美托洛尔对扩张型心肌病的疗效观察
薛树仁 张学禹 王敬平 王彩霞 黄明光 刘卓敏 王绪太 李运乾
摘 要 目的 观察美托洛尔对扩张型心肌病的临床疗效及对远期预后的影响。方法 100例扩张型心肌病均经超声心动图及X线心脏三位片确诊，按就诊顺序随机分为A、B两组，A组50例给美托洛尔25～100 mg/d，B组50例服同等剂量安慰剂，两组基础治疗类同。定期来门诊随访，长期坚持服药1～4年，平均服药时间为494天，随访满1年后均复查超声心动图，判定疗效的终点事件为病死率及临床心功能状况。结果 美托洛尔使扩张型心肌病患者的心率减慢，心功能改善，超声心动图复查显示左室舒张末期内径及左房内径缩小，左室射血分数增高。1年随访病死率较对照组无减少，但心功能恶化者明显少于对照组。远期随访存活率较对照组明显提高。结论 在扩张型心肌病患者长期坚持使用美托洛尔可使心功能改善，生活质量提高，改善预后。
, 百拇医药
关键词：心肌病，充血性 美托洛尔
美托洛尔为选择性β1-受体阻滞剂，为观察该药对扩张型心肌病的临床疗效及对其远期预后的影响，本研究应用美托洛尔治疗扩张型心肌病50例，另设对照组50例，随访1～4年，现总结如下。
资料与方法
1.研究对象：全部病例均符合WHO对扩张型心肌病的诊断标准即“以左心室或双心室扩张并伴收缩功能受损”。X线心脏三位片检查心胸比率>0.6。超声心动图入选标准是：左室舒张末期内径(LVEDD)>55 mm, 左室射血分数(LVEF)<40%。通过详细的体格检查、超声心动图和心电图及心血管造影等方法排除病毒性心肌炎、风湿性心脏病、先天性心脏病、冠心病、高血压性心脏改变及心包疾病。100例中男78例，女22例，按NYHA心功能分级标准，入选时心功能Ⅳ级者9例，心功能Ⅲ级者47例，心功能Ⅱ级者44例。
, 百拇医药
对已长期应用β受体阻滞剂者，合并冠心病、活动性心肌炎、慢性阻塞性肺疾患、糖尿病、二度及三
表1 二组各50例治疗前、后临床资料与超声心动图变化对比(X±s)
组别
心率(次/min)
收缩压(mm Hg)
LVEDD(mm)
LVESDD(mm)
LADD(mm)
LVEF(%)
治疗前
治疗后
, http://www.100md.com
治疗前
治疗后
治疗前
治疗后
治疗前
治疗后
治疗前
治疗后
治疗前
治疗后
A组
90.7±5.8
70.8±8.6*
, http://www.100md.com
120±4.2
132±2.4*
57.4±6.5
54.7±6.6*
42.9±3.9
38.7±3.5
36.1±6.7
34.1±4.1*
31.5±4.0
36.7±3.1*
B组
, 百拇医药
91.9±6.7
79.4±8.9*
120±3.8
121±2.3
57.0±4.0
56.5±7.1
42.5±3.0
39.9±3.1
35.4±2.8
34.8±2.3
30.8±2.4
34.0±2.0*
, http://www.100md.com
注：*与治疗前相比，P<0.05度房室传导阻滞者，收缩期血压低于90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)及心率少于50次/min者不入选此研究。 2.给药方法:本研究用单盲随机安慰剂对照方法，100例患者按入选顺序随机分为A、B两组，两组的常规基础治疗用药情况相似。A、B组的平均年龄各为45、46.5岁，心力衰竭(心衰)病程为847、889天，平均心率(90.7±5.8、 91.9±6.7)次/min，平均收缩压各为(119.8±4.2、120.0±3.8) mm Hg；心功能(NYHA分级)Ⅱ级为23、21例，Ⅲ级为22、25例，Ⅳ级为5、4例。A、B组的基础用药情况：地高辛各为39、37例，血管紧张素转换酶抑制剂各为47、41例，利尿剂为44、47例，抗心律失常药为9、7例。A组50例服美托洛尔25～100 mg/d，B组50例给同等剂量安慰剂。美托洛尔初始剂量为6.25 mg，2次/d，然后隔天增加6.25 mg/d，逐步增加到治疗量25～100 mg/d。设计目标治疗量是使患者心室率降至70次/min左右,同时维持收缩期血压>90 mm Hg。所以治疗量主要随患者的年龄、体重、心率、血压变化而调定。每逢1、3、6、12、24、36、48月时进行随访一次。主要记录心率、血压、心功能分级、生活质量问卷及服药顺从性。每个病例随访满1年后均复查超声心动图评价疗效。
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3.临床疗效判定：显效指心功能改善2级，有效指心功能改善1级，无效指心功能无明显改善。病死率指随访1年中的死亡事件。恶化指心衰症状不断加重，如坐位咳嗽、休息时气短、肺部湿音增加、需反复连续住院。
