573.
2 Godeberge P. Daflon 500mg is significantly more effective than placebo in the treatment of haemorrhoids. Phlebology,1992， 2 (Supply): 61-63.
, 百拇医药
3 Boisseau M, Freyburger G, Busquet M,et al. Incidence of Haemorheological Abnormalities In Microcirculatory Disorders: Contribution of Daflon 500mg. Phlebology,1992,2 (Supply):17-21.
4 Buckshee K, Takkar D, Aggarwal N. Micronized flavonoid therapy in internal hemorrhoids of pregnancy. Int J of Gynecol Obest 1997,57:145-151.
5 Cospite M,Cospite V. Treatment of haemorrhoids with Daflon 500 mg. Phlebology，1992,2 (Supply): 53-56.
, 百拇医药
6 Johnston AM, Paul HJ, Young CG. Effects of micronization on digestive absorption of diosmin. Phlebology，1994,1 (Supply):4-6.
7 Barbe R,Amiel M. Pharmacodynamic properties and therapeutic efficacy of Daflon 500 mg. Phlebology，1992,2 (Supply):41-44.
8 Roux E. Therapeutic efficacy of Daflon 500 mg in the treatment of chronic venous insufficiency in more than 11 000 patients. Tribune Med，1990,337：41-44.
9 Launois RJ, Reboul-Marty J， Henry B, et al. Construction and validation of a specific health related quality of life questionnaire in chronic venous insufficiency (CIVIQ). Qual life Res，1995,4:572-573., 百拇医药