4.超声心动图检查指标：治疗前后取左室长轴切面,在二维引导的M型超声图上测量LVEDD、左室收缩末期内径(LVESDD)、左房内径(LADD)，探头频率2.5 MHz。用Teichholz法计算LVEF。
5.统计学处理：所有计量数据用均数±标准差表示，检验用配对t检验。
结果
从1991年3月～1998年3月共有105例患者入选本试验，但5例患者因出现持续低血压、心衰症状恶化及服药顺从性差等原因退出本研究，其中A组3例，B组2例。正式入选并完成研究方案共100例，最后1例于1999年3月治疗满1年。治疗前两组患者各参数均衡性良好，两组间差异无显著性。治疗后加服美托洛尔者心功能改善，生活质量提高，心率减慢，心脏缩小程度及心脏射血分数改善均优于常规治疗加安慰剂者(表1)。A组心功能改善达显效者25例(其中恢复工作者7例)，心功能改善达有效者18例，心功能恶化者2例；而B组心功能改善达显效21例(能恢复工作者3例)，心功能改善达有效者16例，心功能恶化者9例。二组相比较显效及恶化病例数均有显著差异。由表1显示，A组治疗后的LVEDD、LADD、LVEF值较治疗前有显著差异(P<0.05)。而B组治疗前后的心脏超声指数仅见LVEF值差异有显著意义，其改善指数远不及A组显著。两组治疗前后心率均明显减少，但A组治疗后收缩期血压有所升高。1年治疗期间治疗组死亡5例，对照组死亡4例；但在完成治疗期后长期对存活病例继续进行随访的结果是：A组2年存活率65%，3年存活率52%；B组2年存活率46%，3年存活率24%，两组远期存活率比较差异有显著性(P<0.05)。在完成1年治疗期后，治疗组有12例患者自行停服美托洛尔，结果有7例病情迅速恶化，其中2例停药14天内心功能不全加重，另有1例是在停药32天后才出现呼吸困难、心慌并在当天死亡。有4例恢复使用美托洛尔后病情逐渐趋于稳定。
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讨论
随着晚近对心肌病病理生理研究的进展，发现心肌病时细胞异常生长及基因表达异常对病情发展的作用比血流动力学障碍要大得多。长期交感神经代偿性兴奋使血中儿茶酚胺积聚可诱发心肌细胞凋亡[1]。有许多研究认为，在心肌病中检测自身抗体对诊断和治疗有指导意义，尤其是β1受体自身抗体的长期过度刺激作用可能是引起心肌损害的原因之一，心肌病的治疗逐渐由单纯纠正血流动力学障碍转向针对心肌细胞损伤所致的心肌扩张纤维化及能量利用障碍[2]。β受体阻滞剂可纠正基因表达异常，改善心肌能量代谢[3，4]，抑制循环系统中儿茶酚胺过量释放，防止心肌细胞内钙超负荷对心肌的损害[5]。上调心肌细胞的β受体并恢复其敏感性，抑制过度激活的肾素-血管紧张素-醛固酮系统，使周围血管扩张，减少钠水潴留，降低心脏前后负荷[6]。
本研究发现，部分患者在美托洛尔治疗数天后心功能障碍确有加重，但坚持服药1个月以上多能恢复到治疗前水平，3～5个月后心功能明显改善，生活质量提高。这提示用药后早期心功能降低是本药的药理作用即负性肌力作用，后期心功能改善是药物在细胞水平发挥的生物学效应。尽管美托洛尔对本组患者1年病死率无明显改变，但结果证明长期应用β受体阻滞剂美托洛尔对扩张型心肌病远期病情转归有利。它可使患者心率减慢，心功能改善，生活质量显著提高。超声心动图结果显示，1年后左室舒张末期内径及左房内径均较对照组缩小的比例增大，LVEF值显著提高。
, 百拇医药
本组结果还提示美托洛尔治疗扩张型心肌病心衰时可减少地高辛的用量。地高辛主要通过兴奋迷走神经来控制心率，而对因交感神经活动过度所致的心率过快往往无效。加服美托洛尔能有效地抑制交感神经兴奋，迅速降低过快的心率，使心室舒张期充盈充分，主动舒张功能得到改善。
美托洛尔治疗心肌病期间不宜突然停药，本组少数患者病情稳定后自行停药使病情反跳，继续服药2周至1月后病情才得以稳定。但对治疗中出现高度房室传导阻滞，心率低于50次/min者宜停药。
基金项目：山西省攻关基金资助项目
作者单位：薛树仁(030001 太原，山西省心血管病研究所心内科)
张学禹(030001 太原，山西省心血管病研究所心内科)
王敬平(030001 太原，山西省心血管病研究所心内科)
, 百拇医药
王彩霞(030001 太原，山西省心血管病研究所心内科)
黄明光(030001 太原，山西省心血管病研究所心内科)
刘卓敏(030001 太原，山西省心血管病研究所心内科)
王绪太(030001 太原，山西省心血管病研究所心内科)
李运乾(030001 太原，山西省心血管病研究所心内科)
参考文献
1，Communal C, Singh K, Pimental DR, et al. The β-adrenergic pathway mediates norepinephrine stimulated apoptosis in vitro in adult rat cardiac myocytes. Circulation, 1997, 96 (Suppl): 226-231.
, 百拇医药
2，Wagstein F. Adrenergic beta-blocking agents in congestive heart failure due to idiopathic dilated cardiomyopathy. Eur Heart J, 1995, 16 (Suppl): 128-133.
3，Tominaga M, Matsumor A, Okada I, et al. β-blockers treatment of dilated cardiomyopathy. Circulation, 1991, 83: 2021-2028.
4，Hjlamaeson A, Wagstein F. The role of beta-blockers in the treatment of cardiomyopathy. Drugs, 1994, 47 (Suppl): 37c-45c.
, http://www.100md.com
5，Magnusson Y, Marullo S, Hoyer S, et al. Mapping of a functional autoimmune epitope on the β1- adrenergic receptor in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. J Clin Invest, 1990, 86: 1658-1663.
6，Karl Swed berg. Initial experience with beta-blockers in dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol, 1993, 71 (Suppl): 30c-38c., http://www.100md.com
摘 要 目的 观察美托洛尔对扩张型心肌病的临床疗效及对远期预后的影响。方法 100例扩张型心肌病均经超声心动图及X线心脏三位片确诊，按就诊顺序随机分为A、B两组，A组50例给美托洛尔25～100 mg/d，B组50例服同等剂量安慰剂，两组基础治疗类同。定期来门诊随访，长期坚持服药1～4年，平均服药时间为494天，随访满1年后均复查超声心动图，判定疗效的终点事件为病死率及临床心功能状况。结果 美托洛尔使扩张型心肌病患者的心率减慢，心功能改善，超声心动图复查显示左室舒张末期内径及左房内径缩小，左室射血分数增高。1年随访病死率较对照组无减少，但心功能恶化者明显少于对照组。远期随访存活率较对照组明显提高。结论 在扩张型心肌病患者长期坚持使用美托洛尔可使心功能改善，生活质量提高，改善预后。
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关键词：心肌病，充血性 美托洛尔
美托洛尔为选择性β1-受体阻滞剂，为观察该药对扩张型心肌病的临床疗效及对其远期预后的影响，本研究应用美托洛尔治疗扩张型心肌病50例，另设对照组50例，随访1～4年，现总结如下。
资料与方法
1.研究对象：全部病例均符合WHO对扩张型心肌病的诊断标准即“以左心室或双心室扩张并伴收缩功能受损”。X线心脏三位片检查心胸比率>0.6。超声心动图入选标准是：左室舒张末期内径(LVEDD)>55 mm, 左室射血分数(LVEF)<40%。通过详细的体格检查、超声心动图和心电图及心血管造影等方法排除病毒性心肌炎、风湿性心脏病、先天性心脏病、冠心病、高血压性心脏改变及心包疾病。100例中男78例，女22例，按NYHA心功能分级标准，入选时心功能Ⅳ级者9例，心功能Ⅲ级者47例，心功能Ⅱ级者44例。
, 百拇医药
对已长期应用β受体阻滞剂者，合并冠心病、活动性心肌炎、慢性阻塞性肺疾患、糖尿病、二度及三
表1 二组各50例治疗前、后临床资料与超声心动图变化对比(X±s)
组别
心率(次/min)
收缩压(mm Hg)
LVEDD(mm)
LVESDD(mm)
LADD(mm)
LVEF(%)
治疗前
治疗后
, http://www.100md.com
治疗前
治疗后
治疗前
治疗后
治疗前
治疗后
治疗前
治疗后
治疗前
治疗后
A组
90.7±5.8
70.8±8.6*
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120±4.2
132±2.4*
57.4±6.5
54.7±6.6*
42.9±3.9
38.7±3.5
36.1±6.7
34.1±4.1*
31.5±4.0
36.7±3.1*
B组
, 百拇医药
91.9±6.7
79.4±8.9*
120±3.8
121±2.3
57.0±4.0
56.5±7.1
42.5±3.0
39.9±3.1
35.4±2.8
34.8±2.3
30.8±2.4
34.0±2.0*
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注：*与治疗前相比，P<0.05度房室传导阻滞者，收缩期血压低于90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)及心率少于50次/min者不入选此研究。 2.给药方法:本研究用单盲随机安慰剂对照方法，100例患者按入选顺序随机分为A、B两组，两组的常规基础治疗用药情况相似。A、B组的平均年龄各为45、46.5岁，心力衰竭(心衰)病程为847、889天，平均心率(90.7±5.8、 91.9±6.7)次/min，平均收缩压各为(119.8±4.2、120.0±3.8) mm Hg；心功能(NYHA分级)Ⅱ级为23、21例，Ⅲ级为22、25例，Ⅳ级为5、4例。A、B组的基础用药情况：地高辛各为39、37例，血管紧张素转换酶抑制剂各为47、41例，利尿剂为44、47例，抗心律失常药为9、7例。A组50例服美托洛尔25～100 mg/d，B组50例给同等剂量安慰剂。美托洛尔初始剂量为6.25 mg，2次/d，然后隔天增加6.25 mg/d，逐步增加到治疗量25～100 mg/d。设计目标治疗量是使患者心室率降至70次/min左右,同时维持收缩期血压>90 mm Hg。所以治疗量主要随患者的年龄、体重、心率、血压变化而调定。每逢1、3、6、12、24、36、48月时进行随访一次。主要记录心率、血压、心功能分级、生活质量问卷及服药顺从性。每个病例随访满1年后均复查超声心动图评价疗效。
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3.临床疗效判定：显效指心功能改善2级，有效指心功能改善1级，无效指心功能无明显改善。病死率指随访1年中的死亡事件。恶化指心衰症状不断加重，如坐位咳嗽、休息时气短、肺部湿音增加、需反复连续住院。
4.超声心动图检查指标：治疗前后取左室长轴切面,在二维引导的M型超声图上测量LVEDD、左室收缩末期内径(LVESDD)、左房内径(LADD)，探头频率2.5 MHz。用Teichholz法计算LVEF。
5.统计学处理：所有计量数据用均数±标准差表示，检验用配对t检验。
结果
从1991年3月～1998年3月共有105例患者入选本试验，但5例患者因出现持续低血压、心衰症状恶化及服药顺从性差等原因退出本研究，其中A组3例，B组2例。正式入选并完成研究方案共100例，最后1例于1999年3月治疗满1年。治疗前两组患者各参数均衡性良好，两组间差异无显著性。治疗后加服美托洛尔者心功能改善，生活质量提高，心率减慢，心脏缩小程度及心脏射血分数改善均优于常规治疗加安慰剂者(表1)。A组心功能改善达显效者25例(其中恢复工作者7例)，心功能改善达有效者18例，心功能恶化者2例；而B组心功能改善达显效21例(能恢复工作者3例)，心功能改善达有效者16例，心功能恶化者9例。二组相比较显效及恶化病例数均有显著差异。由表1显示，A组治疗后的LVEDD、LADD、LVEF值较治疗前有显著差异(P<0.05)。而B组治疗前后的心脏超声指数仅见LVEF值差异有显著意义，其改善指数远不及A组显著。两组治疗前后心率均明显减少，但A组治疗后收缩期血压有所升高。1年治疗期间治疗组死亡5例，对照组死亡4例；但在完成治疗期后长期对存活病例继续进行随访的结果是：A组2年存活率65%，3年存活率52%；B组2年存活率46%，3年存活率24%，两组远期存活率比较差异有显著性(P<0.05)。在完成1年治疗期后，治疗组有12例患者自行停服美托洛尔，结果有7例病情迅速恶化，其中2例停药14天内心功能不全加重，另有1例是在停药32天后才出现呼吸困难、心慌并在当天死亡。有4例恢复使用美托洛尔后病情逐渐趋于稳定。
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讨论
随着晚近对心肌病病理生理研究的进展，发现心肌病时细胞异常生长及基因表达异常对病情发展的作用比血流动力学障碍要大得多。长期交感神经代偿性兴奋使血中儿茶酚胺积聚可诱发心肌细胞凋亡[1]。有许多研究认为，在心肌病中检测自身抗体对诊断和治疗有指导意义，尤其是β1受体自身抗体的长期过度刺激作用可能是引起心肌损害的原因之一，心肌病的治疗逐渐由单纯纠正血流动力学障碍转向针对心肌细胞损伤所致的心肌扩张纤维化及能量利用障碍[2]。β受体阻滞剂可纠正基因表达异常，改善心肌能量代谢[3，4]，抑制循环系统中儿茶酚胺过量释放，防止心肌细胞内钙超负荷对心肌的损害[5]。上调心肌细胞的β受体并恢复其敏感性，抑制过度激活的肾素-血管紧张素-醛固酮系统，使周围血管扩张，减少钠水潴留，降低心脏前后负荷[6]。
本研究发现，部分患者在美托洛尔治疗数天后心功能障碍确有加重，但坚持服药1个月以上多能恢复到治疗前水平，3～5个月后心功能明显改善，生活质量提高。这提示用药后早期心功能降低是本药的药理作用即负性肌力作用，后期心功能改善是药物在细胞水平发挥的生物学效应。尽管美托洛尔对本组患者1年病死率无明显改变，但结果证明长期应用β受体阻滞剂美托洛尔对扩张型心肌病远期病情转归有利。它可使患者心率减慢，心功能改善，生活质量显著提高。超声心动图结果显示，1年后左室舒张末期内径及左房内径均较对照组缩小的比例增大，LVEF值显著提高。
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本组结果还提示美托洛尔治疗扩张型心肌病心衰时可减少地高辛的用量。地高辛主要通过兴奋迷走神经来控制心率，而对因交感神经活动过度所致的心率过快往往无效。加服美托洛尔能有效地抑制交感神经兴奋，迅速降低过快的心率，使心室舒张期充盈充分，主动舒张功能得到改善。
美托洛尔治疗心肌病期间不宜突然停药，本组少数患者病情稳定后自行停药使病情反跳，继续服药2周至1月后病情才得以稳定。但对治疗中出现高度房室传导阻滞，心率低于50次/min者宜停药。
基金项目：山西省攻关基金资助项目
作者单位：薛树仁(030001 太原，山西省心血管病研究所心内科)
张学禹(030001 太原，山西省心血管病研究所心内科)
王敬平(030001 太原，山西省心血管病研究所心内科)
, 百拇医药
王彩霞(030001 太原，山西省心血管病研究所心内科)
黄明光(030001 太原，山西省心血管病研究所心内科)
刘卓敏(030001 太原，山西省心血管病研究所心内科)
王绪太(030001 太原，山西省心血管病研究所心内科)
李运乾(030001 太原，山西省心血管病研究所心内科)
参考文献
1，Communal C, Singh K, Pimental DR, et al. The β-adrenergic pathway mediates norepinephrine stimulated apoptosis in vitro in adult rat cardiac myocytes. Circulation, 1997, 96 (Suppl): 226-231.
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2，Wagstein F. Adrenergic beta-blocking agents in congestive heart failure due to idiopathic dilated cardiomyopathy. Eur Heart J, 1995, 16 (Suppl): 128-133.
3，Tominaga M, Matsumor A, Okada I, et al. β-blockers treatment of dilated cardiomyopathy. Circulation, 1991, 83: 2021-2028.
4，Hjlamaeson A, Wagstein F. The role of beta-blockers in the treatment of cardiomyopathy. Drugs, 1994, 47 (Suppl): 37c-45c.
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5，Magnusson Y, Marullo S, Hoyer S, et al. Mapping of a functional autoimmune epitope on the β1- adrenergic receptor in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. J Clin Invest, 1990, 86: 1658-1663.
6，Karl Swed berg. Initial experience with beta-blockers in dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol, 1993, 71 (Suppl): 30c-38c., http://www.100md.com